低分子肝素鈣聯(lián)合熊去氧膽酸及丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床效果

徐海燕,張秀麗

作者單位： 438000 湖北省黃岡市婦幼保健院產(chǎn)科(徐海燕),產(chǎn)科門(mén)診(張秀麗)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是一種妊娠期并發(fā)癥,此病以妊娠中期、妊娠晚期孕婦較為常見(jiàn),發(fā)病后臨床主要表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢(全身性)等癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)機(jī)體血膽汁酸水平異常上升[1]。ICP發(fā)病后對(duì)母嬰安全存在較大威脅,胎兒窘迫、新生兒顱內(nèi)出血等情況發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高,部分患者妊娠晚期還可能出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的胎兒突然死亡,應(yīng)引起患者本人、家屬及相關(guān)臨床醫(yī)務(wù)人員注意[2]。目前臨床針對(duì)ICP尚無(wú)特效治療藥物,熊去氧膽酸(UDCA)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(SAAM)的聯(lián)合應(yīng)用在此病治療工作中發(fā)揮舉足輕重的作用,但現(xiàn)階段有研究認(rèn)為若加用低分子肝素鈣或可進(jìn)一步提高ICP的療效及預(yù)后[3]。本研究觀察低分子肝素鈣聯(lián)合UDCA及SAAM治療ICP的效果,為今后臨床醫(yī)師合理取舍針對(duì)ICP患者的用藥方案提供有力依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年11月—2022年5月黃岡市婦幼保健院收治的ICP患者76例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組,每組38例。研究組年齡22～39(29.03±0.42)歲,發(fā)病時(shí)孕周30～37(33.21±0.18)周,孕次1～6(2.41±0.19)次,產(chǎn)次0～3(1.64±0.20)次,ICP程度:輕度14例,中度21例,重度3例。對(duì)照組年齡20～38(29.07±0.37)歲,發(fā)病時(shí)孕周30～37(33.17±0.19)周,孕次1～5(2.38±0.21)次,產(chǎn)次0～4(1.60±0.22)次,ICP程度:輕度12例,中度22例,重度4例。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者或家屬均對(duì)研究?jī)?nèi)容知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者確診為ICP,符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]中關(guān)于ICP診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)超聲檢查明確本次妊娠屬于宮內(nèi)單活胎;(3)意識(shí)清醒,能夠遵醫(yī)囑配合本次研究;(4)對(duì)本次研究中涉及的UDCA、SAAM、低分子肝素鈣等藥物具有良好耐受性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他因素(藥物、疾病等)所致肝功能異常者;(2)存在其他妊娠期并發(fā)癥者;(3)合并內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病者;(4)合并精神系統(tǒng)疾病者;(5)合并惡性腫瘤者;(6)合并高血壓者;(7)機(jī)體重要器官(如心臟、腎臟等)存在器質(zhì)性病變(即功能不全)者。

1.3 治療方法 2組均采用常規(guī)治療:指導(dǎo)患者充分臥床休息;醋酸地塞米松片促胎肺成熟;根據(jù)患者實(shí)際情況給予維生素C注射液、高滲葡萄糖、能量合劑等其他對(duì)癥藥物;治療過(guò)程中,一旦患者存在羊水過(guò)少、胎盤(pán)功能大幅下降、胎兒宮內(nèi)窘迫等情況應(yīng)適時(shí)終止妊娠。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予UDCA聯(lián)合SAAM治療:熊去氧膽酸膠囊(成都奧邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.25 g口服,每天2次,連用1周;注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(Hospira S.P.A.生產(chǎn))1 000 mg+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注,每天1次,連用1周。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣注射液(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格:0.5 ml ∶5 000 AXa單位)0.01 ml/kg皮下注射,每天1次,連用1周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療前后總膽汁酸(TBA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平,分娩方式(剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、經(jīng)陰道分娩)、胎兒異常情況(胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、羊水糞染等)及新生兒Apgar評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 TBA、ALT及AST比較 治療前,2組TBA、ALT、AST水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1周后,2組TBA、ALT、AST水平均較治療前下降,且研究組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與研究組治療前后TBA、ALT、AST水平比較

2.2 分娩方式比較 研究組剖宮產(chǎn)率為15.79%低于對(duì)照組的39.47%(χ2=5.330,P=0.021),陰道分娩率為81.58%高于對(duì)照組的55.26%(χ2=6.090,P=0.014),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與研究組分娩方式比較 [例(%)]

2.3 胎兒異常情況比較 研究組胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與研究組胎兒異常情況比較 [例(%)]

2.4 新生兒Apgar評(píng)分比較 研究組新生兒1、5、10 min Apgar評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與研究組新生兒1、5、10 min Apgar評(píng)分比較分)

3 討 論

ICP的可能發(fā)生機(jī)制主要為:(1)細(xì)胞膜流動(dòng)性下降;(2)膽管通透性上升;(3)雌激素生理代謝過(guò)程異常。流行病學(xué)調(diào)查分析認(rèn)為,ICP患者發(fā)病多數(shù)在妊娠晚期,少數(shù)于妊娠中期,此病具有復(fù)發(fā)性、區(qū)域性、家族聚集性等特點(diǎn),以我國(guó)上海、西部等地區(qū)發(fā)病率較高[5]。應(yīng)注意的是,ICP發(fā)病后對(duì)母體影響較小,但對(duì)腹中胎兒影響較大,有研究認(rèn)為胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死胎等均與此病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[6]。因此,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是現(xiàn)階段處理ICP病情及確保母嬰安全的主要原則。但由于目前臨床尚未明確針對(duì)ICP的特效治療藥物,臨床醫(yī)師在接診此類(lèi)患者后多采用保護(hù)肝臟生理功能、促進(jìn)膽酸排出、抑制膽酸合成等對(duì)癥藥物。

UDCA屬于一種親水性膽汁酸,是現(xiàn)階段《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]推薦的針對(duì)ICP患者降低膽汁酸一線治療藥物。研究表明,UDCA進(jìn)入機(jī)體后能夠使膽汁酸分泌量增加,膽汁中膽汁酸占比隨之升高,膽汁酸成分改變,此外其還具有促進(jìn)液態(tài)膽固醇晶體復(fù)合物形成、膽固醇排泄清除(腸道途徑)等效果[7]。SAAM是一種生理活性分子,普遍存在于機(jī)體組織、體液中,質(zhì)膜磷脂產(chǎn)生甲基化從而對(duì)肝細(xì)胞膜流動(dòng)情況進(jìn)行有效調(diào)節(jié),巰基反應(yīng)還可合成硫化產(chǎn)物并達(dá)到解毒作用,因此提示若機(jī)體SAAM水平下降,則肝細(xì)胞膜流動(dòng)性隨之降低,Na+-K+-ATP+酶活性降低后將對(duì)膽汁分泌造成影響并使后者在肝細(xì)胞內(nèi)淤積?，F(xiàn)階段臨床應(yīng)用以腺苷蛋氨酸為代表的參與甲基轉(zhuǎn)移輔助底物對(duì)治療ICP具有重要意義,目前已知SAAM給藥后能夠增強(qiáng)Na+-K+-ATP+酶活性,實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)肝臟生理功能及加速膽汁酸代謝等目的,通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞再生、增殖過(guò)程進(jìn)行有效調(diào)控,從而達(dá)到促進(jìn)修復(fù)受損肝功能的效果。此外由于SAAM還能夠通過(guò)抑制機(jī)體內(nèi)雌激素實(shí)現(xiàn)影響膽汁、膽鹽等代謝的作用,因此其對(duì)機(jī)體膽汁淤積、肝酶等指標(biāo)均具有重要的干預(yù)效果,能夠起到保護(hù)ICP患者肝功能的作用。但I(xiàn)CP患者經(jīng)由SAAM、UDCA聯(lián)合治療后,其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善效果并不理想,且剖宮產(chǎn)率、胎兒異常情況發(fā)生率等均較高,分析ICP患者應(yīng)用SAAM、UDCA聯(lián)合治療效果欠佳的主要原因可能與個(gè)體差異密切相關(guān)。由于個(gè)體差異,不同ICP患者使用SAAM、UDCA聯(lián)合治療方案時(shí),部分患者無(wú)法達(dá)到理想療效,提示仍需加用其他輔助治療藥物。

有研究認(rèn)為,ICP患者機(jī)體內(nèi)胎兒臍血流將表現(xiàn)出一系列生理病理性變化,高膽酸血癥的發(fā)生及發(fā)展將顯著增加胎盤(pán)絨毛血管痙攣發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),胎盤(pán)血流灌注受到相應(yīng)影響后將干擾胎兒血供及氧供情況,此外處于妊娠期的母體胎盤(pán)促凝物質(zhì)上升,內(nèi)源性肝素受到降解并對(duì)血管基底膜實(shí)施分解,血管內(nèi)皮受損后將呈高凝血表現(xiàn),肝臟及其他組織器官血供受到影響[8]。因此提示針對(duì)ICP患者在予以常規(guī)保肝、促進(jìn)膽酸排出等對(duì)癥治療外,加用抗凝相關(guān)藥物十分必要。肝素屬于一種天然酸性黏多糖,給藥后能夠?qū)C(jī)體凝血酶原形成、活性等造成相應(yīng)影響。針對(duì)ICP患者實(shí)施低分子肝素鈣治療,藥物進(jìn)入機(jī)體后能夠通過(guò)補(bǔ)充外源性肝素,從而改善因ICP病情導(dǎo)致的肝素酶釋放量上升、肝素降解等情況所致不良后果。低分子肝素輔助治療ICP的具體機(jī)理分析如下:(1)結(jié)合肝細(xì)胞表面受體吸附性從而對(duì)機(jī)體雌激素、細(xì)胞因子及相應(yīng)受體結(jié)合過(guò)程實(shí)現(xiàn)有效抑制,對(duì)降低血管阻力、改善胎兒血供及氧供情況具有積極意義;(2)使機(jī)體內(nèi)高凝狀態(tài)得以有效糾正,通過(guò)改善臟器微循環(huán)情況從而使胎盤(pán)功能隨之改善;(3)阻礙醛固酮產(chǎn)生、加速破壞醛固酮及TBA排泄;(4)促進(jìn)排泄TBA內(nèi)酸性成分(利用負(fù)電荷);(5)使誘發(fā)ICP的免疫因素(如抗心磷脂抗體)得以封閉;(6)對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子活性途徑加以保護(hù),從而達(dá)到間接對(duì)ICP發(fā)生、發(fā)展過(guò)程實(shí)現(xiàn)阻礙的效果。

本結(jié)果顯示,治療1周后,2組TBA、ALT、AST水平均較治療前下降,且研究組低于對(duì)照組;研究組剖宮產(chǎn)率低于對(duì)照組,陰道分娩率高于對(duì)照組;研究組胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)發(fā)生率均低于對(duì)照組,新生兒出生1、5、10 min Apgar評(píng)分均高于對(duì)照組,此結(jié)論與樊陽(yáng)陽(yáng)等[9]研究結(jié)果相符。應(yīng)注意有研究認(rèn)為SAAM、UDCA、低分子肝素鈣聯(lián)合應(yīng)用于ICP治療中對(duì)母嬰遠(yuǎn)期療效及預(yù)后同樣具有積極影響[10]。此外有學(xué)者提出,加用低分子肝素鈣或可影響ICP患者治療安全性。但本文由于受到相關(guān)因素限制(如納入樣本研究區(qū)間、篇幅等),因此未對(duì)SAAM、UDCA、低分子肝素鈣聯(lián)合治療ICP的遠(yuǎn)期療效及安全性等指標(biāo)進(jìn)行相應(yīng)分析,提示還需今后實(shí)際工作中深入探討上述三聯(lián)用藥方案對(duì)ICP患者的臨床治療價(jià)值。

綜上所述,UDCA聯(lián)合SAAM及低分子肝素鈣治療ICP的效果顯著,可改善患者肝功能,減少不良妊娠結(jié)局,值得今后實(shí)際工作中參考使用。

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