醫(yī)用有機(jī)化學(xué)課程中的案例教學(xué)

劉堅(jiān)華，林琦，姚莉韻，楊秀巖，楊若林

上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200025

“醫(yī)用有機(jī)化學(xué)”是我校醫(yī)學(xué)院為臨床、口腔、兒科等專業(yè)一年級(jí)學(xué)生開(kāi)設(shè)的必修課，課程內(nèi)容涵蓋有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論及生物相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)。該課程的教學(xué)重點(diǎn)是通過(guò)講解官能團(tuán)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系讓學(xué)生建立“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”的分子世界通則，通過(guò)對(duì)糖、氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的介紹讓學(xué)生理解“量變導(dǎo)致質(zhì)變”的自然辯證法規(guī)律，通過(guò)講解對(duì)映異構(gòu)體的生物學(xué)活性差異、同一反應(yīng)物在不同條件下的不同反應(yīng)等內(nèi)容讓學(xué)生認(rèn)識(shí)到分子世界中相互作用的復(fù)雜性，同時(shí)通過(guò)課程的系統(tǒng)學(xué)習(xí)讓學(xué)生建立理學(xué)思維，為學(xué)生后期學(xué)習(xí)生物化學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科奠定基礎(chǔ)。

醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)習(xí)對(duì)學(xué)生的理學(xué)思維有較高的要求。歐洲、美國(guó)、加拿大等國(guó)家的醫(yī)學(xué)院都要求學(xué)生在學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)課程前完成數(shù)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)等課程的學(xué)習(xí)。但是理學(xué)思維的培養(yǎng)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，理學(xué)課程難度相對(duì)較高、與醫(yī)學(xué)職業(yè)和臨床實(shí)踐相關(guān)性較低，往往不能引起醫(yī)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。在有機(jī)化學(xué)課程講授時(shí)，如果僅僅關(guān)注一般的有機(jī)反應(yīng)，學(xué)生往往會(huì)覺(jué)得很枯燥，還會(huì)產(chǎn)生出“學(xué)這些沒(méi)什么用”的想法，因此“醫(yī)用有機(jī)化學(xué)”在教學(xué)內(nèi)容上需要體現(xiàn)“醫(yī)用”特色。案例教學(xué)法比“灌輸式”教學(xué)能讓學(xué)生有更多收獲[1]，引入臨床真實(shí)案例可以引導(dǎo)學(xué)生將理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合，更容易激發(fā)學(xué)生對(duì)本課程的學(xué)習(xí)熱情；同時(shí)在案例教學(xué)中引入思政元素，既能引導(dǎo)學(xué)生逐步培養(yǎng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)精神，也能培養(yǎng)學(xué)生的職業(yè)使命感，達(dá)到“潤(rùn)物細(xì)無(wú)聲”的教育效果。以下就我們?cè)诮虒W(xué)中使用的案例進(jìn)行說(shuō)明。

1 苯酚案例——化合物溶解性、酸/堿性

案例：2002年某高校海洋生物中心實(shí)驗(yàn)室的一位女研究生在配制苯酚溶液時(shí)不慎將少量固體苯酚沾到面部，接觸面產(chǎn)生灼燒感，隨后逐漸紅腫。該生立即去往附近某三甲醫(yī)院急診科就診，接診醫(yī)生對(duì)如何處理苯酚腐蝕皮膚非常陌生，遂給實(shí)驗(yàn)室中的化學(xué)老師打電話詢問(wèn)苯酚的性質(zhì)。請(qǐng)學(xué)生討論這名患者應(yīng)該如何治療，同時(shí)請(qǐng)學(xué)生根據(jù)苯酚的化學(xué)性質(zhì)思考其在臨床中是否有應(yīng)用的可能性。

這個(gè)案例涉及到了具有腐蝕性的化合物苯酚，即石炭酸污染皮膚后的救治。對(duì)這個(gè)案例的講解，也是引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)化學(xué)品污染皮膚后救治的一般性原則的過(guò)程，即首先移除污染物，之后根據(jù)污染物的理化性質(zhì)、生理活性進(jìn)行后續(xù)處理。在通常的有機(jī)化學(xué)教學(xué)中教師會(huì)更重視化合物的化學(xué)性質(zhì)，對(duì)其物理性質(zhì)的重視程度較低。但對(duì)于污染皮膚的化合物而言，其溶解性的影響格外重要。在移除污染物時(shí)首先要考慮污染物是水溶性還是脂溶性，從而選擇合適的清潔溶劑。另外，由于皮膚不是光滑表面，對(duì)于不能通過(guò)清洗徹底去除的殘留污染物要根據(jù)其酸、堿性進(jìn)行后續(xù)處理。因此，通過(guò)化合物結(jié)構(gòu)初步判斷溶解性和酸、堿性應(yīng)是醫(yī)學(xué)生必備的基本能力，也是醫(yī)用有機(jī)化學(xué)教學(xué)中需要對(duì)學(xué)生反復(fù)訓(xùn)練的內(nèi)容。在已知污染物名稱的情況下，醫(yī)生將很容易獲知其結(jié)構(gòu)。比如苯酚是苯基與羥基連接形成的化合物，其中羥基是親水性基團(tuán)，苯基是疏水性基團(tuán)，苯基在分子中占比更大，因此可以推測(cè)苯酚更容易溶于有機(jī)溶劑。同時(shí)，羥基中的O―H鍵是極性共價(jià)鍵，苯基比醇中的烴基能更有效地分散氧負(fù)離子中的負(fù)電荷，從而使苯酚呈現(xiàn)弱酸性(pKa= 9.89)。在清潔皮膚表面的苯酚時(shí)，應(yīng)首選醫(yī)用酒精作為清潔溶劑，以使苯酚盡可能溶解并去除，減少對(duì)皮膚的灼傷。對(duì)于殘留的苯酚，需要利用其弱酸性，采用弱堿性溶液進(jìn)行中和去除。

另外，由于苯酚酸性較弱而腐蝕性較強(qiáng)，因此可用于礙容性皮膚病的治療[2]。雖然一年級(jí)的醫(yī)學(xué)生還未學(xué)習(xí)皮膚的生理和一般皮膚病的治療方案，但對(duì)于苯酚在皮膚病治療中應(yīng)用的簡(jiǎn)單介紹可以幫助學(xué)生培養(yǎng)全面認(rèn)識(shí)事物的能力，也有助于學(xué)生建立辯證思維模式。

2 順苯磺酸阿曲庫(kù)銨案例——反應(yīng)條件

案例：順苯磺酸阿曲庫(kù)銨(圖1)是目前臨床上應(yīng)用最多的中時(shí)效非去極化肌松藥，用于麻醉誘導(dǎo)時(shí)為氣管插管的順利進(jìn)行提供良好的肌松條件及全麻時(shí)減少肌張力。該藥的麻醉效果不受年齡影響[3]，體內(nèi)代謝方式主要為Hofmann消除，代謝過(guò)程不依賴肝腎功能，且代謝產(chǎn)物無(wú)積蓄作用。某酮癥酸中毒患者在全麻手術(shù)中需行氣管插管術(shù)，使用順苯磺酸阿曲庫(kù)銨作為輔助用藥，請(qǐng)學(xué)生思考是否應(yīng)使用正常劑量(0.15 mg/Kg體重)給藥？

圖1 順苯磺酸阿曲庫(kù)銨 (Cisatracurium besilate)

這個(gè)案例涉及了酮體(β-丙酮酸、β-羥基丁酸、丙酮)生成及胺類化合物的Hofmann消除。酮體是脂肪(甘油三酯)代謝的產(chǎn)物，呈酸性。脂肪分解時(shí)先水解為高級(jí)脂肪酸，之后在肝內(nèi)經(jīng)β-氧化過(guò)程生成乙酰輔酶A，同時(shí)生成大量ATP (三磷酸腺苷)。部分乙酰輔酶A代謝為酮體后輸出肝外。當(dāng)胰島素不足或糖缺乏時(shí)，脂肪分解會(huì)增多，I型糖尿病患者就極易出現(xiàn)酮癥酸中毒。

通常在講解Hofmann消除時(shí)教師會(huì)更多地關(guān)注于反應(yīng)機(jī)理的講解，并要求學(xué)生能預(yù)測(cè)反應(yīng)主產(chǎn)物。胺類消除時(shí)被消除基團(tuán)需滿足反式共平面的動(dòng)力學(xué)需求，且由于空間位阻效應(yīng)，伯胺類化合物消除的主產(chǎn)物是取代較少的烯。在順苯磺酸阿曲庫(kù)銨的案例中，消除產(chǎn)物的預(yù)測(cè)并不重要，重要的是反應(yīng)條件。Hofmann消除是堿催化的親核反應(yīng)，酸中毒患者對(duì)該藥的代謝能力會(huì)弱于常人，因此給藥劑量需要酌情減少，以防止患者出現(xiàn)術(shù)后肌松殘余阻滯。

由于患者自身的差異，即便是質(zhì)量合格的藥物，按照正常用法和用量也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。與劑量相關(guān)的量變型不良反應(yīng)在臨床中發(fā)生率較高[4]，對(duì)于醫(yī)學(xué)生來(lái)說(shuō)，了解影響藥品代謝的因素，確保在臨床中合理用藥是職業(yè)技能中非常重要的部分。通過(guò)這個(gè)案例的介紹能使學(xué)生認(rèn)識(shí)到藥品的化學(xué)性質(zhì)對(duì)其臨床應(yīng)用的影響。未來(lái)的醫(yī)務(wù)工作者不僅需要掌握臨床知識(shí)，也需要了解相關(guān)學(xué)科的內(nèi)容。廣泛涉獵、終生學(xué)習(xí)不僅是自我完善的需要，也是醫(yī)師職業(yè)的需求。

3 青霉素案例——官能團(tuán)性質(zhì)

案例：青霉素G鈉(圖2)為粉針劑型注射用藥，需現(xiàn)用現(xiàn)配。因秋冬交替，醫(yī)院患者激增，某護(hù)士為提高工作效率，特意提前配好部分青霉素G鈉注射液，以便患者有需求時(shí)可以立即注射，減少其他患者的等候時(shí)間。請(qǐng)學(xué)生討論該護(hù)士的做法是否正確，并探討青霉素G鈉為什么不能制備為口服劑型。

圖2 青霉素G鈉及其在酸性和堿性條件下的水解

這個(gè)案例涉及羧酸衍生物的性質(zhì)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)穩(wěn)定性。青霉素G鈉是β-內(nèi)酰胺類抗生素，可阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需基團(tuán)，開(kāi)環(huán)后活性喪失。酰胺是羧酸衍生物中發(fā)生親核反應(yīng)活性最差的一類，其水解通常需要在加熱和酸/堿催化條件下完成，但青霉素G鈉中的內(nèi)酰胺環(huán)是四元環(huán)，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定環(huán)系。因此，其水解僅需要酸/堿/酶的催化，不需要加熱。青霉素G鈉溶液的pH為5.0–7.5[5]，而使其穩(wěn)定的pH為6.0–6.8[6]，因此提前配好青霉素G鈉溶液會(huì)導(dǎo)致其藥效下降。人胃液pH的正常范圍是0.9–1.5，腸液pH的正常范圍是7.6–8.6，青霉素G鈉在這兩種環(huán)境中都會(huì)水解，所以不能制備為口服劑型。

通過(guò)這個(gè)案例的探討，學(xué)生可以認(rèn)識(shí)到多官能團(tuán)化合物的性質(zhì)是多種因素的集合，從而加深他們對(duì)于有機(jī)化合物“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”這一概念的理解，同時(shí)能培養(yǎng)全面思考問(wèn)題的能力。此外，本案例中護(hù)士預(yù)先配制青霉素G鈉注射液的初衷是為了更好地為患者服務(wù)，但由于相關(guān)知識(shí)的缺乏，所采取的行動(dòng)違背了科學(xué)，最終事與愿違。通過(guò)這個(gè)案例的討論，可以引導(dǎo)學(xué)生們意識(shí)到踐行醫(yī)學(xué)生誓言不僅要靠意愿，更需要具備扎實(shí)的專業(yè)知識(shí)、奉行科學(xué)精神。

4 N,N-二甲基亞硝胺案例——反應(yīng)機(jī)理、有機(jī)物分析

案例：2013年某高校醫(yī)學(xué)院一名研究生喝了一口寢室飲水機(jī)內(nèi)的水后，出現(xiàn)身體不適，被送至醫(yī)院就診，15日后該生因搶救無(wú)效死亡。之后警方通報(bào)，在該生寢室的飲水機(jī)殘留水中檢測(cè)出了N,N-二甲基亞硝胺。請(qǐng)學(xué)生對(duì)這個(gè)案例的診治進(jìn)行探討，并思考N,N-二甲基亞硝胺可能的致癌機(jī)理。

這個(gè)案例涉及到了經(jīng)口攝入有毒化合物的治療和亞硝胺類化合物的致癌機(jī)理。對(duì)這個(gè)案例的探討也是初步引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)中毒救治的一般性原則的過(guò)程，即首先移除致毒物質(zhì)(催吐、洗胃)，之后根據(jù)化合物性質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性治療，有解毒劑者使用解毒劑，無(wú)解毒劑者在致毒物損傷臟器前及時(shí)進(jìn)行血液凈化以清除致毒物質(zhì)，同時(shí)給予一般性支持治療。N,N-二甲基亞硝胺沒(méi)有直接致癌作用，但是在人體內(nèi)會(huì)代謝生成N-甲基亞硝胺[7]，這個(gè)化合物和伯胺與亞硝酸反應(yīng)的中間體類似，是不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，會(huì)進(jìn)一步分解為碳正離子(圖3)。DNA中的堿基、蛋白質(zhì)中氨基酸殘基中的氨基、羥基、巰基都具有親核性，可以和活潑的碳正離子結(jié)合，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的致癌作用。

圖3 N,N-二甲基亞硝胺在體內(nèi)的代謝及致癌機(jī)理

這個(gè)案例救治的難點(diǎn)在于中毒是在隱匿情況下發(fā)生的，患者本人并不知道自己中了毒，所以醫(yī)生通常會(huì)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)如嘔吐、腹痛等診斷為腸胃炎，從而錯(cuò)過(guò)血液凈化的最佳時(shí)機(jī)。通過(guò)這個(gè)案例的討論可以引導(dǎo)學(xué)生建立隱匿中毒的概念，即便這不是臨床上的大概率事件，但是對(duì)生命的敬畏始終應(yīng)是醫(yī)學(xué)生不懈努力的動(dòng)力。學(xué)生應(yīng)懂得為了職業(yè)生涯中可能會(huì)遇到的極低概率的患者，在學(xué)習(xí)階段無(wú)論付出怎樣的辛勞都是值得的。當(dāng)懷疑患者可能遭遇了隱匿中毒時(shí)，應(yīng)在第一時(shí)間通過(guò)對(duì)患者的血液、尿液進(jìn)行檢測(cè)來(lái)排除或確認(rèn)。多數(shù)醫(yī)學(xué)院臨床、兒科專業(yè)的學(xué)生都不開(kāi)設(shè)藥物分析課程，可以藉此案例將有機(jī)物分析作為選修內(nèi)容介紹給學(xué)生，告知他們可以借助LC-MS/MS (液相色譜-質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀)對(duì)常見(jiàn)毒物進(jìn)行確認(rèn)，在有條件的情況下還可以借助LC-NMR (液相色譜-核磁共振聯(lián)用)技術(shù)和微譜數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)患者體內(nèi)的有機(jī)化合物進(jìn)行確認(rèn)。醫(yī)學(xué)生并不需要掌握儀器分析原理，也不需要會(huì)親自操作儀器，只需要知道有哪些方法可以檢測(cè)毒物就能幫助他們?cè)谌蘸笳_應(yīng)對(duì)類似事件。

以上案例可以由教師在課程中講授，也可以由學(xué)生進(jìn)行討論。通過(guò)這些案例的學(xué)習(xí)和討論，醫(yī)學(xué)生們不僅能初步了解有機(jī)物中毒、污染皮膚后的一般救治原則，也能認(rèn)識(shí)到有機(jī)化學(xué)知識(shí)與臨床實(shí)踐有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，從而提升學(xué)習(xí)這門課程的內(nèi)在動(dòng)力。