基于烯烴碳-氫鍵活化的碳-碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)

顏瑞，陳虎，趙明,＊

1 合肥師范學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，安徽省藥食同源天然資源開發(fā)與利用工程實(shí)驗(yàn)室，合肥 230601

2 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)中國科學(xué)院軟物質(zhì)化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，合肥 230026

烯烴是大學(xué)有機(jī)化學(xué)課程中的重點(diǎn)學(xué)習(xí)內(nèi)容，烯烴中的碳碳雙鍵(由一個(gè)σ鍵和一個(gè)π鍵組成)是反應(yīng)的中心，富電子的碳-碳雙鍵易受親電試劑進(jìn)攻，π鍵打開，形成兩個(gè)σ鍵，能夠與鹵素、鹵化氫、水、硫酸、次鹵酸、硼烷等試劑發(fā)生親電加成反應(yīng)[1]。由于烯烴的碳-氫鍵具有較高的鍵能，往往不易發(fā)生斷裂，然而在過渡金屬催化條件下，基于碳-氫鍵活化，能夠?qū)崿F(xiàn)烯烴碳-氫鍵的官能團(tuán)化，成功地構(gòu)建各種碳-碳鍵[2–4](圖1)。烯烴碳-氫鍵官能團(tuán)化策略，步驟簡(jiǎn)單且具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性，已成為有機(jī)化學(xué)中非常重要的合成手段。在本文中，我們介紹基于烯烴碳-氫鍵活化策略，通過碳-碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建各類碳-碳鍵。

圖1 烯烴反應(yīng)

1 基于烯烴碳-氫活化構(gòu)建碳(sp2)-碳(sp)鍵

烯炔結(jié)構(gòu)在天然產(chǎn)物中廣泛存在，同時(shí)也是有機(jī)化學(xué)及材料科學(xué)中非常重要的官能團(tuán)[5–8]。近年來，人們?cè)谝恍┛拱╊惥S生素內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了烯炔的結(jié)構(gòu)單元?；谙N碳-氫活化，共軛烯炔可由烯烴與炔基化試劑反應(yīng)得到。

2015年，Nachtsheim課題組[9]報(bào)道了銠催化OH輔助的2-乙烯基苯酚烯烴碳-氫鍵與改良的高價(jià)碘(III)試劑(TIPS-EBX*)的炔基化反應(yīng)。反應(yīng)在非常溫和的條件下順利進(jìn)行，具有較高的官能團(tuán)兼容性、優(yōu)異的化學(xué)選擇性和較好的立體選擇性。通過該反應(yīng)，可以合成多種高度取代的1,3-烯炔類化合物(圖2)。關(guān)于該反應(yīng)機(jī)理，作者提出首先在銠催化劑作用下，發(fā)生烯烴碳-氫活化及配體交換，然后得到環(huán)狀中間體1，隨后炔基試劑(TIPS-EBX*)插入到中間體1中得到八元環(huán)狀銠中間體后，發(fā)生α-消除得到關(guān)鍵中間體2，并釋放出2-碘-6-甲基苯甲酸根，最后中間體2發(fā)生分子內(nèi)1,2-協(xié)同遷移及配體交換，得到目標(biāo)產(chǎn)物并釋放出銠(III)催化劑(圖3)。

圖2 2-乙烯基苯酚的炔基化反應(yīng)

圖3 2-乙烯基苯酚的炔基化反應(yīng)機(jī)理

2017年，該課題組[10]又實(shí)現(xiàn)了Ir(III)催化的游離NH2導(dǎo)向的2-乙烯基苯胺的碳-氫鍵的炔基化反應(yīng)。該反應(yīng)以TIPS-EBX作為炔基化試劑，以最高97%的收率，較高的立體選擇性合成高純度Z-1,3-烯炔。反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，通過該方法可以得到多種非常有用的1,3-烯炔，而后者可以發(fā)生進(jìn)一步轉(zhuǎn)化得到五元和六元雜環(huán)化合物，為合成五元和六元雜環(huán)化合物提供了新的思路和方法(圖4)。

圖4 2-乙烯基苯胺的炔基化反應(yīng)

羅德平教授課題組在合成共軛烯炔方面做了許多重要的工作[11,12]。2014年，羅德平教授課題組[11]利用銠(III)催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了胺基導(dǎo)向的丙烯酰胺的炔基化反應(yīng)。該反應(yīng)具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高的優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)用TIPS-EBX作為炔基化試劑，在最優(yōu)條件下，不同取代基取代的丙烯酰胺均能與炔基試劑發(fā)生反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。作者指出，對(duì)甲苯磺酰亞胺基作為弱配位導(dǎo)向基團(tuán)，在該反應(yīng)中起到了至關(guān)重要的作用(圖5)。

圖5 丙烯酰胺的炔基化反應(yīng)

2 基于烯烴碳-氫活化構(gòu)建碳(sp2)-碳(sp2)鍵

共軛二烯及多烯類化合物是天然產(chǎn)物及藥物分子中非常常見的分子骨架[13–16]。通過過渡金屬催化的烯烴碳-氫活化，可以實(shí)現(xiàn)烯烴與烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。其中最常見的是鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)以及導(dǎo)向基輔助的銠、釕、銥等過渡金屬催化的烯烴碳-氫鍵的烯基化反應(yīng)[17–19]。

對(duì)于鈀催化的烯烴碳-氫活化，其機(jī)理一般是：鈀催化劑首先與富電子烯烴結(jié)合生成乙烯基鈀中間體3，該中間體隨后與缺電子烯烴發(fā)生絡(luò)合，隨后該烯烴雙鍵發(fā)生遷移插入到碳-鈀鍵之間，得到σ-鈀中間體4，中間體4發(fā)生β-消除得到二烯烴類產(chǎn)物，釋放出的鈀物種5被氧化后重新得到活性鈀催化劑，進(jìn)入到下一個(gè)催化循環(huán)(圖6a)。對(duì)于導(dǎo)向基輔助的烯烴碳-氫活化反應(yīng)機(jī)理，過渡金屬通過與導(dǎo)向基絡(luò)合活化烯烴碳-氫鍵，得到乙烯基金屬中間體6，隨后缺電子烯烴中的雙鍵插入到中間體6的C―M鍵中間，得到的中間體7，接著中間體7發(fā)生β-消除得到目標(biāo)產(chǎn)物(圖6b)。

圖6 (a) 鈀催化的烯烴交叉偶聯(lián)反應(yīng)歷程；(b) 導(dǎo)向基輔助的烯烴交叉偶聯(lián)反應(yīng)歷程

羅德平教授課題組在2009年首次實(shí)現(xiàn)了兩種不同的簡(jiǎn)單烯烴之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)[20]。通過利用不同烯烴的空間位阻與電子性質(zhì)，成功實(shí)現(xiàn)了α-取代的苯乙烯與丙烯酸酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(圖7)。該反應(yīng)用鈀作催化劑，在溫和條件下以較高收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物。隨后，該課題組將該催化策略進(jìn)一步應(yīng)用到茚類化合物與缺電子烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中[21]，該反應(yīng)催化劑Pd(OAc)2用量為10 mol% (圖8)。

圖7 苯乙烯與丙烯酸酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

圖8 茚類化合物與缺電子烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

此后幾年，眾多研究人員相繼報(bào)道了許多類似的工作。2012年，柳忠全教授課題組[22]成功發(fā)展了Pd(OAc)2催化的簡(jiǎn)單烯烴碳-氫鍵活化得到1,3二烯烴的反應(yīng)。該反應(yīng)用α位置沒有被取代的苯乙烯和一系列未活化的脂肪族烯烴進(jìn)行反應(yīng)，以較為優(yōu)秀的產(chǎn)率得到1,3丁二烯類化合物。略顯不足的是，該反應(yīng)需要用15 mol%的催化劑和2.5倍摩爾當(dāng)量的AgOAc作為添加劑(圖9)。

除了上面討論的簡(jiǎn)單烯烴的碳-氫鍵官能化反應(yīng)外，多年來，人們還致力于導(dǎo)向基輔助的烯烴碳-氫活化。2014年，Glorius教授課題組[23]用Rh(III)催化劑，實(shí)現(xiàn)了烯醇衍生物與簡(jiǎn)單烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)選用含有碳酸酯導(dǎo)向基的芳基或脂肪族烯烴，與簡(jiǎn)單烯烴反應(yīng)，以較高收率得到共軛二烯烴。此外，反應(yīng)產(chǎn)物在特定條件下，還可以脫掉碳酸酯導(dǎo)向基，得到β,γ-不飽和酮(圖10)。

2017年，羅德平教授課題組[24]報(bào)道了鈀催化的簡(jiǎn)單烯烴之間的氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)具有立體選擇性高、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。該方法利用羥基作為導(dǎo)向基，烯烴與缺電子烯烴反應(yīng)得到多取代烯烴產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，羥基除了作為導(dǎo)向基外，還可以提高偶聯(lián)產(chǎn)物中Z構(gòu)型的比例(圖11)。

圖11 烯丙醇與烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

3 基于烯烴碳-氫活化構(gòu)建碳(sp2)-碳(sp3)鍵

基于烯烴碳-氫活化，也可以構(gòu)建碳(sp2)-碳(sp3)鍵，本文主要介紹烯烴碳-氫鍵的烯丙基化反應(yīng)。烯丙基化反應(yīng)是有機(jī)合成中非常有用的反應(yīng)之一，烯丙基可以進(jìn)一步反應(yīng)得到許多其他有用的官能團(tuán)[25]。

2015年，Glorius教授課題組[26]實(shí)現(xiàn)了酰胺導(dǎo)向的烯烴碳-氫鍵的烯丙基化反應(yīng)。反應(yīng)用較為便宜的Cp*Co(III)作催化劑，丙烯酰胺和烯丙基碳酸酯反應(yīng)，以較高收率得到烯丙基化的產(chǎn)物(圖12)。此外，Kim教授課題組[27]也報(bào)道了類似的工作，不同的是，Kim教授課題組用Ru作為催化劑，并以中等收率得到了烯丙基化產(chǎn)物。

圖12 丙烯酰胺的烯丙基化反應(yīng)

2018年，紀(jì)海濤教授課題[28]組報(bào)道了Ru(II)催化的烯烴的烯丙基化反應(yīng)。值得注意的是，該反應(yīng)用廉價(jià)易得的烯丙醇作為烯丙基試劑，相比于烯丙基酯、烯丙基鹵化物等具有原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn)。反應(yīng)用N-甲氧基氨基甲酰基作為導(dǎo)向基，各種缺電子的丙烯酰胺均能與烯丙醇反應(yīng)，得到1,4-二烯。反應(yīng)具有較高的官能團(tuán)兼容性，產(chǎn)物具有較好的立體基區(qū)域選擇性(圖13)。

圖13 丙烯酰胺與烯丙醇的烯丙基化反應(yīng)

4 結(jié)語

本文主要介紹了基于烯烴碳-氫鍵活化策略構(gòu)建各類碳-碳鍵。在過渡金屬催化劑作用下，烯烴碳-氫鍵可發(fā)生活化斷裂，進(jìn)一步與其他試劑發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到含有碳(sp2)-碳(sp)、碳(sp2)-碳(sp2)、碳(sp2)-碳(sp3)鍵的產(chǎn)物。過去幾十年間，烯烴碳-氫鍵活化獲得了長足發(fā)展，人們相繼報(bào)道了許多重要的催化方法。然而目前仍存在很多挑戰(zhàn)，例如大部分反應(yīng)需要用到鈀、銠等貴金屬作為催化劑，且催化劑用量相對(duì)較高。因此發(fā)展廉價(jià)過渡金屬如鐵、銅等催化的或無金屬催化的新型烯烴碳-氫活化，是未來的重點(diǎn)研究方向。此部分內(nèi)容拓展了本科教學(xué)中烯烴的知識(shí)點(diǎn)，幫助學(xué)生們開闊視野，培養(yǎng)學(xué)生們的科研興趣，激發(fā)學(xué)生們對(duì)未知世界的探索欲。