扭曲型酰胺
——結(jié)構(gòu)與功能

史雷，詹梓燁，余志友

哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳)理學(xué)院，廣東 深圳 518055

由氨基酸通過(guò)肽鍵(即酰胺鍵)相連而組成的蛋白質(zhì)是生物體細(xì)胞、組織的重要組成部分。蛋白質(zhì)分子中每個(gè)酰胺鍵的六個(gè)原子同處于一個(gè)平面，此平面被稱為肽鍵平面。蛋白質(zhì)要發(fā)揮生物學(xué)功能，就必須折疊為一個(gè)特定構(gòu)型，而肽鍵平面就是蛋白質(zhì)中肽鏈盤曲折疊的基本單位。酰胺鍵的平面性則決定了肽鍵平面的性質(zhì)，因此其在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的生物活性方面起著舉足輕重的作用。

傳統(tǒng)酰胺分子中的氮原子采取sp2雜化，其孤對(duì)電子所在的p軌道會(huì)與羰基發(fā)生p–π共軛(酰胺鍵共振能為15–20 kcal·mol?1)[1]。這種共軛作用不但使酰胺分子中的電子云密度和鍵長(zhǎng)趨于平均化，也阻礙了C(O)―N鍵旋轉(zhuǎn)，進(jìn)而使得C、N以及與C、N相連的四個(gè)原子均處于在同一平面上。此外，正是由于p–π共軛效應(yīng)的存在，酰胺可以與其他化合物發(fā)生π–π堆積、疏水等作用，從而發(fā)揮相應(yīng)的生物功能。例如在藥物設(shè)計(jì)中，研究人員通常會(huì)引入酰胺結(jié)構(gòu)來(lái)促進(jìn)藥物的吸收并同時(shí)提升藥物的傳輸、代謝效率。事實(shí)上，酰胺結(jié)構(gòu)的引入也早已被證實(shí)是改變小分子藥物生理活性最有效的手段之一。目前約25%的已注冊(cè)藥物中含有酰胺結(jié)構(gòu)，同時(shí)約55%的潛在藥物中也存在酰胺官能團(tuán)，圖1所示為部分含有酰胺結(jié)構(gòu)的藥物分子[2–4]。

圖1 部分含酰胺結(jié)構(gòu)的藥物分子

當(dāng)外力作用使酰胺鍵的平面發(fā)生扭曲時(shí)，其p–π共軛作用會(huì)遭到一定程度的破壞，傳統(tǒng)酰胺因此變成了被扭曲的酰胺，即扭曲型酰胺。扭曲型酰胺的發(fā)展一般認(rèn)為始于1945年Dorothy對(duì)青霉素單晶結(jié)構(gòu)的確定[5]。在圖2中三種非共價(jià)相互作用的存在下，三級(jí)酰胺會(huì)更容易發(fā)生平面扭曲，而類似的幾何構(gòu)型的扭曲在一級(jí)和二級(jí)酰胺中卻不容易實(shí)現(xiàn)，因此扭曲型酰胺大多為三級(jí)酰胺。與傳統(tǒng)酰胺相比，扭曲型酰胺的N―C(O)鍵更長(zhǎng)，但短于一般的胺。另外，其羰基的伸縮振動(dòng)以及碳譜的化學(xué)位移也介于傳統(tǒng)酰胺與酮之間。由于p–π共軛被不同程度地破壞，酰胺鍵的旋轉(zhuǎn)勢(shì)壘與化學(xué)惰性會(huì)降低，這使得扭曲型酰胺相比傳統(tǒng)平面酰胺而言更容易發(fā)生水解、親核取代、氧化等化學(xué)轉(zhuǎn)化。

圖2 酰胺鍵扭曲類型

扭曲型酰胺的物理化學(xué)性質(zhì)會(huì)隨著酰胺鍵扭曲程度的不同而發(fā)生改變。其扭曲程度通常使用Winkler-Dunitz扭曲參數(shù)[6]——扭曲角(τ)、錐狀角(pyramidalization)參數(shù)(χN和χC)來(lái)衡量，圖3所示為扭曲角、錐狀角參數(shù)和鍵角(ω)之間的關(guān)系。扭曲角(τ)描述了N―C(O)鍵的扭曲程度，錐狀角參數(shù)(χN和χC)分別描述氮原子的和碳原子的角錐化程度(傳統(tǒng)平面酰胺的τ= 0°、χN= 0°、χC= 0°)。扭曲型酰胺中的χC通常為0°或接近0°，所以扭曲酰胺鍵的扭曲程度可以使用扭曲角(τ)和氮原子的角錐化參數(shù)(χN)來(lái)表示。實(shí)驗(yàn)研究表明τ= 40°和χN= 40°可以被看作是扭曲型酰胺在反應(yīng)性上區(qū)別平面酰胺的閾值[7]。Greenberg首次量化出當(dāng)扭曲型酰胺的τ值接近40°時(shí)，其會(huì)更多地呈現(xiàn)氨基酮的反應(yīng)性而非酰胺的反應(yīng)性。本文主要聚焦于部分τ＞ 40°，χN＞ 40°的扭曲型酰胺，并將其分為環(huán)狀扭曲型酰胺和無(wú)環(huán)扭曲型酰胺兩部分展開(kāi)介紹。

圖3 Winkler-Dunitz扭曲參數(shù)

橋連內(nèi)酰胺(如圖4 1.1–1.5)是環(huán)狀扭曲型酰胺的典型代表，其主要是通過(guò)將酰胺鍵的氮原子置于雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋頭位置時(shí)造成的幾何構(gòu)型限制來(lái)達(dá)到構(gòu)建扭曲型酰胺的目的。這是由Luke?于1938年提出的設(shè)想[8]，且在此之后，Szostak和Aubé[9,10]、Brown[11]、Stoltz[12,13]、Kirby[14,15]等人證實(shí)此猜想并開(kāi)發(fā)出一系列新型的橋連內(nèi)酰胺。與其他類型的扭曲型酰胺相比，橋連內(nèi)酰胺更容易修飾和調(diào)控，這也使得其種類和數(shù)量在扭曲型酰胺中獨(dú)樹(shù)一幟。而且，橋連內(nèi)酰胺的扭曲角和角錐化參數(shù)一般線性相關(guān)，因此，也可以使用附加扭曲參數(shù)(τ+χN)[16,17](additive distortion parameter)來(lái)表示此類酰胺的扭曲程度。這一參數(shù)在評(píng)估橋連內(nèi)酰胺特殊的反應(yīng)性上具有重要意義。含有三環(huán)橋連結(jié)構(gòu)單元(1.3)或高剛性金剛烷酮骨架(1.4、1.5)的內(nèi)酰胺可以最有效地實(shí)現(xiàn)酰胺鍵的高度扭轉(zhuǎn)，其扭曲角可以達(dá)到90°。除了橋連內(nèi)酰胺以外，環(huán)狀扭曲型酰胺還可以分為：(1)N-酰基活化環(huán)酰胺，(2)N-磺?；罨h(huán)酰胺，(3)N-季銨化環(huán)酰胺，(4) 其他環(huán)酰胺。這些酰胺的扭曲角和角錐化參數(shù)間并無(wú)直接聯(lián)系，因此，后續(xù)將從扭曲角和角錐化參數(shù)分別介紹這幾類環(huán)狀扭曲型酰胺。N-?；罨h(huán)酰胺(1.6，1.7)中共軛則通過(guò)另一個(gè)環(huán)外羰基來(lái)完成，這使得環(huán)內(nèi)酰胺中的共軛被破環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)扭曲。而N-磺酰活化環(huán)酰胺(1.16)的扭曲則是由于N-磺?；王０锋I兩側(cè)相鄰的碳的取代基之間發(fā)生了顯著的非共價(jià)相互作用。此外，通過(guò)成鹽的方式活化酰胺鍵中的氮，也可以實(shí)現(xiàn)酰胺鍵的扭曲，即N-季銨化環(huán)酰胺(1.17–1.18)。在其他環(huán)酰胺中，酰亞胺大環(huán)結(jié)構(gòu)(1.8–1.15)中具有三組和四組非平面酰胺鍵，酰胺鍵的扭曲則通過(guò)酰亞胺構(gòu)象限制來(lái)實(shí)現(xiàn)。

圖4 扭曲角τ ＞ 40°的環(huán)狀酰胺

另一方面，環(huán)狀酰胺的幾何扭曲也可以通過(guò)氮原子的角錐化來(lái)實(shí)現(xiàn)。在極端情況下，高度角錐化的酰胺會(huì)呈現(xiàn)出胺的化學(xué)性質(zhì)，酰胺的N原子由sp2雜化轉(zhuǎn)變?yōu)閟p3雜化。從氮原子的角錐化來(lái)說(shuō)(圖5)，環(huán)狀扭曲型酰胺也可以分為以下幾類：(1) 稠環(huán)酰胺，(2) 雜環(huán)酰胺。一般情況下，依據(jù)環(huán)系大小不同，可以將稠環(huán)類扭曲酰胺分為：(1) 四元環(huán)扭曲酰胺，(2) 五元環(huán)扭曲酰胺，(3) 六元環(huán)扭曲酰胺。其中，β-內(nèi)酰胺是四元稠環(huán)扭曲酰胺的典型代表。其通過(guò)酰胺鍵的扭曲以增強(qiáng)酰胺鍵的反應(yīng)性，這對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制至關(guān)重要。一般來(lái)說(shuō)，靠近氮原子和羰基的取代更密集的稠環(huán)(特別是α位)，其N-角錐化的程度更高。五元稠環(huán)內(nèi)酰胺作為重要的中間體在雜環(huán)化學(xué)和合成吲哚利嗪、吡咯利嗪及相關(guān)生物堿方面起著不可忽視的作用。在這些體系中酰胺羰基的還原可以在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，這是酰胺鍵的角錐化削弱了共振的結(jié)果[18,19]。六元稠環(huán)內(nèi)酰胺類似于五元稠環(huán)內(nèi)酰胺，N-角錐化破壞了酰胺共振，從而導(dǎo)致了這些體系中的酰胺羰基更容易發(fā)生親電加成。

圖5 錐狀角參數(shù)χN ＞ 40°的環(huán)狀酰胺

在無(wú)環(huán)扭曲酰胺中，酰胺鍵上的取代基間的空間排斥力會(huì)破壞共振，從而導(dǎo)致N―C(O)鍵旋轉(zhuǎn)扭曲[20]。Yamada[21]首次認(rèn)識(shí)到這種排斥可以實(shí)現(xiàn)無(wú)環(huán)酰胺的扭轉(zhuǎn)，并于1993年提出了N-?；?1,3-噻唑烷-2-硫酮類的模型，由于噻唑烷骨架中硫羰基的尺寸較大，使得該類化合物具有非常顯著的τ值(τ= 74.3°)[22]。一般情況下，依據(jù)無(wú)環(huán)酰胺中活化基團(tuán)的類型，可將其分為以下幾類：(1)N-?；罨呐で０?，(2)N-磺酰基活化的扭曲酰胺，(3)N-雜環(huán)活化的扭曲酰胺(圖6)。目前，N-?；罨菢?gòu)建無(wú)環(huán)扭曲酰胺最常用的方法。在此類酰胺中，?；系聂驶部梢詤⑴c酰胺鍵中氮原子的共軛從而降低酰胺鍵內(nèi)的p–π共軛效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)酰胺的幾何扭曲，其扭曲角最高可達(dá)90°。在N,N-二?；罨呐で０分校墓曹検峭ㄟ^(guò)離域到兩個(gè)外環(huán)羰基上來(lái)滿足的，這就導(dǎo)致了鍵的扭曲主要依賴于空間位阻。一般來(lái)說(shuō)，α-碳取代基的空間位阻越大，酰胺鍵的扭曲越高(3°烷基 ＞ 芳基 ＞ 2°烷基 ＞ 1°烷基)[23]。N-?；?戊二酰亞胺和N-?；?琥珀酰亞胺這兩類無(wú)環(huán)扭曲酰胺在金屬催化中是非常有利的，因?yàn)樗鼈儽认鄳?yīng)的酰鹵化物和酸酐具有更高的穩(wěn)定性。將酰胺氮原子連接到雜環(huán)系統(tǒng)有兩種情況：芳香性雜環(huán)中，Nlp離域到芳環(huán)體系上，導(dǎo)致酰胺鍵的扭曲；不具有芳香性的雜環(huán)中，在沒(méi)有額外的Nlp離域的情況下，空間斥力會(huì)導(dǎo)致酰胺鍵的扭曲。N-酰基雜環(huán)扭曲型酰胺在藥物化學(xué)中作為雜環(huán)結(jié)構(gòu)模塊和靶活性化合物具有重要意義。N-酰基咪唑2.13是有效的FabH抑菌劑，而雷米普利的羥甲基氨基甲烷鹽2.14是一種抗高血壓藥物。N-酰基無(wú)環(huán)季銨鹽(2.10，τ= 85.11°)，由于缺乏環(huán)結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致這類N?酰基季銨鹽的水解穩(wěn)定性較低。

圖6 扭曲角τ ＞ 40°的無(wú)環(huán)酰胺

無(wú)環(huán)酰胺中產(chǎn)生N-角錐化的主要方法有：(1)N-雜環(huán)活化，(2)N-磺酰基活化，(3)脂肪族酰胺的N-角錐化(如圖7所示)。在雜環(huán)活化的無(wú)環(huán)酰胺中，由于酰胺取代基與橋頭氫原子之間的張力以及較小的C―N―C角[24,25](2.16–2.17)或酰胺鍵取代基與吡咯環(huán)之間的空間相互作用(2.15)，實(shí)現(xiàn)酰胺的N-角錐化。對(duì)于N-磺?；罨腘-角錐酰胺，一般隨著α-碳取代的增加，氮的角錐化會(huì)隨之增加。在N-角錐脂肪族酰胺中，值得讓人注意的是，N-?；鶡o(wú)環(huán)季銨鹽(2.10)，含有完全角錐化的酰胺鍵。

圖7 錐狀角參數(shù)χN ＞ 40°的無(wú)環(huán)酰胺

除了上述方式外，將酰胺裝入分子籠中也可以實(shí)現(xiàn)酰胺扭曲(如圖8所示)。2020年，Hiroki Takezawa和Makoto Fujita課題組將酰胺裝入自組裝分子籠中[26]，通過(guò)機(jī)械扭曲且不發(fā)生化學(xué)過(guò)程的操作將穩(wěn)定的平面酰胺轉(zhuǎn)換為反應(yīng)性的非平面酰胺。當(dāng)芳香族二級(jí)酰胺被包含Td對(duì)稱的配位籠中的內(nèi)腔時(shí)，實(shí)現(xiàn)了cis-扭曲構(gòu)型的非共價(jià)捕獲，其酰胺扭曲度可達(dá)34°。

圖8 包含在分子籠中的扭曲型酰胺

扭曲型酰胺結(jié)構(gòu)的特殊性使其具有特別的反應(yīng)性。例如，環(huán)狀扭曲型酰胺尤其是橋連內(nèi)酰胺擁有更高的親電性，其在常溫下就可以發(fā)生水解反應(yīng)(圖9a)[27,28]，而平面型酰胺則一般都需要在酸或堿的存在下加熱時(shí)才能水解。另外，在酸性條件下，平面酰胺中的氧原子會(huì)比氮原子更容易質(zhì)子化，而扭曲型酰胺由于酰胺鍵的p–π共軛被破壞，其氮原子的堿性會(huì)提升，其孤對(duì)電子會(huì)更傾向與外源路易斯酸結(jié)合，從而使得扭曲型酰胺更容易生成N-質(zhì)子化和N-甲基化產(chǎn)物(圖9b)[29,30]。同時(shí)，環(huán)狀扭曲型酰胺這些獨(dú)特的反應(yīng)性使其在天然產(chǎn)物全合成中展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。例如圖10中可以治療重癥肌無(wú)力和中輕度阿爾茨海默癥的福西丁(2.26，(+)-fawcettidine)可以通過(guò)合成2.25這樣一個(gè)橋連內(nèi)酰胺，然后再經(jīng)多步轉(zhuǎn)化得到[31]。

圖9 扭曲型酰胺的水解、N-質(zhì)子化、N-甲基化反應(yīng)

圖10 fawcettidine的合成路徑

最近，無(wú)環(huán)扭曲型酰胺的應(yīng)用潛力也在不斷被發(fā)掘。例如，傳統(tǒng)的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一般都是在堿存在下有機(jī)硼試劑和芳香或烯基鹵代物(或芳香三氟甲磺酸酯)在鈀催化下實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的交叉偶聯(lián)。而無(wú)環(huán)扭曲型酰胺的存在突破了此反應(yīng)需要鹵代物參與的限制(圖11)[32]。其也可以在鈀催化下完成與有機(jī)硼試劑的交叉偶聯(lián)。值得注意的是，無(wú)環(huán)扭曲型酰胺的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在卑金屬鎳催化下也能進(jìn)行[33]。另外，合成化學(xué)中常用的Heck反應(yīng)和Negishi偶聯(lián)反應(yīng)也可以在過(guò)渡金屬催化下使用無(wú)環(huán)扭曲型酰胺來(lái)完成[34,35]，這些極大地豐富了合成人員的底物選擇范圍。

圖11 無(wú)環(huán)扭曲型酰胺參與的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)

扭曲型酰胺的種類及其應(yīng)用性正在被不斷地開(kāi)發(fā)和拓展。我們有理由相信在不遠(yuǎn)的未來(lái)，扭曲型酰胺不僅能在現(xiàn)有的醫(yī)藥和材料領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)光發(fā)熱，其也定會(huì)在更多領(lǐng)域嶄露頭角，得到更多研究人員的關(guān)注，并終將造福于廣大人民群眾。