阿司匹林腸溶緩釋片對(duì)糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者的抗栓作用和安全性評(píng)估

陳強(qiáng),韓冰

作者單位： 067000 河北省承德市,承德醫(yī)學(xué)院(陳強(qiáng))

072750 河北省保定市第二中心醫(yī)院血管外科(韓冰)

據(jù)2020年版《2型糖尿病防治指南》顯示,目前我國(guó)糖尿病發(fā)病率約為11.20%,現(xiàn)有糖尿病患者數(shù)約為1.3億[1]。糖尿病下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(DLASO)是糖尿病患者常見(jiàn)的血管并發(fā)癥,年齡在60歲以上的糖尿病患者患病率超過(guò)20%[2]。DLASO的發(fā)生發(fā)展與高血糖狀態(tài)、血小板聚集率增高、血液黏度增加、炎性反應(yīng)等密切相關(guān)。指南推薦Fontaine分期為Ⅰ～Ⅱb期的患者可通過(guò)運(yùn)動(dòng)及藥物治療改善下肢缺血癥狀。阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物,其不良反應(yīng)與劑量、劑型相關(guān),且出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而增加。阿司匹林腸溶緩釋片是阿司匹林在劑量和劑型上的調(diào)整,未見(jiàn)其應(yīng)用于外周血管的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究觀察DLASO患者服用50 mg/d或100 mg/d阿司匹林腸溶緩釋片的抗栓效果和安全性,并與常規(guī)應(yīng)用的100 mg/d阿司匹林腸溶片進(jìn)行比較,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年5月保定市第二中心醫(yī)院收治的DLASO患者102例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B1、B2組,每組34例。A組男23例,女11例;平均年齡(67.56±7.86)歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)(25.62±1.09)kg/m2;糖尿病病程(10.15±3.13)年;空腹血糖(9.28±1.94)mmol/L;吸煙15例,高血壓23例,高脂血癥22例,心腦血管疾病史10例。B1組男22例,女12例;平均年齡(66.38±7.97)歲;BMI(25.76±1.51)kg/m2;糖尿病病程(10.21±3.31)年;空腹血糖(10.00±2.39)mmol/L;吸煙10例,高血壓21例,高脂血癥24例,心腦血管疾病史12例。B2組男21例,女13例;平均年齡(67.68±6.57)歲;BMI(25.15±1.64)kg/m2;糖尿病病程(10.50±3.30)年;空腹血糖(9.86±2.12)mmol/L;吸煙13例,高血壓22例,高脂血癥24例,心腦血管疾病史14例。3組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),患者自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[3];符合《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué)檢查提示下肢動(dòng)脈狹窄或閉塞,且Fontaine分期為Ⅰ～Ⅱb期;年齡45～85歲;近1個(gè)月未服用相關(guān)抗凝或抗血小板藥物治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):阿司匹林過(guò)敏或禁忌證者;有明確的出血風(fēng)險(xiǎn)者,如糜爛性胃炎、消化性潰瘍,消化道、顱內(nèi)出血史等;各種原因需聯(lián)合其他抗血小板或抗凝治療者;合并嚴(yán)重心臟疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等患者;近期需手術(shù)或介入治療者。

1.2.3 脫落病例標(biāo)準(zhǔn):中途發(fā)生嚴(yán)重不良事件,不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)者;在試驗(yàn)過(guò)程中違反規(guī)則或中途轉(zhuǎn)手術(shù)/介入治療者;由于其他原因在療程未結(jié)束時(shí)退出試驗(yàn)、失訪、死亡的病例。

1.3 治療方法 A組給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))100 mg/d口服;B1組給予阿司匹林腸溶緩釋片(山東新華制藥股份有限公司生產(chǎn))50 mg/d口服;B2組給予阿司匹林腸溶緩釋片100 mg/d口服。3組在降血糖、調(diào)血脂、控制血壓的基礎(chǔ)上,同時(shí)行快速步行運(yùn)動(dòng)治療:受試者以自己最快的速度行走并爭(zhēng)取在5 min內(nèi)達(dá)到自己的跛行距離,即出現(xiàn)小腿麻木、疼痛等下肢缺血癥狀,適當(dāng)休息癥狀緩解后繼續(xù)快速步行至下一次出現(xiàn)下肢缺血癥狀。若未能在5 min內(nèi)出現(xiàn)下肢缺血癥狀,則需繼續(xù)快速步行至出現(xiàn)此癥狀后休息5 min,如此循環(huán)6次。每周3次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血栓最大振幅(MA)、凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、凝血形成時(shí)間(K):治療前后采用TEG-5000血栓彈力圖儀(美國(guó)Haemonetics公司)檢測(cè)。(2)纖維蛋白原(Fib)與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP):其中Fib采用散射比濁法測(cè)定(日本CS-5100全自動(dòng)血凝分析儀),hs-CRP采用羅氏Cobasc702全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。(3)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo):包括血漿黏度(PV)、全血高切黏度(WBHSV)、全血低切黏度(WBLSV)、紅細(xì)胞沉降率(ESR),治療前后采用SA-6600全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)。(4)踝肱指數(shù)(ABI):使用多普勒血流探測(cè)儀(型號(hào):ES1000SPM)測(cè)定患肢踝部動(dòng)脈收縮壓最高值,計(jì)算其與同側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的比值,雙下肢取平均值。(5)跛行距離:充分休息后,囑患者按照日常步行習(xí)慣直線行走,出現(xiàn)患肢乏力或疼痛時(shí)記錄行走距離即為跛行距離。(6)不良事件:通過(guò)胃腸道癥狀評(píng)分量表(GSRS)對(duì)胃腸道癥狀進(jìn)行量化分析,GSRS分值越高表示胃腸道癥狀越嚴(yán)重;根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)出血標(biāo)準(zhǔn)對(duì)出血不良事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行量化檢測(cè)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 受試者納入情況 隨訪期間,A組1例轉(zhuǎn)介入治療,2例更改服藥方案,1例失訪;B1組2例更改服藥方案,1例失訪;B2組1例自行停藥,2例失訪。最終92例受試者完成試驗(yàn):A組30例,B1組31例,B2組31例。

2.2 血栓形成相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比較,治療后3組MA與Fib、hs-CRP水平顯著降低,K顯著增加(P<0.05或P<0.01),R未見(jiàn)明顯變化(P>0.05);治療后3組間MA、R、K與Fib水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),B1組hs-CRP水平較A組和B2組升高(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組治療前后血栓形成相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較,治療后3組PV、WBLSV、ESR顯著降低(P<0.01),WBHSV未見(jiàn)明顯變化(P>0.05);治療后B1組ESR較A組和B2組升高,B2組PV、WBLSV較A組和B1組降低(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 臨床療效指標(biāo)比較 治療前后,3組ABI組內(nèi)、組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與治療前比較,治療后3組跛行距離較治療前均顯著增加(P<0.01),治療后3組間跛行距離比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后臨床療效指標(biāo)比較

2.5 不良事件發(fā)生情況比較 隨訪期間,A組1例出現(xiàn)胃潰瘍出血后終止試驗(yàn)。納入數(shù)據(jù)分析的92例受試者均未發(fā)生心腦血管意外和大出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組與B1、B2組GSRS評(píng)分分別為(26.93±3.64)分、(22.65±4.64)分、(24.90±3.44)分,B1、B2組較A組顯著降低,B1組較B2組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組不良反應(yīng)主要為胃腸道不適(惡心、反酸、腹痛等)和BARC 1型出血(皮膚淤點(diǎn)、淤斑和牙齦出血等)。3組出血事件發(fā)生率分別為6.67%(2/30)、3.23%(1/31)、3.23%(1/31),胃腸道不適癥狀發(fā)生率分別為10.00%(3/30)、3.23%(1/31)、6.45%(2/31),3組間出血事件發(fā)生率和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著人口老齡化的加劇和人們生活方式的轉(zhuǎn)變,糖尿病患者的發(fā)病率逐年上升,DLASO的發(fā)病率也逐年增高,主要表現(xiàn)為下肢疼痛、麻木、缺血性潰瘍或壞疽,常由動(dòng)脈硬化和血栓形成引起[6]。血小板在動(dòng)脈硬化發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,當(dāng)動(dòng)脈硬化導(dǎo)致內(nèi)膜破裂,內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí),可合成Willebrand因子,使血小板黏附在內(nèi)皮下的膠原,內(nèi)皮下結(jié)締組織內(nèi)基底膜膠原、原纖維性膠原、彈性蛋白具有強(qiáng)烈的促凝作用,可導(dǎo)致血小板聚集形成血栓,抗血小板治療可減弱血小板—纖維蛋白凝塊形成[7]。阿司匹林是臨床上常用的抗血小板藥物,通過(guò)使COX-1活性部位多肽鏈第529位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生乙?；?阻斷TXA2的合成,從而抑制血小板的聚集。

本研究結(jié)果顯示,3組間治療后抗血小板聚集作用無(wú)明顯差異,表明50 mg/d阿司匹林腸溶緩釋片即可有效發(fā)揮抗血小板聚集作用,與陳夏歡等[8]研究報(bào)道結(jié)果相一致。3組治療后K延長(zhǎng),Fib水平降低,可能機(jī)制為阿司匹林通過(guò)降低Fib的乙?；饔?同時(shí)抑制凝血因子ⅩⅢ的激活,導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的穩(wěn)定性降低。本研究顯示,3組均可有效降低PV和WBLSV,同時(shí)降低ESR,相同劑量下緩釋劑型對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的改善效果優(yōu)于腸溶劑型。此結(jié)果可能與二者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有關(guān),阿司匹林腸溶片的體內(nèi)藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為3～6 h,而阿司匹林腸溶緩釋片的體內(nèi)藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為7.3 h左右,阿司匹林腸溶緩釋片在體內(nèi)的藥物作用時(shí)長(zhǎng)較阿司匹林腸溶片顯著延長(zhǎng)。有報(bào)道稱阿司匹林在降低血液黏度的同時(shí),可破壞Fib對(duì)血細(xì)胞之間的橋聯(lián)穩(wěn)定性,減少血管分支處血小板和紅細(xì)胞的聚集[9]。DLASO患者常伴有全身炎性反應(yīng)標(biāo)志物水平的升高,炎性因子不僅可作為下肢血管病變的標(biāo)志物,還參與DLASO的進(jìn)展。hs-CRP是高度敏感的炎性指標(biāo),與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。本研究顯示,50 mg/d阿司匹林腸溶緩釋片可降低DLASO患者的hs-CRP水平,但效果不如100 mg/d的阿司匹林腸溶片和阿司匹林腸溶緩釋片,表明阿司匹林的抗炎作用與劑量相關(guān)。3組跛行距離較治療前均增加,可能原因?yàn)榭焖俨叫羞\(yùn)動(dòng)可促進(jìn)下肢血流的重新分布,增加氧氣釋放,降低靜脈中的乳酸水平,從而使受試者的跛行距離顯著增加[10]。3組間治療后臨床療效指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能原因是阿司匹林只能通過(guò)抗栓作用延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)展,而不能逆轉(zhuǎn)其發(fā)生。本研究中阿司匹林腸溶緩釋片的整體安全性較高,未發(fā)生心腦血管意外及大出血等嚴(yán)重不良反應(yīng),不良事件主要為輕度胃腸道不適及BARC 1型的輕微出血。B1、B2組GSRS評(píng)分低于A組,提示阿司匹林腸溶緩釋片對(duì)胃腸道的刺激作用更小,可能與其相同劑量下血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較阿司匹林腸溶片延長(zhǎng),峰值濃度較阿司匹林腸溶片降低有關(guān)。

綜上所述,DLASO患者口服50 mg/d或100 mg/d阿司匹林腸溶緩釋片均可有效發(fā)揮抗栓作用,二者安全性良好,與口服100 mg/d阿司匹林腸溶片相比,前者胃腸道癥狀更輕,后者改善血流動(dòng)力學(xué)效果更佳。對(duì)于需長(zhǎng)期服用阿司匹林的DLASO患者,建議口服阿司匹林腸溶緩釋片50 mg/d,在發(fā)揮抗栓作用的同時(shí)不良反應(yīng)更輕。本研究存在樣本量較少、用藥方案單一的不足,后續(xù)可擴(kuò)大樣本量,并與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合使用進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突