硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療玫瑰痤瘡的療效觀察

曲靖 何大偉 吳哲 楊欣 謝小麗

[摘要]目的：探討硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療玫瑰痤瘡的美學(xué)效果及療效和安全性。方法：選取2020年12月-2022年12月湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院收治的84例玫瑰痤瘡患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組（硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療，n=42）和對(duì)照組（甲硝唑凝膠治療，n=42）。比較兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)，比較兩組患者治療前后的臨床癥狀評(píng)分、痤瘡特異性生活質(zhì)量量表（Acne-specific quality of life scale，Acne-QOL）評(píng)分及白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。結(jié)果：觀察組總有效率為95.24%，顯著高于對(duì)照組的80.95%（P＜0.05）；治療后兩組各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分顯著低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組Acne-QOL各項(xiàng)評(píng)分顯著高于治療前，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組IL-6、CRP、TNF-α顯著低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為9.52%、7.14%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療玫瑰痤瘡安全有效，可有效改善患者的臨床癥狀，提高患者的面部美學(xué)效果及生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]硫酸羥氯喹；甲硝唑凝膠；玫瑰痤瘡；美學(xué)效果；療效

[中圖分類號(hào)]R758.73+4? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）02-0069-04

Effect of Hydroxychloroquine Sulfate Combined with Metronidazole Gel in the Treatment of Rosacea

QU Jing，HE Dawei，WU Zhe，YANG Xin，XIE Xiaoli

（Department of Dermatology，Affiliated Hospital of Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410006，Hunan，China）

Abstract： Objective? To explore the aesthetic effect， efficacy and safety of hydroxychloroquine sulfate combined with metronidazole gel in the treatment of rosacea. Methods? A total of 84 patients with rosacea admitted to the Affiliated Hospital of Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine from December 2020 to December 2022 were selected and divided into observation group （hydroxychloroquine sulfate combined with metronidazole gel， n=42） and control group （metronidazole gel， n=42） according to random number table method. The therapeutic effect and adverse reactions of the two groups were compared. Clinical symptom score， Acne-specific Quality of Life Scale （Acne-QOL） score， interleukin-6 （IL-6）， C-reactive protein （CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） levels were compared between the two groups before and after treatment. Results? The total effective rate of observation group was 95.24%， which was significantly higher than that of control group （80.95%） （P＜0.05）. After treatment， the scores of clinical symptoms in the two groups were significantly lower than before treatment， and the observation group was lower than the control group （P＜0.05）. After treatment， the Acne-QOL scores in both groups were significantly higher than before treatment， and the observation group was higher than the control group （P＜0.05）. After treatment， IL-6， CRP and TNF-α in the two groups were significantly lower than before， and the observation group was lower than the control group （P＜0.05）. The total incidence of adverse reactions in observation group and control group were 9.52% and 7.14%， respectively， with no statistically significant difference compared （P＞0.05）. Conclusion? Hydroxychloroquine sulfate combined with metronidazole gel is safe and effective in the treatment of rosacea， which can effectively improve the clinical symptoms， facial aesthetic effect and quality of life of patients.

Key words： hydroxychloroquine sulfate; metronidazole gel; rosacea; aesthetic effect; curative effect

玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于20～50歲的女性面部，病變部位主要集中在面頰中部的皮膚血管及毛囊皮脂腺，患者多有紅斑、潮紅、丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等癥狀表現(xiàn)，嚴(yán)重影響了患者的面部美觀、生活社交及心理健康[1-2]。目前玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為其與免疫炎癥反應(yīng)、血管舒縮神經(jīng)功能、皮膚屏障功能、遺傳、情緒、溫度變化、刺激性食物、內(nèi)分泌障礙等多種因素有關(guān)[3-4]。臨床常用抗炎、抗過敏、抗感染、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、激光治療等方式治療玫瑰痤瘡，但部分患者療效不理想[5]。甲硝唑凝膠可抗厭氧菌及殺滅毛囊蠕形螨，在紅斑、炎性皮損等皮膚疾病中治療效果較好。硫酸羥氯喹是抗瘧藥，具有抗炎、抗增生、抗紫外線損傷、免疫抑制等作用，常用于慢性皮膚炎癥反應(yīng)的治療中[6]。另外，本研究觀察相關(guān)炎癥因子變化情況，因炎癥因子在玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，炎癥因子可以作用于皮膚細(xì)胞，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞增生和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇皮膚癥狀，本研究將IL-6、CRP、TNF-α納入觀察指標(biāo)，旨在分析硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠的可能治療機(jī)制，更加全面的評(píng)估療效，探討硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療玫瑰痤瘡的美學(xué)效果及療效、安全性，研究結(jié)果如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2020年12月-2022年12月筆者醫(yī)院收治的84例玫瑰痤瘡患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組（硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療，n=42）和對(duì)照組（甲硝唑凝膠治療，n=42）。觀察組男16例，女26例；年齡23～46歲，平均（37.43±6.19）歲；病程4～16個(gè)月，平均（9.45±1.66）個(gè)月。對(duì)照組男18例，女24例；年齡20～45歲，平均（37.27±6.38）歲；病程2～20個(gè)月，平均（9.74±1.41）個(gè)月。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究開始前上報(bào)至醫(yī)院倫理委員會(huì)經(jīng)開會(huì)討論后批準(zhǔn)開展（2020-02號(hào)）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①玫瑰痤瘡符合《中國玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)（2016）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡20～50歲；③患者及家屬簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他皮膚疾??；②近期使用抗生素藥物；③合并免疫性疾??；④有眼部疾??；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥對(duì)研究所用藥物過敏；⑦嚴(yán)重肝、腎功能損害；⑧半年內(nèi)有生育需求者。

1.4 方法：對(duì)照組患者給予甲硝唑凝膠（海南海神同洲制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20113203；10 g）涂抹患處治療，2次/天；觀察組涂抹甲硝唑凝膠治療的同時(shí)口服硫酸羥氯喹片（上海中西制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H19990263；0.1 g）0.1克/次，2次/天，兩組療程均為8周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 治療效果：治療結(jié)束后依據(jù)患者臨床癥狀評(píng)分計(jì)算療效指數(shù)[8]，療效指數(shù)=（治療前-治療后）總分/治療前總分×100%。治愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)75%～89%；有效：療效指數(shù)25%～74%；無效：療效指數(shù)＜25%。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 臨床癥狀評(píng)分：在治療前后對(duì)患者的皮膚紅斑、皮膚潮紅、丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥狀進(jìn)行評(píng)分，按嚴(yán)重程度由輕到重記0～3分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重[8]。

1.5.3 生活質(zhì)量：采用痤瘡特異性生活質(zhì)量量表（Acne-QOL）評(píng)估患者治療前后的生活質(zhì)量，Acne-QOL評(píng)分包括4個(gè)部分，自我感知、情感功能、痤瘡癥狀均為30分，社會(huì)功能24分，總分114分，分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好[9]。

1.5.4 炎癥因子：治療前后采集空腹靜脈血，分離血清，采用聯(lián)科生物ELISA試劑盒檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.5.5 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組惡心嘔吐、腹瀉、皮膚干燥等不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組內(nèi)比較采取配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較：觀察組總有效率為95.24%，顯著高于對(duì)照組80.95%（P＜0.05）。見表1。觀察組典型病例治療前后見圖1。

2.2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較：治療前兩組各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分顯著低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量比較：治療前，兩組Acne-QOL各項(xiàng)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Acne-QOL各項(xiàng)評(píng)分顯著高于治療前，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后炎癥因子比較：治療前兩組IL-6、CRP、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組IL-6、CRP、TNF-α顯著低于治療前，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較：兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為9.52%、7.14%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3? 討論

玫瑰痤瘡無法自愈，易反復(fù)發(fā)作，不盡早干預(yù)可能導(dǎo)致色素沉著和永久性瘢痕，對(duì)患者的面部美觀及身心健康造成較大影響。近年來的研究顯示[10]，玫瑰痤瘡與神經(jīng)血管調(diào)節(jié)受體相關(guān)基因有一定關(guān)系，當(dāng)發(fā)生基因突變或存在易感基因時(shí)，糖皮質(zhì)激素、紫外線、螨蟲等因素的影響可損傷皮膚防御屏障功能，并導(dǎo)致自主神經(jīng)及感覺神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，刺激感覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生神經(jīng)肽類物質(zhì)，這種物質(zhì)具有血管活性，能夠損害神經(jīng)免疫及神經(jīng)脈管的調(diào)節(jié)功能，擴(kuò)張毛細(xì)血管，引發(fā)玫瑰痤瘡。既往多使用甲硝唑凝膠等抗生素類藥物治療玫瑰痤瘡，但容易導(dǎo)致患者皮膚敏感性增高、病情遷延不愈等，因此還需尋找更加安全有效的治療方法[11]。

硫酸羥氯喹可以改善玫瑰痤瘡患者皮膚紅斑、潮紅等癥狀，其主要依靠的是硫酸羥氯喹的三重作用，即抗炎、抗免疫、抗紫外線，其具體作用機(jī)制如下：①穩(wěn)定溶酶體抑制酶活性，抑制白三烯、前列腺素等炎性遞質(zhì)活性；②抑制肥大細(xì)胞釋放組胺對(duì)T淋巴細(xì)胞功能造成影響，發(fā)揮免疫抑制作用；③硫酸羥氯喹可抗紫外線，減少陽光輻射吸收，且與黑素細(xì)胞親和力較好，皮膚對(duì)長(zhǎng)波紫外線的耐受性得到提高，能夠抑制紫外線誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[12-14]。本研究顯示，治療后觀察組療效、各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分及生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，提示硫酸羥氯喹與甲硝唑凝膠聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可以充分發(fā)揮兩者的優(yōu)勢(shì)，顯著提升治療效果，緩解玫瑰痤瘡相關(guān)癥狀，減輕疾病嚴(yán)重程度，提高患者面部美觀性，增強(qiáng)患者對(duì)治療的信心，改善患者的生活質(zhì)量。

有研究顯示[15-17]，炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子水平異常是導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)病的重要原因，紫外線、神經(jīng)血管功能紊亂、皮膚屏障功能受損等因素均可使炎癥反應(yīng)加重，并促使血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等分泌多種神經(jīng)免疫介質(zhì)，激活免疫反應(yīng)，加劇炎癥進(jìn)展。硫酸羥氯喹可以抑制抗原肽-MHC蛋白物形成，降低T淋巴細(xì)胞CD4＋受到的刺激，進(jìn)一步抑制自身抗原肽的免疫反應(yīng)，硫酸羥氯喹通過抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能，減少炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低中性粒細(xì)胞的吞噬作用及嗜酸性粒細(xì)胞的趨化性，達(dá)到抗炎和免疫抑制的目的，因此觀察組IL-6、CRP、TNF-α水平顯著降低[18-19]。

多數(shù)玫瑰痤瘡患者的皮膚對(duì)外界刺激特別是化學(xué)制劑較為敏感，外用甲硝唑凝膠可能導(dǎo)致皮膚干燥、皮膚刺激等過敏反應(yīng)。硫酸羥氯喹最嚴(yán)重的副作用是眼部病變，但其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小，且受用藥劑量、用藥時(shí)間等影響，劑量超過600 mg/d可發(fā)揮最大毒性作用，劑量低于400 mg/d時(shí)不良反應(yīng)較少[20]。本研究中硫酸羥氯喹劑量為200 mg/d，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于風(fēng)險(xiǎn)劑量，且用藥時(shí)間較短，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、皮膚刺激、耳鳴等不良反應(yīng)，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且患者停藥后不良反應(yīng)緩解，表明硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療玫瑰痤瘡具有較高安全性。

綜上，單獨(dú)外用甲硝唑凝膠雖有一定療效，但其效果不如硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠方案，且玫瑰痤瘡易反復(fù)發(fā)作，單獨(dú)外用甲硝唑凝膠可能無法長(zhǎng)期保障療效，聯(lián)合硫酸羥氯喹后患者炎癥表現(xiàn)明顯減弱，可以進(jìn)一步鞏固治療效果同時(shí)其安全性也有一定保障。但本研究仍有一定局限，如樣本量還可進(jìn)一步擴(kuò)大，并開展多中心的研究，另外并未開展長(zhǎng)期隨訪對(duì)患者復(fù)發(fā)等情況進(jìn)行評(píng)估，還有待后續(xù)完善。

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[收稿日期]2023-03-17

本文引用格式：曲靖，何大偉，吳哲，等.硫酸羥氯喹聯(lián)合甲硝唑凝膠治療玫瑰痤瘡的療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（2）：69-72.