胰高血糖素樣肽-1受體激動劑致2型糖尿病患者不良反應(yīng)文獻分析

李鑫,張蔚,王睿韜

作者單位： 100062 北京市普仁醫(yī)院藥劑科

隨著國民生活水平的穩(wěn)步提高,我國糖尿病患病率顯著增高,從1980年的0.67%飆升至2017年的11.20%[1]。與此同時新型降糖藥也不斷面世,胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)類藥物是其中之一。其通過與體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體結(jié)合,以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌,從而對血糖進行調(diào)控。眾多指南將GLP-1RA列為糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或有高危因素、慢性腎臟病(CKD)患者的優(yōu)選用藥[1-2]。GLP-1RA常見藥品不良反應(yīng)(ADR)為胃腸道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、腹瀉等,通常為輕度或中度多呈一過性。但隨著GLP-1RA藥物廣泛應(yīng)用,國內(nèi)外相關(guān)ADR個案報道也隨之增加,本研究通過對國內(nèi)外公開發(fā)表的GLP-1RA致2型糖尿病患者ADR進行檢索、整理、分析,以期為臨床合理用藥和藥學監(jiān)護提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,檢索時限均為建庫至2022年10月。英文檢索詞:“Glucagon like peptide-1”“Albiglutide”“Exenatide”“Beinaglutide”“Dulaglutide”“Loxenatide”“Liraglutide”“Lixisenatide”“Semaglutide”“Tirzepatide”“Adverse drug reaction”;中文檢索詞:“胰高血糖素樣肽-1”“阿必魯肽”“艾塞那肽”“貝那魯肽”“度拉糖肽”“洛塞那肽”“利拉魯肽”“利司那肽”“司美格魯肽”“替西帕肽”“不良反應(yīng)”。收集GLP-1RA導致2型糖尿病患者ADR個案報道。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準:(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的GLP-1RA致ADR病例個案;(2)患者因2型糖尿病應(yīng)用GLP-1RA;(3)關(guān)聯(lián)性評價為肯定、很可能或可能;(4)病例信息包括藥品名稱、用藥劑量、ADR發(fā)生時間、ADR癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸;(5)語種為英文或中文。排除標準:(1)綜述、通訊、藥代動力學等臨床試驗研究;(2)患者并非因2型糖尿病應(yīng)用GLP-1RA;(3)關(guān)聯(lián)性評價為可能無關(guān)、待評價或無法評價;(4)語種非中文或英文;(5)無法提取、轉(zhuǎn)換或獲取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立完成文獻篩選,排除明顯不符合納入標準的文獻后,進一步閱讀摘要、全文,確定是否符合納入標準。提取納入文獻的資料并交叉核對。如遇分歧,與第3位研究者商議并達成共識。提取資料包括:藥品名稱、劑量;ADR累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn);患者年齡、性別;ADR發(fā)生時間、ADR癥狀、處理及轉(zhuǎn)歸;是否再次應(yīng)用該藥品。

2 結(jié) 果

根據(jù)納入與排除標準,最終納入文獻95篇,其中中文文獻14篇,英文文獻81篇。提取相關(guān)ADR個案報道102例。其中艾塞那肽引發(fā)ADR 37例,利拉魯肽33例,度拉糖肽20例,司美格魯肽6例,利司那肽3例,阿必魯肽2例,貝那魯肽1例。

2.1 ADR累及系統(tǒng)/器官及其臨床表現(xiàn) GLP-1RA引發(fā)ADR涉及多個系統(tǒng)/器官,其中皮膚、皮下組織異常及給藥部位反應(yīng)26例,主要表現(xiàn)為皮疹、天皰瘡、注射部位結(jié)節(jié)伴瘙癢;消化系統(tǒng)25例,主要表現(xiàn)為胰腺炎;腎臟和泌尿系統(tǒng)15例,主要表現(xiàn)為急性腎損傷、腎功能衰竭;肝膽系統(tǒng)9例,主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高;心血管系統(tǒng)7例,主要表現(xiàn)為心率增快;過敏反應(yīng)6例,多以瘙癢、皮疹為初始癥狀隨后進展為呼吸困難甚至休克;神經(jīng)系統(tǒng)3例,分別引發(fā)缺血性卒中、抑郁加重和嗜睡;代謝及營養(yǎng)疾病2例;實驗室檢查異常3例,其中地塞米松試驗陽性2例,血常規(guī)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多1例;血液系統(tǒng)2例,表現(xiàn)為血小板減少及出血;另有關(guān)節(jié)炎2例、體溫降低1例、與華法林相互作用1例。具體見表1。

表1 ADR個案報道統(tǒng)計表

2.2 患者性別及年齡分布情況 納入文獻中ADR個案報道共102例,其中男51例,女51例;已知準確年齡96例,年齡18～91(59.58±12.89)歲,≤60歲49例,>60歲47例。

2.3 ADR發(fā)生時間 納入文獻中有明確ADR發(fā)生時間93例,其中ADR發(fā)生最快為給藥幾分鐘后,最慢為開始用藥20個月后,具體見表2。ADR的發(fā)生多見于用藥3個月內(nèi),比例高達67.74%。

表2 ADR發(fā)生時間分布

2.4 ADR的處理及轉(zhuǎn)歸 納入文獻中有100例明確描述患者ADR轉(zhuǎn)歸,2例未描述。94例患者停藥或減量后ADR治愈或器官功能恢復(fù)至用藥前水平。Leehey等[3]報道2例老年患者應(yīng)用司美格魯肽引發(fā)胃腸道ADR及腎功能下降,停藥后胃腸道ADR消失,腎功能并未恢復(fù)至用藥前水平。2例報道[4-5]患者并未停用藥品但ADR消失。Shan等[6]報道患者應(yīng)用艾塞那肽周制劑出現(xiàn)注射部位肉芽腫,因在同一部位反復(fù)注射所致,后更換注射部位ADR消失。金思彤等[7]研究報道患者在應(yīng)用利拉魯肽3 d后出現(xiàn)注射部位紅斑伴瘙癢,通過持續(xù)6 d利拉魯肽皮下輸注,行脫敏治療患者ADR消失。湯智慧等[8]報道患者因使用利拉魯肽導致心率加快,予琥珀酸美托洛爾片對癥治療,心率加快得以控制。Butler等[9]研究報道1例72歲老年患者應(yīng)用度拉糖肽引發(fā)膽囊炎,后行膽囊切除,術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用度拉糖肽控制血糖。

3 討 論

GLP-1RA除可降低血糖,減輕患者體質(zhì)量外,還可通過與其他器官上的特異性受體結(jié)合,發(fā)揮相應(yīng)作用。目前已知存在GLP-1受體的器官包括胰島細胞、胃腸、腎臟、心血管、下丘腦等。有學者認為肝臟、骨骼肌也可能存在GLP-1受體[10]。從生理基礎(chǔ)上決定了GLP-1RA可引發(fā)不同系統(tǒng)/器官的ADR。

3.1 不同性別、年齡患者ADR發(fā)生情況 本研究中,共收集GLP-1RA所致ADR 102例,其中男51例,女51例。已知準確年齡96例,≤60歲患者49例,>60歲患者47例。由此可見GLP-1RA類ADR的發(fā)生無顯著性別差異,此外本類藥物對老年患者有較高安全性,不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加。

3.2 ADR發(fā)生時間 93例個案報道明確提及ADR發(fā)生時間。最快1例為患者應(yīng)用甘精胰島素/利司那肽固定制劑(300 U/100 μg)幾分鐘后出現(xiàn)過敏性休克[11];最慢1例為患者應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg/d,20個月后發(fā)現(xiàn)罹患胰腺癌[12]。通過統(tǒng)計分析ADR發(fā)生時間,ADR多發(fā)生于首次用藥3個月內(nèi)。對用藥初期患者應(yīng)予以更多的藥學監(jiān)護和不良反應(yīng)監(jiān)測。GLP-1RA引發(fā)過敏反應(yīng)多發(fā)生于給藥1 d內(nèi)。胃腸道反應(yīng)、皮膚、皮下組織異常及給藥部位反應(yīng)多發(fā)生于用藥3個月內(nèi),其他系統(tǒng)ADR發(fā)生并未觀察到明顯的時間相關(guān)性。

3.3 不同GLP-1RA所致ADR分析 本研究中艾塞那肽引發(fā)ADR 37例,利拉魯肽33例,度拉糖肽20例,司美格魯肽6例,利司那肽3例,阿必魯肽2例,貝那魯肽1例。艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽引發(fā)ADR較多,考慮與其上市時間較早、應(yīng)用人群基數(shù)較大有關(guān)。此外,艾塞那肽、利司那肽和洛塞那肽是基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4結(jié)構(gòu)合成的;利拉魯肽、貝那魯肽、度拉糖肽基于人GLP-1結(jié)構(gòu)通過少數(shù)氨基酸殘基替換、加工修飾合成[1]。后者較前者發(fā)生過敏性反應(yīng)的風險更低。

3.4 致皮膚、皮下組織異常及給藥部位反應(yīng) 本研究中致皮膚、皮下組織異常18例,給藥部位反應(yīng)8例。致皮膚、皮下組織異?；颊咧?2例表現(xiàn)為肢體腫脹,2例表現(xiàn)為脫發(fā),4例表現(xiàn)為皮疹,2例表現(xiàn)為脂膜炎,2例表現(xiàn)為血管性水腫,5例表現(xiàn)為膿皰性皮膚病或大皰性類天皰瘡,1例表現(xiàn)為銀屑病樣皮炎。通?？赏ㄟ^停藥和給予外用或口服糖皮質(zhì)激素類藥物治療。值得注意的是,1例患者既往應(yīng)用利拉魯肽并未出現(xiàn)ADR,但在首次應(yīng)用阿必魯肽后出現(xiàn)全身水腫[13]。另有1例患者在應(yīng)用艾塞那肽1周后出現(xiàn)手腳腫脹伴瘙癢,停藥后ADR消失,再次注射艾塞那肽出現(xiàn)相同ADR,后改為應(yīng)用利拉魯肽控制血糖并未出現(xiàn)ADR[14]。利拉魯肽是基于人GLP-1結(jié)構(gòu)通過少數(shù)氨基酸殘基替換、加工修飾合成,相較于其他GLP-1RA類藥物異質(zhì)性更低,引發(fā)皮膚類ADR風險較小[1]。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑(DPP-4i)通過抑制GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)滅活,從而智能調(diào)控血糖。GLP-1RA類藥物引發(fā)大皰性類天皰瘡可能與DPP-4i引發(fā)大皰性類天皰瘡有類似的作用機制。Stavropoulos等[15]研究表明DPP-4i可在角質(zhì)形成細胞、T淋巴細胞、內(nèi)皮細胞中有所表達,參與細胞因子產(chǎn)生、組織分化、膠原代謝,可修飾、改變有遺傳易感性機體的免疫應(yīng)答,改變皮膚基底膜的抗原性,從而引發(fā)大皰性類天皰瘡。此外,DPP-4i還可能增加嗜酸性粒細胞趨化因子和其他促炎細胞因子活性,導致嗜酸性粒細胞活化,水皰形成[16]。Fukuda等[17]研究顯示由于GLP-1RA在皮膚成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞中均有所表達,GLP-1RA可能直接導致皮膚損害,從而引發(fā)大皰性類天皰瘡。

納入文獻發(fā)現(xiàn),GLP-1RA給藥部位反應(yīng)8例,其中2例與患者給藥手法及選擇給藥部位明顯相關(guān)。1例老年女性患者應(yīng)用利拉魯肽后出現(xiàn)注射部位紅斑伴瘙癢,考慮利拉魯肽過敏,采取小劑量利拉魯肽持續(xù)皮下輸注方式治療,7 d后患者再次皮下注射利拉魯肽并未出現(xiàn)ADR[7]。Steveling等[18]報道1例中年男性患者在應(yīng)用艾塞那肽周制劑后注射部位出現(xiàn)皮疹并發(fā)展為全身瘙癢,后為患者行利拉魯肽、艾塞那肽皮試,艾塞那肽皮試陽性,利拉魯肽皮試陰性。上述2種做法均為日后應(yīng)對患者局部過敏反應(yīng)提供新思路。相較于其他GLP-1RA類藥物,艾塞那肽周制劑發(fā)生給藥部位ADR較高。艾塞那肽周制劑中主要有效成分與艾塞那肽日制劑相同,不同點在于周制劑將藥物包覆于直徑0.06 mm的醫(yī)用級PLG微球中,PLG基質(zhì)水解成乳酸和乙醇酸,隨后代謝為水和二氧化碳被身體排出。有學者認為其ADR的發(fā)生與患者體內(nèi)缺乏PLG降解酶相關(guān)[6]。

3.5 消化系統(tǒng)ADR 消化系統(tǒng)ADR是GLP-1RA類藥物最為常見的ADR,多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉,這也成為很多患者無法耐受藥物的主要原因,但隨著藥物應(yīng)用時間延長,多數(shù)胃腸道反應(yīng)可耐受。本研究收集到消化系統(tǒng)ADR 25例,其中14例為胰腺炎。應(yīng)用GLP-1RA類藥物是否會引發(fā)胰腺炎,一直是學界關(guān)注熱點。一項納入13項RCTs研究的Meta分析顯示,GLP-1組與對照組相比胰腺炎發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義[19]。動物實驗表明,GLP-1受體激動調(diào)控胰腺質(zhì)量和基因表達但并不增加小鼠胰腺炎的易感性,且還能在正常、胰腺炎和胰腺癌的動物模型中發(fā)揮保護作用[20]。GLP-1RA引發(fā)胰腺炎考慮其發(fā)病率較高可能與2型糖尿病本身就是急性胰腺炎的危險因素有關(guān)[21]。對應(yīng)用GLP-1RA出現(xiàn)嚴重腹痛、惡心、嘔吐患者,應(yīng)引起足夠重視,可完善血清淀粉酶、脂肪酶等實驗室檢查和相關(guān)影像學檢查明確是否發(fā)生胰腺炎。

3.6 腎臟和泌尿系統(tǒng)ADR 收集到GLP-1RA引發(fā)腎臟和泌尿系統(tǒng)ADR 15例,主要表現(xiàn)為急性腎損傷、慢性腎功能不全急性加重。Meta分析顯示GLP-1RA可減少其新發(fā)白蛋白尿的風險,延緩腎損傷進展,但不能降低其進入終末期腎病,需要腎替代治療和因腎病導致的死亡[22]。此項結(jié)論與本研究收集ADR個案分析結(jié)果相似。本研究收集到相關(guān)ADR,多為CKD患者。GLP-1RA易引發(fā)惡心、嘔吐等胃腸道ADR,造成患者水電解質(zhì)紊亂。水電解質(zhì)紊亂是慢性腎功能急性加重常見原因[23]。用藥分析發(fā)現(xiàn),部分患者在應(yīng)用GLP-1RA的同時服用氟喹諾酮類抗生素、ACEI或ARB類藥物[24-25]。氟喹諾酮類抗菌藥可析出結(jié)晶,導致阻塞性腎損傷[26]。谷松磊等[27]研究指出使用ACEI或ARB時,糖尿病、高血壓均為其誘發(fā)急性腎損傷的危險因素。上述因素綜合作用增加了患者發(fā)生腎損傷的風險。為CKD患者選用GLP-1RA應(yīng)更為慎重,用藥期間需嚴密監(jiān)控患者腎功能變化,謹防腎功能進一步惡化。

3.7 肝膽系統(tǒng)ADR 9例患者出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)相關(guān)ADR,7例為肝功能損傷,2例為膽結(jié)石、膽囊炎。肝損傷患者中2例既往存在肝功能問題[28-29]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1能通過不同作用機制改善肝臟脂肪變性,并有減弱肝細胞氧化應(yīng)激和肝纖維化作用[30]。但其造成肝功能系統(tǒng)損傷的機制并未明確。臨床實踐中,需警惕患者因應(yīng)用GLP-1RA引發(fā)肝功能損傷,尤其是既往肝功能受損或存在肝臟基礎(chǔ)疾病的患者。GLP-1RA還可導致膽結(jié)石、膽囊炎。Gether等[31]認為因藥物減緩胃腸道運動和延長膽囊收縮時間致膽囊并發(fā)癥風險增加。Monami等[32]認為患者體質(zhì)量快速下降及GLP-1RA長期被刺激都是膽結(jié)石形成的誘因。

3.8 心血管系統(tǒng)ADR 多項研究表明,GLP-1RA對心血管系統(tǒng)有潛在保護作用,可能與GLP-1的直接血管效應(yīng)相關(guān),而不依賴于患者體質(zhì)量減輕。此外,GLP-1RA還可改善血脂等心血管事件危險因素[33]。但患者應(yīng)用GLP-1RA時仍應(yīng)關(guān)注心血管系統(tǒng)方面的變化尤其是既往存在心血管疾病和高危因素的患者。本研究收集到應(yīng)用GLP-1RA引發(fā)心率增快6例,血壓增高1例。Griffioen等[34]研究表明,GLP-1RA Exendin-4可能通過抑制心臟迷走神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)變化,誘發(fā)小鼠心率和心率變異性改變。Bharucha等[35]學者發(fā)現(xiàn)在人體中,GLP-1可增加骨骼肌的交感神經(jīng)活動,但并未影響心臟交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)活動。上述研究表明,GLP-1可影響心臟自主神經(jīng)活動,但在不同種屬和個體間可能存在差異。有文獻報道即使接受β受體阻滯劑治療,應(yīng)用利拉魯肽仍會導致心率增快。本研究收集的病例也出現(xiàn)了相同情況?；颊邞?yīng)用利司那肽導致血壓增高,考慮可能因心率增加繼而心臟輸出量增加,致使血壓升高[36]。

3.9 免疫系統(tǒng)ADR GLP-1RA具有較高安全性,但仍可引發(fā)過敏反應(yīng)。本研究收集到GLP-1RA引發(fā)過敏中5例因應(yīng)用艾塞那肽引發(fā),1例為應(yīng)用利司那肽所致。GLP-1RA類藥物可引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng),患者在應(yīng)用藥物幾分鐘后即可出現(xiàn)過敏性休克[11],還可引發(fā)遲發(fā)型過敏反應(yīng),患者在停用艾塞那肽3 d后出現(xiàn)全身皮膚瘙癢,4 d后瘙癢加重伴喉頭發(fā)緊,呼吸困難,舌根部及顏面部水腫[37]。GLP-1RA引發(fā)過敏反應(yīng)考慮與藥物免疫原性有關(guān)。GLP-1RA類藥物合成路徑、結(jié)構(gòu)不同,為患者選用或更換藥物品種時應(yīng)尤為注意。收集案例中,1例中年男性患者既往應(yīng)用GLP-1僅出現(xiàn)胃腸道ADR,換用艾塞那肽后出現(xiàn)全身瘙癢、皮疹、喉嚨發(fā)緊,幾小時后出現(xiàn)呼吸急促[18]。另有患者應(yīng)用利司那肽過敏,后改為應(yīng)用艾塞那肽、利拉魯肽并未出現(xiàn)ADR[11]?；颊咦陨砩眢w狀況的改變也是誘發(fā)過敏反應(yīng)的因素之一。1例患者在懷孕前6個月應(yīng)用艾塞那肽并未發(fā)生ADR,產(chǎn)后4個月再次應(yīng)用卻出現(xiàn)瘙癢、全身性皮疹、吞咽困難[38]。

3.10 其他系統(tǒng)/器官ADR GLP-1RA具有葡萄糖依賴性,當患者血糖降低時,其對胰高血糖素的抑制作用減弱,但也有因應(yīng)用GLP-1RA引發(fā)低血糖的個案發(fā)生。1例患者在第二次注射利拉魯肽后出現(xiàn)嚴重低血糖,后進一步檢查發(fā)現(xiàn)其患有胰島素瘤[39]。趙文成等[40]研究報道中,患者影像學檢查未見異常,考慮GLP-1、胰島素樣生長因子(IGF-1)、胰島素三者間存在反饋機制,GLP-1能刺激肝臟合成IGF-1,IGF-1具有類似胰島素樣的降糖作用,同時可與胰島β細胞上的IGF-1受體結(jié)合,反饋抑制胰島素分泌,導致低血糖。

GLP-1RA類藥物還可與其他藥物相互作用繼而引發(fā)ADR。1例中年男性既往規(guī)律服用華法林INR控制在2～3,加用艾塞那肽后INR降至1.43[41]?？紤]患者INR降低可能因艾塞那肽減緩胃排空影響華法林吸收有關(guān)。

4 小 結(jié)

GLP-1RA因其良好的降糖作用,在臨床中得到廣泛應(yīng)用。與此同時,其引發(fā)的ADR也應(yīng)引起足夠重視。GLP-1RA引發(fā)胃腸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)ADR成為藥學監(jiān)護重點。但人體內(nèi)許多器官都存在GLP-1特異受體,導致其發(fā)生ADR涉及系統(tǒng)/器官之廣,不僅局限于胃腸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)。這對醫(yī)務(wù)人員加強對GLP-1RA ADR的認識和藥學監(jiān)護提出了更高要求。尤其對既往存在心血管疾病高危因素、肝腎功能不全的老年患者應(yīng)用GLP-1RA時應(yīng)給予更多關(guān)注。本研究納入案例樣本多為國外報道,存在一定局限性,需進一步積累更多的我國臨床數(shù)據(jù),更好地為臨床用藥提供依據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突