孟德?tīng)栯S機(jī)化分析方法在結(jié)直腸癌病因研究中的應(yīng)用現(xiàn)狀*

陳慧嫻，黃理哲，莊爍琳

530001 南寧，廣西中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院（陳慧嫻、莊爍琳）；530001 南寧，廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 胃腸外科 （黃理哲）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是臨床常見(jiàn)的胃腸道惡性腫瘤［1］，患者在早期并無(wú)明顯癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)腹痛、腹瀉、血便、便秘等癥狀，最終發(fā)展為重度貧血和嚴(yán)重消瘦。據(jù)2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［2］，我國(guó)CRC 發(fā)病率居惡性腫瘤第3 位，死亡率居第5 位，均呈上升趨勢(shì)。當(dāng)前我國(guó)CRC 防診治工作任重而道遠(yuǎn)，CRC 的早診早治和篩查項(xiàng)目開(kāi)展具有重要意義。

在過(guò)去的研究［3］中，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是探討風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間關(guān)系的金標(biāo)準(zhǔn)；觀察性研究為闡明風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間的關(guān)系提供了另一個(gè)機(jī)會(huì)，但二者均存在實(shí)施難度大、成本高、耗時(shí)長(zhǎng)等缺點(diǎn)。這些研究［4］闡明了患病因素與疾病之間的聯(lián)系，但由于潛在混雜因素和反向因果關(guān)系的影響，不能將其解釋為明確的因果關(guān)系。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization， MR）是一種以遺傳變異作為潛在工具變量（instrumental variables， IV）來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間的觀察性關(guān)聯(lián)是否符合因果效應(yīng)的分析方法，能夠解決上述傳統(tǒng)流行病學(xué)研究方法的局限性。目前，MR 分析已被廣泛應(yīng)用于探討與CRC 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，為CRC 的干預(yù)及治療提供新的觀點(diǎn)，本文旨在對(duì)CRC領(lǐng)域中MR 分析的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 MR 分析現(xiàn)狀

MR 分析是一種用于推斷因果關(guān)系的統(tǒng)計(jì)方法，構(gòu)成MR 分析基礎(chǔ)的原理是根據(jù)孟德?tīng)柕倪z傳定律：等位基因在從父母?jìng)鹘o后代時(shí)隨機(jī)分離，故一對(duì)基因的遺傳與另一對(duì)基因的遺傳無(wú)關(guān)。因此，后代的基因型與種群中的混雜因素不相關(guān)［5］。

MR 分析使用常見(jiàn)的遺傳變異（如生活習(xí)慣、生物標(biāo)志物）作為IV，通常是檢測(cè)常見(jiàn)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms， SNP）與疾病之間的關(guān)聯(lián)。研究人員最初在全基因組顯著性水平（P＜ 5×10-8）上識(shí)別和提取與患病因素相關(guān)的SNP 信息，隨后評(píng)估這些SNP 信息與疾病之間的關(guān)系，以獲得優(yōu)勢(shì)比和平均差［5］。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病具有因果關(guān)系［6］。綜上，MR 分析是在“大數(shù)據(jù)”新時(shí)代探索因果問(wèn)題原則性的可靠手段，使用適當(dāng)?shù)腎V測(cè)量風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病之間的相關(guān)性，并通過(guò)測(cè)試和調(diào)整異質(zhì)性來(lái)提高方法的嚴(yán)謹(jǐn)性［7］。

Katan［8］在1986 年提出將遺傳變異作為IV 的關(guān)鍵條件：（1）遺傳變異與混雜因素?zé)o關(guān)；（2）遺傳變異與患病因素相關(guān)；（3）遺傳變異只能通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病相關(guān)聯(lián)，而不能通過(guò)其他混雜因素影響疾病的發(fā)生。由此，MR 分析較傳統(tǒng)流行病學(xué)研究方法具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）減少混雜因素對(duì)疾病的影響；（2）減少反向因果關(guān)系帶來(lái)的局限性；（3）可長(zhǎng)時(shí)間地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素與疾病的研究（IV 終生有效）；（4）基因型檢測(cè)的高準(zhǔn)確性可有效避免檢測(cè)誤差。

2 MR 分析在CRC 病因的探索

近年來(lái)，應(yīng)用孟德?tīng)栯S機(jī)化研究CRC 致病因素的文章大量發(fā)表，對(duì)既往觀察性研究發(fā)現(xiàn)的CRC 病因進(jìn)行探討，為防治CRC 提供高質(zhì)量的證據(jù)。

2.1 生活習(xí)慣與CRC

飲酒被認(rèn)為是CRC 的可控危險(xiǎn)因素之一。然而，飲酒程度與CRC 的危害關(guān)系尚不明確：一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)飲酒與CRC 發(fā)病之間存在J 型關(guān)聯(lián)，即與不飲酒者相比，適量飲酒表現(xiàn)出保護(hù)作用［7］，而其他研究則報(bào)告在適量飲酒水平下存在正劑量反應(yīng)關(guān)系或不顯著的正關(guān)聯(lián)?？傮w而言，飲酒與誘發(fā)CRC 的觀察性關(guān)聯(lián)不一致，這些差異可能是混雜因素、反向因果關(guān)系以及其他數(shù)據(jù)偏倚造成的。Deng 等［9］對(duì)58 610 名東亞人群進(jìn)行MR 分析，研究發(fā)現(xiàn)CRC 發(fā)病率與飲酒者（OR=1.39， 95%CI: 1.21～1.60）呈正相關(guān)，而與不飲酒者無(wú)明顯關(guān)系。而Zhou 等［10］進(jìn)一步的個(gè)體MR 分析中得出：CRC 的發(fā)病率與中度飲酒（12.5 ≤飲酒量≤50 克/天）、重度飲酒（飲酒量＞ 50 克/天）顯著相關(guān)，隨著酒精攝入量的增加，CRC 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但是死亡率與中度、重度飲酒均不顯著相關(guān)。但未觀察到輕度飲酒（飲酒量≤12.5 克/天）與CRC 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。Li 等［11］對(duì)于亞洲人群的MR 研究也得到相同的結(jié)論。綜上，這些研究排除混雜因素后，明確了飲酒為CRC 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素，證實(shí)不飲酒有利于CRC 的預(yù)防和管理。

吸煙是全球最常見(jiàn)的癌癥危險(xiǎn)因素，估計(jì)有1%的癌癥可歸因于吸煙［12］。煙草煙霧是芳香胺（即苯胺和鄰茴香胺）暴露的主要來(lái)源，有強(qiáng)有力的證據(jù)表明芳香胺對(duì)動(dòng)物有致癌作用［13］。流行病學(xué)研究普遍發(fā)現(xiàn)吸煙對(duì)CRC 發(fā)病有較高的風(fēng)險(xiǎn)。Dimou等［14］的一項(xiàng)根據(jù)98 715 名歐裔人群完成的MR 分析也支持：較高的終生吸煙量［15］與CRC 呈正相關(guān)（OR=1.21， 95%CI: 1.04～1.40）。吸煙與CRC 的因果關(guān)系提示著應(yīng)當(dāng)推廣減少吸煙量的行為，以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率。

作息時(shí)間被認(rèn)為是影響胃腸道癌癥風(fēng)險(xiǎn)的新因素［16］。習(xí)慣性熬夜與缺乏鍛煉和不健康的飲食習(xí)慣有關(guān)，因此可能會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生不利影響并增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)。盡管一些研究［17-18］將時(shí)間型與消化道癌聯(lián)系起來(lái)，但沒(méi)有相關(guān)研究檢驗(yàn)兩者之間的關(guān)系。一項(xiàng)涉及歐裔及北歐個(gè)體的MR 分析［19］發(fā)現(xiàn)：早睡早起的作息與CRC 的發(fā)病率呈明顯的負(fù)相關(guān)（OR=0.92， 95%CI: 0.87～0.98）。而B(niǎo)arrea 等［20］的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，包括218 名腫瘤患者與健康組的對(duì)照發(fā)現(xiàn)，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的晚間睡眠型百分比更高。這些發(fā)現(xiàn)都表明，早晨時(shí)間型在降低CRC 風(fēng)險(xiǎn)方面起著因果作用，意味著在考慮CRC 患病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮睡眠時(shí)間類(lèi)型。由此，減少晚間睡眠型可能成為降低CRC 患病風(fēng)險(xiǎn)的有效策略。

咖啡作為如今世界各國(guó)最受歡迎的飲品之一，其對(duì)公眾健康的潛在影響是巨大的，包括心血管疾病、2 型糖尿病、癌癥等［21］，但咖啡與CRC 之間的關(guān)系仍不清晰。房立源等［22］對(duì)東亞人群進(jìn)行MR 分析得出：東亞人群中咖啡消費(fèi)對(duì)結(jié)直腸癌具有潛在保護(hù)作用，而最近的前瞻性列隊(duì)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)［23-24］。有趣的是，Liu 等［25］的一項(xiàng)針對(duì)歐裔人群的MR 分析說(shuō)明了沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何確鑿的證據(jù)將咖啡消費(fèi)與CRC 聯(lián)系起來(lái)。由此可見(jiàn)，MR 分析在人群差異上表現(xiàn)較為顯著，不同人群需要進(jìn)行深入分析，而在性別、年齡等因素的差異是否會(huì)導(dǎo)致MR 分析結(jié)果產(chǎn)生偏倚，仍需進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)庫(kù)以及后續(xù)基礎(chǔ)研究加以驗(yàn)證。

隨著MR 分析在CRC 發(fā)病機(jī)制領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，除以上風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)一些可能影響CRC 發(fā)生發(fā)展的生活習(xí)慣的MR 分析也在近幾年陸續(xù)開(kāi)展：證實(shí)了食用牛奶［26］對(duì)CRC 的預(yù)防作用，否定了茶飲［27］參與CRC 發(fā)病因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了“久坐”［28］將會(huì)增加CRC 患病率，故減少久坐時(shí)間可視為癌癥一級(jí)預(yù)防的有效策略。這些研究明確和排除了多種生活方式因素與CRC 之間的因果關(guān)系，這可能提示了對(duì)CRC 進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的日常行為方式。匯總結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 常見(jiàn)生活習(xí)慣與CRC 因果關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果Table 1.Mendelian Randomization Analysis of the Causal Relationship between Common Lifestyle Habits and CRC

2.2 生物標(biāo)志物與CRC

血脂（甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白或總膽固醇）異常與CRC 之間關(guān)聯(lián)的前瞻性研究結(jié)果并不一致。目前尚未明確血脂異常是否會(huì)直接導(dǎo)致癌癥，或者是間接的致癌因素。Luo 等［29］通過(guò)對(duì)東亞的102 518 名研究者進(jìn)行單、多變量MR 分析，發(fā)現(xiàn)血脂與CRC 風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。而Ibá?ez-Sanz 團(tuán)隊(duì)［30］也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)果：每10 個(gè)等位風(fēng)險(xiǎn)基因的OR分別為甘油三酯（OR=0.91，95%CI: 0.72～1.16，P=0.44），高密度脂蛋白（OR=1.14， 95%CI: 0.95～1.37，P=0.16），低密度脂蛋白（OR=0.97， 95%CI: 0.81～1.16，P=0.73）和總膽固醇（OR=0.98， 95%CI: 0.84～1.17，P=0.88），故遺傳脂質(zhì)與CRC 無(wú)關(guān)。

最近的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究表明［31］，內(nèi)源性濃度的性激素在結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)中存在因果關(guān)系，但“性激素前體”的作用尚未得到徹底研究。硫酸脫氫表雄酮［32］（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）是我們體內(nèi)主要性激素的前體，DHEAS 是脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone， DHEA）的硫酸化衍生物，是一種類(lèi)固醇激素，主要由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。Jayarathna 等［33］發(fā)現(xiàn)采用逆方差加權(quán)法MR分析DHEAS 水平與CRC 風(fēng)險(xiǎn)的因果估計(jì)值，提示DHEAS 水平與CRC 發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，存在反比關(guān)系（OR=0.70， 95%CI: 0.51～0.96）。這項(xiàng)研究的結(jié)果將有助于開(kāi)發(fā)基于結(jié)直腸癌的血漿DHEAS 生物標(biāo)志物。為激素與CRC 風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)研究提供了新的方向。應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的研究來(lái)挖掘不同地域和人群之間DHEAS 與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)。

維生素C，也稱(chēng)為抗壞血酸，是存在于大多數(shù)水果和蔬菜中的必需水溶性營(yíng)養(yǎng)素，其大部分生物學(xué)功能涉及其作為抗氧化劑和自由基清除劑的能力［34］。維生素C 可能在預(yù)防癌癥，特別是消化系統(tǒng)癌癥中發(fā)揮作用。病例對(duì)照和隊(duì)列研究表明［35］，高維生素C 攝入量與降低患結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)。觀察性研究的數(shù)據(jù)也表明，人類(lèi)食用富含維生素C 的食物與CRC 的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。然而，在上述研究中，其他飲食習(xí)慣與生活方式的的混雜因素是不可避免的；此外，飲食攝入量難以測(cè)量，導(dǎo)致維生素C 攝入量的難以評(píng)估。故Larsson等［36］針對(duì)367 542 名歐裔進(jìn)行了相關(guān)MR 分析：結(jié)果（OR=0.84， 95%CI: 0.73～0.96）表明通過(guò)食用富含維生素C 的食物或補(bǔ)充劑來(lái)增加人體內(nèi)維生素C 水平可以降低CRC 的風(fēng)險(xiǎn)。

糖化血紅蛋白是血紅蛋白的一種形式，它反映了患者過(guò)去6～8 周的平均血糖水平［37］。雖然目前有部分前瞻性流行病學(xué)研究闡述了糖化血紅蛋白百分比與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，但結(jié)果各不相同：Saydah 團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的病例隊(duì)列分析表明［38］：CRC 風(fēng)險(xiǎn)隨著糖化血紅蛋白百分比的增加而增加；而Khaw等［39］的研究表明二者并不相關(guān)。Murphy 等［40］為完善關(guān)于糖化血紅蛋白和CRC 關(guān)聯(lián)的因果關(guān)系，進(jìn)行了一項(xiàng)MR 分析：糖化血紅蛋白濃度會(huì)增加男性直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.21， 95%CI: 1.05～1.40），但女性則不會(huì)。男性降低血糖或生活方式干預(yù)糖尿病可能有助于預(yù)防CRC 的發(fā)生。

惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展取決于血管生成。腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，由血管生成和血管抑制因子調(diào)節(jié)。新生血管化增加了腫瘤的血液供應(yīng)，以更好地輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)，使腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到遠(yuǎn)處。在促血管生成因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因（vascular endothelial growth factor， VEGF）是至關(guān)重要的子［41］。VEGF 通過(guò)旁分泌機(jī)制作用于內(nèi)皮細(xì)胞，以促進(jìn)血管形成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并提供血管通透性。觀察實(shí)驗(yàn)表明［42］，VEGF 在大多數(shù)人類(lèi)腫瘤中過(guò)表達(dá)，與CRC 的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、病理分級(jí)和預(yù)后不良密切相關(guān)，但腫瘤與VEGF 之間是否存在因果關(guān)系尚不清楚。Wu 等［43］根據(jù)21 758 名歐裔驗(yàn)證循環(huán)VEGF與不同類(lèi)型的癌癥之間是否存在因果關(guān)系以及因果關(guān)系，結(jié)果在CRC 與循環(huán)的VEGF 檢測(cè)到因果關(guān)系（OR=1.21， 95%CI: 1.11～1.32），循環(huán)VEGF 濃度升高與CRC 的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，由此表明循環(huán)VEGF在預(yù)防和治療CRC 中的重要性。VEGF 濃度的降低可以改善CRC 患者的預(yù)后。

膽紅素是血紅蛋白分解的副產(chǎn)品，被認(rèn)為是抗氧化劑可以預(yù)防癌癥［44］。Seyed 等［45］學(xué)者為調(diào)查膽紅素的循環(huán)水平是否與CRC 的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，在五十余萬(wàn)樣本量中發(fā)現(xiàn)了：在男性中，膽紅素循環(huán)水平與CRC 風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)（OR=1.19，95%CI: 1.04～1.36）。相比之下，女性膽紅素循環(huán)水平和CRC 風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)（OR=0.86， 95%CI:0.76～0.97）?？傊?，循環(huán)膽紅素在結(jié)直腸癌發(fā)展中存在因果關(guān)系，但仍需進(jìn)一步探查膽紅素與CRC之間的關(guān)系。

研究表明［46］C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）每增加一個(gè)單位（mg/L），CRC 風(fēng)險(xiǎn)將增加12%。男性的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于女性，結(jié)腸癌的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于直腸癌。盡管觀察性研究驗(yàn)證了CRP 與CRC 因果關(guān)系，但它們?nèi)菀资艿狡渌礈y(cè)量的混雜因素的潛在偏倚，為探查升高的CRP 濃度與CRC 風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系，Wang 等［47］學(xué)者的一項(xiàng)MR 分析表明： CRP 濃度（mg/L）增加一個(gè)單位與CRC 風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)（OR=1.04，95%CI: 0.97～1.12，P=0.256）。其研究結(jié)果表明，CRP 不太可能是CRC 發(fā)展的因果因素。但是CRP濃度是否能與其他血液炎癥標(biāo)志物存在因果關(guān)系，需要我們繼續(xù)完善更多的工作。

幽門(mén)螺旋桿菌（Helicobacter pylori， HP）是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，定植于人類(lèi)的胃粘膜中。研究證據(jù)表明［48］，CRC 患者中HP 血清陽(yáng)性的發(fā)生率很高，但也有報(bào)告［49］指出HP 感染在CRC 的發(fā)生中沒(méi)有作用。由于HP 感染在人群中的患病率很高，并且抗HP 治療相對(duì)容易且具有成本效益，因此，闡明HP 感染是否與CRC 相關(guān)具有重要的公共衛(wèi)生和臨床意義。Luo 等［50］等聯(lián)合多種MR 分析方式驗(yàn)證出：HP 感染率與CRC 之間不存在因果關(guān)系。值得注意的是，迄今為止可用的證據(jù)是基于觀察性研究，很難進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)檢查HP 感染與CRC 之間的關(guān)聯(lián)，然而該研究首次嘗試從遺傳變異的角度闡明兩者之間的聯(lián)系。故MR 分析可以幫助我們從遺傳變異的角度了解疾病與病因之間的聯(lián)系，以期早期預(yù)防和適當(dāng)干預(yù)的公共衛(wèi)生策略。匯總結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 常見(jiàn)生物標(biāo)志物與CRC 因果關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果Table 2.Mendelian Randomization Analysis of the Causal Relationship between Common Biomarkers and CRC

2.3 其他疾病與CRC

觀察性研究表明［51］，牙周病會(huì)增加患CRC 的風(fēng)險(xiǎn)。Corlin 團(tuán)隊(duì)［52］使用雙樣本MR 分析，評(píng)估了牙周病的遺傳易感性指數(shù)與CRC 風(fēng)險(xiǎn)：觀察到與CRC 風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)聯(lián)，可能需要增加對(duì)預(yù)防性口腔健康措施的關(guān)注，并加強(qiáng)對(duì)牙周炎患者的癌癥監(jiān)測(cè)。

膽結(jié)石?。╣allstone disease， GSD）是一種主要的膽囊疾病，影響全球10-20%的成年人口［53］。Pang等［54］針對(duì)512 715 個(gè)中國(guó)人群進(jìn)行的一項(xiàng)MR 分析得出：患有癥狀的GSD 與消化道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)最為突出。由于GSD 和消化道癌癥具有共同的代謝危險(xiǎn)因素，例如缺乏運(yùn)動(dòng)、肥胖、糖尿病［55］，生活方式的干預(yù)有助于降低這兩種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

近幾十年來(lái)，許多隊(duì)列研究［56］報(bào)告了2 型糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)，尤其是CRC。研究表明，高水平的血糖或糖化血紅蛋白與癌癥發(fā)病率有關(guān)。這些關(guān)聯(lián)在生物學(xué)上是合理的，因?yàn)楦哐菚?huì)增加線(xiàn)粒體葡萄糖氧化，從而通過(guò)氧化應(yīng)激促進(jìn)DNA 損傷。由于糖尿病或高血糖水平可以通過(guò)改變生活方式或藥物治療來(lái)預(yù)防，因此預(yù)防糖尿病及避免高血糖可能是預(yù)防癌癥的潛在策略。Goto 等［57］學(xué)者針對(duì)亞洲人群進(jìn)行了MR 分析，證實(shí)：糖尿病患病率每增加一倍，CRC 風(fēng)險(xiǎn)比為（OR=0.90， 95%CI:0.74～1.10，P= 0.82）。研究證明：沒(méi)有證據(jù)支持糖尿病與CRC 風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。

較高的體重指數(shù)（body mass index， BMI）會(huì)增加患CRC 的風(fēng)險(xiǎn)，為了解肥胖相關(guān)代謝物是否解釋了肥胖與CRC 的關(guān)聯(lián)，Bull 等［58］在性別組合分析中發(fā)現(xiàn)：較高的BMI 會(huì)大大增加男性（OR=1.23，95%CI: 1.08～1.38）的CRC 風(fēng)險(xiǎn)，而腰臀比的增加會(huì)大大增高女性（OR=1.25， 95%CI: 1.08～1.43）的CRC 風(fēng)險(xiǎn)。Thrift 等［59］也證實(shí)了避免超重和肥胖是預(yù)防CRC 的目標(biāo)，應(yīng)該鼓勵(lì)男性和女性保持正常的BMI。

便秘的特征是排便次數(shù)減少或排便困難，先前的觀察性研究在便秘與CRC 之間的因果關(guān)系方面存在大量爭(zhēng)議［60-62］。Wu 等［63］的雙向MR 研究支持便秘會(huì)增加患CRC 風(fēng)險(xiǎn)，但這種關(guān)系在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不強(qiáng)（OR=0.137， 95%CI: 0.007～2.824）。當(dāng)便秘與結(jié)腸癌和直腸癌分開(kāi)分析時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)便秘與其兩者之間存在因果關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)表明，結(jié)直腸癌的發(fā)展可能不會(huì)直接導(dǎo)致便秘的發(fā)生，而是強(qiáng)調(diào)了便秘作為CRC 危險(xiǎn)因素的潛在影響。未來(lái)的研究應(yīng)探索便秘與CRC 之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制，以更好地了解所涉及的生物學(xué)途徑。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了公共衛(wèi)生干預(yù)措施應(yīng)側(cè)重于促進(jìn)規(guī)律排便、健康飲食習(xí)慣和維持腸道菌群平衡，以降低有便秘史的個(gè)體患CRC的風(fēng)險(xiǎn)。也由此提示我們雙向MR 分析可以更全面地對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行闡述。匯總結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 常見(jiàn)疾病與CRC 因果關(guān)系的孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果Table 3.Mendelian Randomization Analysis of the Causal Relationship between Common Diseases and CRC

3 總結(jié)與展望

MR 分析指導(dǎo)了血脂、糖尿病等多種觀察性研究結(jié)果認(rèn)為與CRC 相關(guān)，但同時(shí)存在爭(zhēng)議的因果關(guān)系，為今后探討CRC 病因提供了思路，也為CRC 的預(yù)防及治療提供了依據(jù)。MR 分析和傳統(tǒng)研究比較，前者具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：基于全基因組研究選取的工具變量，統(tǒng)計(jì)學(xué)效力較高，也可以有效避免潛在的混雜因素及反向因果的影響。

但是，MR 分析仍存在局限性：樣本量較少可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚，未來(lái)可能需要更大的研究人群數(shù)量，多種驗(yàn)證方式并進(jìn)，為CRC 的精確防治提供更好的證據(jù)；分析方法隨國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛應(yīng)用，但大多數(shù)研究仍集中于歐裔，中國(guó)人群的研究仍較缺乏；結(jié)果解讀存在誤差，容易受到工具變量的偏倚和基因多效性的影響，結(jié)合生物學(xué)知識(shí)、生物信息學(xué)分析和后續(xù)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)將有助于研究結(jié)果的解讀。MR分析在CRC 的病因分析上取得許多進(jìn)展，使得CRC的早診早治和篩查項(xiàng)目開(kāi)展更加順利，盡管MR 分析仍存在一些局限性，但是被稱(chēng)作“天然RCT”的MR 分析，在今天及數(shù)據(jù)生成成本不斷降低的未來(lái)，將成為一種更為主流的流行病學(xué)研究方法在CRC和其他疾病的研究中發(fā)揮更多更強(qiáng)大的作用。

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