兒童型結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤一例

張洪勇 郭晶晶 潘華雄 方峻 夏凌輝

患者,男,25歲,因“確診兒童型結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤3天”于2021年3月18日就診于我院血液科?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大,緩慢增長(zhǎng),無(wú)發(fā)熱、盜汗、消瘦等癥狀。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行抗感染治療(頭孢類抗生素,具體用藥不詳)后,淋巴結(jié)未見明顯變化。2021年3月7日至我院普外科就診,B超檢查結(jié)果示雙側(cè)頸部數(shù)個(gè)腫大淋巴結(jié),遂于3月8日行左頸部淋巴結(jié)切除,3月15日組織病理學(xué)檢查診斷為兒童型結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤,遂至我院血液科治療。既往史無(wú)特殊。體格檢查:一般體格檢查均無(wú)異常;左頸部可觸及一腫大淋巴結(jié),質(zhì)地較硬、活動(dòng)性良好,無(wú)明顯觸痛、壓痛,與周圍組織界限清楚。左頸部淋巴結(jié)切除標(biāo)本組織病理檢查結(jié)果:結(jié)節(jié)樣物3 cm×2.5 cm×1.5 cm,切面灰白;鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破環(huán),竇索結(jié)構(gòu)大部分消失,淋巴濾泡增生遍及整個(gè)淋巴結(jié),部分淋巴濾泡相互融合形成生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化(PTGC)樣改變(圖1A);增生淋巴濾泡生發(fā)中心擴(kuò)大,套區(qū)存在;邊緣區(qū)小淋巴細(xì)胞、中等大小胞漿豐富細(xì)胞混雜增生(圖1B)。左頸部淋巴結(jié)切除標(biāo)本免疫組化染色結(jié)果示:CD20、CD79a顯示增生的淋巴濾泡,濾泡間B細(xì)胞豐富,表達(dá)減弱,提示邊緣區(qū)存在,Ki67顯示增殖活性約為30%;IgD、CD23、TCL1套區(qū)細(xì)胞陽(yáng)性,突出顯示PTGC樣改變。邊緣區(qū)B細(xì)胞CD10、BCL6、MUM1、Cyclin D1、CD23、LEF1陰性,BCL2陽(yáng)性,弱表達(dá)CD43(圖2)。原位雜交檢測(cè)EB病毒:EBER(-)。Ig基因重排檢出IgH及IgK克隆性重排。病理診斷:兒童型結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤(PNMZL)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET/CT)檢查結(jié)果:僅見左頸部皮下散在代謝增高,考慮術(shù)后改變可能性大;雙側(cè)頸部、腋窩及腹股溝多發(fā)小淋巴結(jié),代謝不高,考慮為非特異性改變。B超檢查結(jié)果:雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝多發(fā)小淋巴結(jié)。血常規(guī)及生化檢查結(jié)果:血常規(guī)、β2微球蛋白及乳酸脫氫酶水平均正常,EB病毒DNA未檢出。淋巴瘤相關(guān)突變基因二代測(cè)序檢測(cè)結(jié)果示:檢出Ⅰ/Ⅱ類基因突變:TNFRSF14 p.C57G錯(cuò)義突變(突變豐度9.49%)、TNFRSF14 p.R13Nfs*59移碼突變(突變豐度8.78%);檢出Ⅱ類基因突變:SPEN p.R3403C錯(cuò)義突變(突變豐度40.29%)、KMT2C p.Q2544R錯(cuò)義突變(突變豐度48.33%)、ARID2 p.S1188N錯(cuò)義突變(突變豐度47.33%)。結(jié)合患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、病理檢查、PET/CT等結(jié)果,診斷為PNMZL ⅠA期?；颊呶唇邮芸沽馨土鲋委?定期門診隨訪,觀察臨床表現(xiàn)并監(jiān)測(cè)淺表淋巴結(jié)變化。隨訪31個(gè)月,截止2023年10月患者病情未出現(xiàn)明顯進(jìn)展。

圖1 2023年3月15日患者左頸部淋巴結(jié)切除標(biāo)本組織病理檢查結(jié)果(A:×40;B:×400;HE染色)

圖2 2023年3月15日患者左頸部淋巴結(jié)切除標(biāo)本免疫組化染色結(jié)果(A:CD20染色,×40;B:CD79a染色,×200;C:Ki67染色,×40;D:IgD染色,×40;E:CD23染色,×40;F:BCL2染色,×40;G:CD43染色,×40;H:CD43染色,×600;淋巴結(jié)邊緣區(qū)如黑色箭頭所示,邊緣區(qū)B細(xì)胞CD43弱陽(yáng)性如白色箭頭所示)

討 論

PNMZL是一種少見的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,2017年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類淋巴瘤部分更將其劃分為一個(gè)獨(dú)立的類型。邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)分為黏膜相關(guān)淋巴組織MZL、脾MZL和結(jié)內(nèi)MZL,在這3種類型中結(jié)內(nèi)MZL的預(yù)后相對(duì)較差[1]。但PNMZL不同于成人結(jié)內(nèi)MZL,具有相對(duì)獨(dú)特的病理與臨床特征,更為低危、預(yù)后良好。

PNMZL的發(fā)病并非僅見于兒童,其發(fā)病的中位年齡約為17.0(1.5,30.0)歲,兒童患者(<18歲)與非兒童患者的比例約為2∶1[2-3],以男性患者為主,男女比例約為4∶1～20∶1[4]。大部分患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀的局部淋巴結(jié)腫大,多為頭頸部淋巴結(jié),約90%患者臨床分期為Ⅰ期[2-4]。本例患者雖檢出多個(gè)淺表小淋巴結(jié),但PET/CT檢查顯示代謝活性不高。就MZL而言,PET/CT的作用存在爭(zhēng)議。MZL雖為惰性淋巴瘤,卻并不一定是無(wú)氟代脫氧葡萄糖(FDG)攝取活性的疾病。70%以上的患者在PET/CT檢查中可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)代謝活性增高,治療結(jié)束后PET/CT檢查仍為陽(yáng)性的患者預(yù)后不佳,提示PET/CT可作為MZL診斷及評(píng)估預(yù)后的輔助手段[5]。與CT相比,PET/CT可使3%～42%的患者M(jìn)ZL分期提高[1]。對(duì)計(jì)劃進(jìn)行局部治療或擔(dān)心組織學(xué)轉(zhuǎn)化的患者,PET/CT仍是建議考慮的檢查手段。

PNMZL的典型組織病理學(xué)表現(xiàn)為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分至完全消失,淋巴竇受壓,非典型細(xì)胞以濾泡間分布為主,邊緣區(qū)明顯擴(kuò)張。小到中等大小多形性細(xì)胞浸潤(rùn),且通常存在散在的漿細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞。約2/3患者可出現(xiàn)類似于PTGC樣改變,與典型PTGC相比,濾泡邊緣不規(guī)則并被邊緣區(qū)的不典型增生破壞,這一特征有助于PNMZL的診斷。在淋巴結(jié)的其他區(qū)域,存在散在的殘留反應(yīng)性濾泡,并保留有邊緣區(qū),少數(shù)存在濾泡植入[2,4]。

PNMZL的免疫表型缺乏特征標(biāo)記物。腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞表型,常共表達(dá)CD34。BCL2在約50%患者中呈陽(yáng)性,而生發(fā)中心標(biāo)記物CD10和BCL6常呈陰性[2]。在大多數(shù)情況下,Ki-67在邊緣區(qū)表達(dá)較低,殘留的生發(fā)中心則表達(dá)較高。CD23或CD21染色可用于顯示生發(fā)中心濾泡樹突細(xì)胞(FDC),由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)反應(yīng)性生發(fā)中心,FDC網(wǎng)表現(xiàn)出邊緣破碎[4]。約48%患者的腫瘤細(xì)胞存在κ或λ單鏈表達(dá),24%患者的腫瘤細(xì)胞IgD呈弱到中等強(qiáng)度的陽(yáng)性。程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡受體配體-1(PD-L1)染色顯示反應(yīng)性生發(fā)中心中有大量陽(yáng)性細(xì)胞,這一特征有助于與兒童型濾泡性淋巴瘤鑒別[7]。

PNMZL的遺傳學(xué)特征研究較少。目前的報(bào)道中,約84%患者檢測(cè)到IgH克隆重排,但因技術(shù)局限,陰性患者仍可能存在IgH克隆重排[4]。20%患者有細(xì)胞遺傳學(xué)異常,最常見為18三體。一項(xiàng)針對(duì)PNMZL的遺傳學(xué)分析結(jié)果顯示出低遺傳復(fù)雜性:MAP2K1、TNFRSF14和IRF8基因的周期性改變和類似的甲基化圖譜[7]。本例患者也檢出了TNFRSF14基因突變。該基因具有抑癌作用,其突變?nèi)笔Т龠M(jìn)淋巴瘤進(jìn)展[8]。本例患者還被檢出SPEN、KMT2C、ARID2基因突變,并具有高突變豐度。SPEN基因突變見于5%～14%的MZL。KMT2C基因突變可見于濾泡性淋巴瘤早期進(jìn)展患者,提示預(yù)后不良[9]。ARID2基因突變可能與套細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展相關(guān)[10]。但在PNMZL中,上述3種基因突變未見報(bào)道,其意義有待進(jìn)一步研究。

作為一種少見的淋巴瘤類型,PNMZL缺乏相應(yīng)的指南和專家共識(shí)。目前文獻(xiàn)支持對(duì)大多數(shù)局限期患者在完全切除后進(jìn)行觀察隨訪,其復(fù)發(fā)率小于5%[2]。即使是進(jìn)展期的患者,也具有良好的預(yù)后。一例Ⅲ期患者未接受治療,經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪淋巴結(jié)腫大自行消退,并在6年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)[11]。在一項(xiàng)納入21例患者的研究中,5年無(wú)病生存率和總生存率分別為(94±6)%和100%[12]。在另外一項(xiàng)研究中,28例患者中19例接受手術(shù)切除和隨訪、5例接受局部放療、3例接受化療、1例接受放化療聯(lián)合治療;無(wú)論采用何種治療方式,患者大多無(wú)復(fù)發(fā)[2]。因此目前在PNMZL中主要的管理策略是觀察隨訪。

總之,目前對(duì)PNMZL的診斷與治療經(jīng)驗(yàn)十分有限,為建立對(duì)其的準(zhǔn)確診斷和有效管理,避免過(guò)度治療,還需進(jìn)一步積累對(duì)PNMZL臨床特征及細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)特征的研究。