6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的偶聯(lián)合成與手性拆分
——對一個有機化學(xué)綜合實驗的改進(jìn)與發(fā)展

邸士睿，王帥，劉鑫，朱紅平

廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，化學(xué)國家級實驗教學(xué)示范中心(廈門大學(xué))，福建 廈門 361005

1 引言

手性合成是當(dāng)前有機化學(xué)研究中的熱點和前沿領(lǐng)域之一，由于使用很少量的光學(xué)純催化劑就可以產(chǎn)生大量所需的手性物質(zhì)，并避免對映異構(gòu)體的生成，因此符合綠色化學(xué)的要求。在各種手性合成方法中，不對稱催化是獲得光學(xué)物質(zhì)最有效的手段之一。在眾多手性催化劑中，以光學(xué)純1,1'-聯(lián)-2-萘酚(BINOL)及其衍生物為配體的金屬絡(luò)合物是應(yīng)用最廣泛和成功的一例。因此，(±)-BINOL及其衍生物的化學(xué)拆分在本科實驗階段具有重要的實踐意義，其不僅有助于學(xué)生理解手性分子的空間結(jié)構(gòu)和產(chǎn)生原因，也有助于學(xué)生加強對外消旋體拆分原理的認(rèn)識。本實驗采用了N-芐基氯化辛可尼丁作為拆分劑，其優(yōu)勢是拆分收率較高，并且拆分劑能夠?qū)崿F(xiàn)回收再利用[1]，符合綠色化學(xué)的主旨。

然而，(±)-BINOL及其衍生物的化學(xué)拆分在本科實驗室存在兩個困難：一是(±)-BINOL及其衍生物不易獲得，即使是外消旋體，其價格也較為昂貴，不適合大規(guī)模大用量的本科實驗；二是傳統(tǒng)的N-芐基氯化辛可尼丁的合成費時費力[2]，并且產(chǎn)量較低。因此，本實驗探索使用微波合成的方法：由簡單易得的β-萘酚及其衍生物通過FeCl3作氧化劑微波偶聯(lián)的方式，合成(±)-BINOL及其衍生物；微波合成N-芐基氯化辛可尼丁拆分劑。與傳統(tǒng)的方法相比，微波合成法大大縮短了反應(yīng)時間，而且減少了毒性有機溶劑的使用，符合綠色化學(xué)的主旨。

2 實驗?zāi)康?/h2>

(1) 了解氧化偶聯(lián)合成的實驗原理。

(2) 了解分子識別原理及其在手性拆分中的應(yīng)用。

(3) 掌握實驗中涉及到的基本操作。

(4) 制備光學(xué)純(R)-(+)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚和(S)-(?)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚。

3 實驗原理

BINOL及其衍生物在手性催化領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛[3]，例如BINOL是制備2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(BINAP)的前體[4]，BINAP已經(jīng)成為應(yīng)用最為廣泛的手性配體之一，不僅可以用于Rh、Ru等金屬催化反應(yīng)，同時還可以用于不對稱羥基化、Heck反應(yīng)、烯丙基的不對稱異構(gòu)化反應(yīng)等。

BINOL的衍生物中典型的是6-位被取代的衍生物，通過對BINOL的6-位的修飾，可以合成很多具有特殊功能的分子，例如通過6-位基團取代將各種聯(lián)萘酚絡(luò)合物固定在支持物上[5]，最簡單的6-位單取代的BINOL的衍生物為6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚(其結(jié)構(gòu)如圖1所示)，是合成許多其他BINOL衍生物的前驅(qū)體。因此，本實驗采用6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚作為BINOL的代表衍生物，作為實驗對象舉例。

從BINOL的結(jié)構(gòu)分析，由于8,8'-位氫的位阻作用，使得1,1'之間C―C鍵的旋轉(zhuǎn)受阻，因而分子中兩個萘環(huán)不是處于同一個平面上，而是存在一定的夾角，分子中沒有對稱面，在垂直于1,1'之間C―C鍵有一個C2對稱軸，因此BINOL是具有C2對稱性的手性分子，如圖2所示。

由于BINOL及其衍生物的價格較為高昂，并不適合本科實驗室大批量拆分，因此本實驗也設(shè)計了BINOL及其衍生物的微波合成，采用FeCl3作為氧化劑，微波條件下偶聯(lián)β-萘酚及其衍生物，兩種可能的機理如圖3所示。

圖3 兩種可能的偶聯(lián)反應(yīng)機理

拆分劑N-芐基氯化辛可尼丁的合成反應(yīng)式如圖4所示。

圖4 N-芐基氯化辛可尼丁的合成反應(yīng)式

外消旋化合物的拆分方法有很多種，最常用的一種化學(xué)拆分方法便是通過分子識別的方法選擇性形成絡(luò)合物。N-芐基氯化辛可尼丁是一種常用的BINOL拆分劑，其原理為：N-芐基氯化辛可尼丁與(R)-BINOL通過分子間氫鍵作用以及氯負(fù)離子與季銨正離子的靜電作用結(jié)合，包括一個(R)-BINOL分子的羥基氫與氯負(fù)離子間以及臨近的另一個(R)-BINOL分子的羥基氫與氯負(fù)離子間的氫鍵作用，氯負(fù)離子在兩個(R)-BINOL分子間起橋梁作用，同時氯負(fù)離子與N-芐基辛可尼丁正離子的靜電作用以及N-芐基辛可尼丁離子中羥基氫與(R)-BINOL分子中的一個羥基氧間的氫鍵作用使BINOL部分與N-芐基辛可尼丁離子部分結(jié)合起來。利用容易制備的N-芐基氯化辛可尼丁作為拆分劑，能夠選擇性地與(±)-BINOL中的(R)-對映異構(gòu)體形成穩(wěn)定的分子絡(luò)合物晶體，而(S)-BINOL則被留在母液中，從而實現(xiàn)(±)-BINOL的光學(xué)拆分，如圖5所示。

圖5 N-芐基氯化辛可尼丁拆分機理

4 實驗操作

由于β-萘酚及其衍生物6-溴-2-萘酚都是較為易得的化學(xué)品，因此，下面的實驗方法將以6-溴-2-萘酚的微波偶聯(lián)、拆分劑的合成、6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的化學(xué)拆分這三步實驗為例，BINOL和其他衍生物的方法步驟與之同理，實驗反應(yīng)流程圖如圖6所示。

圖6 反應(yīng)流程圖

4.1 6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的偶聯(lián)合成[6–8]

在150 mL圓底燒瓶中依次加入1.75 g (7.8 mmol) 6-溴-2-萘酚、4.22 g (15.6 mmol) FeCl3·6H2O、85 mL水。將反應(yīng)瓶放入微波爐中，裝上攪拌回流裝置。設(shè)置微波功率為495 W，在不斷攪拌下，輻射50 s。冷卻、抽濾。粗產(chǎn)物用15 mL無水乙醇加熱回流至溶解，稍冷后加入約1.0 g活性炭加熱煮沸約10 min進(jìn)行脫色，熱過濾入50 mL錐形瓶中，燒瓶和殘渣用約2.5 mL熱無水乙醇洗滌。合并的濾液置于熱水浴上加熱至沸騰，往其中逐漸加入水(約10 mL)至溶液變渾濁或出現(xiàn)少量晶體(回流狀態(tài)下)，然后讓其自然冷卻至結(jié)晶完全。抽濾，所得晶體用少量水洗滌，得6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚晶體，得到產(chǎn)品1.55 g，產(chǎn)品為乳白色晶體，收率89%。

4.2 N-芐基氯化辛可尼丁的微波合成

在微波實驗儀器內(nèi)安裝25 mL圓底燒瓶，瓶內(nèi)加入0.73 g (2.5 mmol)辛可尼丁，0.40 g (3.2 mmol)氯化芐，3.5 mL DMF與10.5 mL乙酸乙酯混合溶劑。開動攪拌后，用235 W微波輸出功率加熱反應(yīng)液15 min。反應(yīng)完畢后，冷卻至低溫，過濾出粗產(chǎn)品，將過濾所得固體用乙酸乙酯洗滌，溶于22.5 mL 100 °C的沸水中重結(jié)晶，趁熱過濾，濾液冷卻至低溫，析出無色晶體。干燥稱量，得到產(chǎn)品0.88 g，產(chǎn)品為無色晶體，收率84%。制得的N-芐基氯化辛可尼丁可直接用于下一步拆分，可通過溶于沸水中重結(jié)晶以提升純度。

4.3 6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的手性拆分[1,9,10]

在一裝有回流冷凝管的50 mL圓底燒瓶中，加入1.55 g (3.5 mmol) (±)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚和0.88 g (2.1 mmol)N-芐基氯化辛可尼丁以及20 mL乙腈。加熱回流2–3 h，然后冷卻至室溫，過濾析出的固體用乙腈洗滌3次(3 × 5 mL)。固體是(R)-(+)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚與N-芐基氯化辛可尼丁形成的1 : 1分子絡(luò)合物。母液保留，用于回收(S)-(?)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚。

將固體懸浮于由40 mL乙酸乙酯和稀鹽酸水溶液(1 mol·L?130 mL + H2O 30 mL)組成的混合體系中，室溫下攪拌30 min，直至固體消失。分出有機相，水相用10 mL乙酸乙酯再萃取1次，合并有機相，并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸去有機溶劑，殘余物用約10 mL甲苯重結(jié)晶，得(R)-(+)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚，得到產(chǎn)品0.62 g，產(chǎn)品為乳白色晶體，收率80%。

將母液蒸干，所得固體重新溶于40 mL乙酸乙酯中，并用10 mL 1 mol·L?1稀鹽酸和10 mL飽和食鹽水各洗滌1次，有機層用無水硫酸鎂干燥。蒸去有機溶劑，殘余物用約10 mL甲苯重結(jié)晶，得(S)-(?)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚，得到產(chǎn)品0.58 g，產(chǎn)品為乳白色晶體，收率75%。

上述萃取后的鹽酸層(水相)合并后用固體Na2CO3中和至無氣泡放出，得到白色沉淀，過濾，固體用甲醇-水混合溶劑重結(jié)晶，得N-芐基氯化辛可尼丁，得到產(chǎn)品0.70 g，產(chǎn)品為無色晶體，收率80%。

5 結(jié)果與討論

本實驗著眼于聯(lián)萘酚及其衍生物的化學(xué)拆分，在上面的實驗操作中，我們以聯(lián)萘酚常見的一類衍生物6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的化學(xué)拆分為例，詳細(xì)介紹了三個實驗?zāi)K。以下是對三個模塊實驗結(jié)果的詳細(xì)討論。

5.1 6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的偶聯(lián)合成

本實驗采用微波偶聯(lián)的方式，在微波條件下反應(yīng)50 s即可獲得不錯的收率。與傳統(tǒng)方法相比，微波偶聯(lián)的合成方法大大縮短了反應(yīng)耗時，并且可以放大合成。由于微波反應(yīng)耗時短，比較難以觀察到反應(yīng)現(xiàn)象，并且6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚與6-溴-2-萘酚的性狀相似，為了驗證產(chǎn)物確為6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚，對所得物質(zhì)采用了核磁共振氫譜進(jìn)行分析，確定偶聯(lián)產(chǎn)物為6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚。

5.2 N-芐基氯化辛可尼丁的微波合成

N-芐基氯化辛可尼丁的微波合成是我們本實驗的亮點，由于傳統(tǒng)的合成方法是將辛可尼丁、芐基氯、乙腈/丙酮溶劑[11]在105 °C下加熱回流4 h[12]，不僅耗時長，而且選用乙腈做溶劑，也不符合綠色和安全的原則。因此我們開發(fā)了DMF和乙酸乙酯[13]的混合溶劑(DMF : 乙酸乙酯 = 1 : 3)，成功在微波反應(yīng)15 min后析出了目標(biāo)晶體，經(jīng)過冷卻抽濾，重結(jié)晶等步驟后，我們最終得到純白色的晶體。對得到的白色晶體進(jìn)行核磁共振氫譜分析后，確定合成產(chǎn)物為N-芐基氯化辛可尼丁。

以下是對兩種合成方法的比較，如圖7所示。

圖7 兩種合成方法的比較

傳統(tǒng)的加熱回流4 h的合成方式已被證明可以放大進(jìn)行，并且收率高，因此更適合規(guī)模生產(chǎn)；相比之下，微波合成N-芐基氯化辛可尼丁的收率有所降低，但是考慮到微波合成將反應(yīng)時間壓縮到了15 min，從短時間內(nèi)看顯然微波合成的效率更高，從本科實驗室的角度講也有利于開展實驗。

另外，本實驗也對實驗所用的溶劑進(jìn)行了改良：由傳統(tǒng)的乙腈溶劑/DMF溶劑更改為乙酸乙酯和DMF (3 : 1)混合溶劑，安全性更高且符合綠色化學(xué)的原則。

5.3 6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的手性拆分

不同的操作細(xì)節(jié)對最終拆分得到的(R)-(+)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚和(S)-(?)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的收率的影響很大。例如，對于加熱回流步驟，可以采用不同的方式來加熱：置于電熱套上加熱回流或是置于磁力攪拌器上使用鹽水浴加熱攪拌回流。盡管在使用電熱套加熱時溶劑的不斷汽化和液化也能起到一定的攪拌作用，但是其效果終歸較弱，因此在回流2 h結(jié)束后冷卻至室溫，圓底燒瓶中可以明顯觀察到淡黃色的結(jié)塊(如圖8所示)，淡黃色的結(jié)塊即是由回流過程中不充分的混合所致，其成分為(R)-(+)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚與N-芐基氯化辛可尼丁形成的1 : 1分子絡(luò)合物，而結(jié)塊中可能會包藏部分(S)-(?)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚，因此會影響到最終的收率和拆分效果。

圖8 置于電熱套上加熱回流所導(dǎo)致的分子絡(luò)合物結(jié)塊

相比之下，置于磁力攪拌器上使用鹽水浴加熱攪拌回流有兩大優(yōu)勢：一是溫度穩(wěn)定可控，有利于(R)-(+)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚與N-芐基氯化辛可尼丁形成1 : 1分子絡(luò)合物；二是可以加入磁子攪拌防止結(jié)塊，從而避免了包藏部分(S)-(?)-6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚所導(dǎo)致的產(chǎn)物純度下降。

由于本實驗的目的是針對聯(lián)萘酚及其衍生物進(jìn)行化學(xué)拆分，因此相對于比較收率，比較拆分得到的R、S構(gòu)型的產(chǎn)物的光學(xué)活性更加重要，這也對學(xué)生的操作水平提出了較高的要求[14]。通過對產(chǎn)物旋光度的測定，可以發(fā)現(xiàn)兩種產(chǎn)物擁有顯著的相反的旋光性，由此可以得知通過此法進(jìn)行拆分的效果較好，適合用于有機化學(xué)綜合實驗的教學(xué)。

5.4 對實驗可推廣性的評價

“6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的偶聯(lián)合成”和“N-芐基氯化辛可尼丁的微波合成”兩個模塊的實驗操作較為簡便，反應(yīng)速度快，具有較高的可推廣價值，亦可在開展單項實驗的情況下由指導(dǎo)教師預(yù)先完成。N-芐基氯化辛可尼丁的回收可由指導(dǎo)教師統(tǒng)一進(jìn)行，可以有效提高拆分劑的回收率。“6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的手性拆分”模塊的實驗耗時較長(如圖9所示)，因此可以根據(jù)高校自身的教學(xué)要求和實際情況部分或完整地開展本實驗。

圖9 實驗時間分布

6 結(jié)語

本實驗著眼于對手性聯(lián)萘酚及其衍生物進(jìn)行偶聯(lián)合成與拆分純化。使用微波合成的方法偶聯(lián)合成6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚，簡便快捷并且有較高的收率。在合成拆分劑N-芐基氯化辛可尼丁時，采用了更適合教學(xué)的微波合成方法和更加綠色安全的溶劑，大大縮短了反應(yīng)時間。對于6,6'-二溴-1,1'-聯(lián)-2-萘酚的手性拆分，置于磁力攪拌器上使用鹽水浴加熱攪拌回流來進(jìn)行，令其具有更高的收率和更好的拆分效果。本實驗涉及的操作步驟較多，操作相對復(fù)雜，因此有助于高校教師綜合考查學(xué)生的有機化學(xué)實驗操作水平。