肟的立體選擇性合成概述

張圳，楊凱，宋秋玲

福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院，福州 350108

Beckmann重排反應(yīng)是基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)中的一大重點(diǎn)，其在現(xiàn)代有機(jī)合成中有著非常重要的地位，最重要用途就是方便地用酮來制備酰胺[1]。該反應(yīng)由德國化學(xué)家E. O. Beckmann于1886年首次報(bào)道，工業(yè)上廣泛利用環(huán)己酮肟發(fā)生Beckmann重排反應(yīng)來大量生產(chǎn)己內(nèi)酰胺[2]。機(jī)理研究表明，Beckmann重排反應(yīng)具有立體選擇性(圖1)，其特點(diǎn)有：(1) 離去基團(tuán)與遷移基團(tuán)處于反式位置；(2) 基團(tuán)的離去與基團(tuán)的遷移是同步的；(3) 遷移基團(tuán)在遷移前后構(gòu)型不變。

圖1 Beckmann重排反應(yīng)機(jī)理

目前國內(nèi)有機(jī)化學(xué)教材關(guān)于肟相關(guān)的內(nèi)容只有醛或酮與羥胺的縮合產(chǎn)生肟以及Beckmann重排，鮮有提及其肟的立體化學(xué)[3]。筆者認(rèn)為如果能將肟的立體化學(xué)內(nèi)容引入到有機(jī)化學(xué)的立體化學(xué)章節(jié)或者醛、酮章節(jié)的教學(xué)中，既能拓展學(xué)生的視野，也有助于激發(fā)學(xué)生發(fā)現(xiàn)和解決難題的興趣。

1 肟

肟是一類非常重要的有機(jī)化合物，其通式結(jié)構(gòu)是(R1R2)C＝NOH，當(dāng)R2為氫原子的肟為醛肟，當(dāng)R2為其他有機(jī)側(cè)鏈的肟稱為酮肟[4]。從結(jié)構(gòu)上來看，肟有Z/E兩種異構(gòu)體，大多數(shù)情況下醛肟主要以E構(gòu)型異構(gòu)體存在，而酮肟以Z/E兩種異構(gòu)體混合形式存在。立體化學(xué)純的肟在合成、藥物、食品添加劑等領(lǐng)域有著非常重要的應(yīng)用。肟是Beckmann重排反應(yīng)[5]的起始原料，受立體選擇性的影響，非立體化學(xué)純的肟進(jìn)行Beckmann重排反應(yīng)無疑會(huì)導(dǎo)致兩種難分離的酰胺(圖2a)。此外，肟在涉及金屬的反應(yīng)中也有重要的用途，比如肟可以作為碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)中的導(dǎo)向基團(tuán)，如Beckmann重排反應(yīng)一樣，該類反應(yīng)也具有立體選擇性(圖2b)。肟還廣泛存在于藥物、生物活性分子以及食品添加劑中(圖2c)[6,7]。生物活性評價(jià)試驗(yàn)表明，肟的Z/E兩種構(gòu)型的生物活性不一樣[8]。因此，發(fā)展立體選擇性合成立體化學(xué)純肟的方法具有重要的意義。

圖2 立體化學(xué)純肟的應(yīng)用

2 肟的合成進(jìn)展

2.1 肟的傳統(tǒng)合成

肟的合成可以追溯到19世紀(jì)，其傳統(tǒng)合成方法是醛或酮與羥胺的脫水縮合，或者是亞硝基化合物的互變異構(gòu)[3]。這兩種方法合成的通常是Z/E兩種異構(gòu)體混合的肟，其比例取決于底物兩邊取代基的空間位阻，如果兩邊取代基越接近，Z/E兩種異構(gòu)體約接近于1 : 1，通常存在分離純化問題，難以獲得單一的異構(gòu)體(圖3)，因此，立體化學(xué)純的酮肟，尤其是熱力學(xué)上不穩(wěn)定的酮肟的直接立體選擇性合成，在現(xiàn)代合成化學(xué)上仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。在工業(yè)應(yīng)用、藥物化學(xué)、金屬有機(jī)等領(lǐng)域的應(yīng)用中一般需要立體化學(xué)純的肟，發(fā)展從簡單原料出發(fā)經(jīng)過簡單方法直接立體選擇性合成酮肟具有非常重要的意義，是當(dāng)前迫切解決的問題。

圖3 肟的傳統(tǒng)合成方法

2.2 肟的立體選擇性合成

1974年，Kaiser課題組從α-溴代苯乙酮肟出發(fā)實(shí)現(xiàn)了立體選擇性地合成E構(gòu)型芳基烷基酮肟[9]。該方法的過程可能是α-溴代苯乙酮肟先緩慢消除一分子溴化氫形成α-亞硝基苯乙烯中間體，然后接受親核試劑進(jìn)攻，最后形成E構(gòu)型芳基烷基酮肟。當(dāng)親核試劑為氫負(fù)離子(NaBH4)時(shí)，能高選擇性地合成Z構(gòu)型苯乙酮肟(圖4)。

圖4 經(jīng)α-亞硝基苯乙烯中間體立體選擇性合成酮肟

2013年，Dolliver課題組報(bào)道了鈀催化立體專一性交叉偶聯(lián)的方法合成立體化學(xué)純的酮肟醚[10]。研究者首先從芳香羧酸出發(fā)經(jīng)三步反應(yīng)合成立體化學(xué)純的Z-芳基碘肟醚，然后經(jīng)鈀催化的Suzuki和Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)合成了一系列立體化學(xué)純的二芳基酮肟醚、芳基烯基酮肟醚以及芳基炔基酮肟醚(圖5)。值得一提的是，Z-芳基碘肟醚在進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)過程中構(gòu)型保持不變，具有立體專一性。與多數(shù)Suzuki反應(yīng)相同，芳基硼酸的取代基為給電子基團(tuán)時(shí)產(chǎn)率明顯較高，而缺電子或大位阻取代基不利于該反應(yīng)的進(jìn)行。

圖5 立體專一性交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成酮肟醚

2019年，宋秋玲課題組發(fā)展了立體專一性的1,4-遷移反應(yīng)策略立體匯聚合成立體化學(xué)純的酮肟，以簡單易得的肟氯和芳基硼酸為原料，經(jīng)該策略可以高效構(gòu)建立體化學(xué)純的二芳基酮肟、烯基芳基酮肟以及Z-構(gòu)型芳基烷基酮肟(圖6)[11]。在溫和的條件下該策略表現(xiàn)出了優(yōu)秀的立體選擇性以及廣泛的底物范圍。該方法使用的氯代肟原料容易制備，也無需考慮氯代肟的構(gòu)型，無論是E、Z構(gòu)型，還是E/Z混合物都能立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過與經(jīng)典縮合反應(yīng)的對比，通過該策略可以得到兩種立體化學(xué)純的二芳基酮肟以及縮合方法難以得到的Z構(gòu)型芳基烷基酮肟。該策略為化學(xué)與制藥領(lǐng)域所需的立體化學(xué)純酮肟提供了最為直接的合成方法，將有可能推動(dòng)肟化學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展。此外研究者還開發(fā)了立體化學(xué)純二芳基酮肟和Z-構(gòu)型芳基烷基酮肟的碳?xì)涔倌軋F(tuán)化反應(yīng)和Beckmann重排反應(yīng)，在這些反應(yīng)過程中沒有發(fā)生構(gòu)型異構(gòu)化的現(xiàn)象。不足的是，該反應(yīng)僅適用于芳基硼酸，無法構(gòu)建二烷基酮肟。

圖6 立體匯聚策略合成立體化學(xué)純的酮肟

2.3 通過光介導(dǎo)策略實(shí)現(xiàn)肟的合成及構(gòu)型轉(zhuǎn)化

通過光介導(dǎo)的能量轉(zhuǎn)移策略合成傳統(tǒng)方法難以合成的芳基烷基酮肟(醚)備受關(guān)注。1972年，Padwa和Albrecht報(bào)道了苯乙酮肟醚在254 nm紫外光照射下實(shí)現(xiàn)了E構(gòu)型向Z構(gòu)型的轉(zhuǎn)化[12]。2021年，劉強(qiáng)課題組報(bào)道了光催化的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)合成α-氨基酮肟化合物，該方法以N-甲基-N-亞硝基-對甲基苯磺酰胺為自由基雙官能團(tuán)試劑，通過調(diào)控光催化劑的類型可以高立體選擇性得到Z和E兩種立體化學(xué)純的α-氨基酮肟化合物(圖7)[13]。

圖7 可見光介導(dǎo)的能量轉(zhuǎn)移策略合成立體化學(xué)純酮肟

機(jī)理研究表明，RuII或IrIII催化劑在可見光照射下形成激發(fā)態(tài)，接著經(jīng)歷隙間穿越(ISC)轉(zhuǎn)變?yōu)槿€態(tài)激發(fā)態(tài)，然后與N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺(NANSs)進(jìn)行能量轉(zhuǎn)移后形成磺酰胺氮自由基和一氧化氮自由基。瞬態(tài)的磺酰胺氮自由基被烯烴捕獲以產(chǎn)生碳中心的自由基，接著與一氧化氮自由基偶聯(lián)，隨后發(fā)生互變異構(gòu)生成Z構(gòu)型α-氨基酮肟。更高能量的三線態(tài)激發(fā)態(tài)的Ir(III)*3與Z構(gòu)型α-氨基酮肟經(jīng)能量轉(zhuǎn)移能高選擇性地形成E構(gòu)型α-氨基酮肟。

不久后，Rovis課題組也報(bào)道了可見光介導(dǎo)的能量轉(zhuǎn)移催化E構(gòu)型芳基烷基酮肟的光異構(gòu)化來合成Z構(gòu)型的芳基烷基酮肟(圖8)[14]。研究者認(rèn)為該反應(yīng)的過程可能是光催化劑對E構(gòu)型肟進(jìn)行三線態(tài)敏化促進(jìn)電子從C＝N的π軌道到π*軌道，生成允許圍繞C―Nσ鍵軸旋轉(zhuǎn)的雙自由基中間體進(jìn)而轉(zhuǎn)化成Z構(gòu)型肟。在產(chǎn)物Z構(gòu)型肟中，由于空間位阻的影響使得C―N鍵的π軌道幾乎垂直于苯環(huán)的π軌道，導(dǎo)致兩個(gè)π體系的共軛減少，從而使分子更難激發(fā)。此外，還通過光異構(gòu)化與Beckmann重排反應(yīng)一鍋法合成了一系列傳統(tǒng)Beckmann重排反應(yīng)難以得到的苯甲酰胺類衍生物。

圖8 光異構(gòu)化策略實(shí)現(xiàn)肟的構(gòu)型轉(zhuǎn)化

光異構(gòu)化策略在肟的合成中具有良好的立體選擇性。然而，就目前而言，特別是受體系光照的不均及自由基反應(yīng)放大時(shí)副反應(yīng)加劇的影響，該類反應(yīng)無法大規(guī)模進(jìn)行。隨著諸如連續(xù)流合成[15]等新型技術(shù)的發(fā)展，相信未來將有望克服系列困難，在生產(chǎn)過程中展示出光催化反應(yīng)的優(yōu)勢。

3 結(jié)語

本文介紹了合成立體化學(xué)純肟的研究進(jìn)展，包括親核試劑進(jìn)攻α-亞硝基苯乙烯中間體、交叉偶聯(lián)反應(yīng)以及可見光介導(dǎo)等策略。但這些策略在底物適用范圍還存在不足，例如二烷基酮肟的立體選擇性合成仍然是一大挑戰(zhàn)。此外，在現(xiàn)有的合成方法之上發(fā)展立體化學(xué)肟的應(yīng)用也具有重要的意義。鑒于立體化學(xué)純肟的良好應(yīng)用前景，希望本文能為相關(guān)教學(xué)科研工作者提供一定的依據(jù)和參考。