亞臨床庫(kù)欣綜合征患者手術(shù)治療后代謝獲益及預(yù)測(cè)因素分析

樓媛 劉夢(mèng)思 田朝陽(yáng) 楊帆 張子為 馮文煥 朱大龍 李平

亞臨床庫(kù)欣綜合征(SCS)是指以非促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)依賴性皮質(zhì)醇分泌增多為特征的下丘腦-垂體-腎上腺軸改變,常缺乏典型皮質(zhì)醇增多的癥狀及體征[1-2]。隨著影像學(xué)檢查的普及,腎上腺意外瘤(AI)檢出率明顯上升,SCS作為最常見(jiàn)的功能性AI,約占所有意外瘤患者的20%～30%[1,3-4]。盡管進(jìn)展為臨床庫(kù)欣綜合征(CS)的風(fēng)險(xiǎn)很低,SCS患者發(fā)生代謝紊亂、心血管合并癥及病死率均高于正常人群或者無(wú)功能性腎上腺腫瘤(NFA)患者[5]。手術(shù)治療是糾正SCS高皮質(zhì)醇血癥的主要方式,研究顯示部分患者術(shù)后代謝改善[6-7],但由于缺乏高級(jí)別研究證據(jù)證實(shí)手術(shù)治療的臨床獲益,目前指南并不推薦所有SCS均選擇手術(shù)治療,手術(shù)治療后代謝獲益預(yù)測(cè)因素并不清楚[1]。本研究通過(guò)比較手術(shù)治療后代謝獲益及未獲益SCS患者的臨床特征,探究SCS患者術(shù)后代謝改善的影響因素,為其治療決策提供借鑒。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:回顧性納入2014年11月～2022年5月于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的SCS患者144例,其中男38例、女106例,年齡20～79歲,平均年齡(52.6±1.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均符合腎上腺腺瘤型SCS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,8-9];(2)因AI就診。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)惡性腫瘤病史;(2)影像學(xué)或病理提示為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)樣增生;(3)病理結(jié)果證實(shí)為腎上腺皮質(zhì)腺癌;(4)近3個(gè)月使用影響皮質(zhì)醇代謝或分泌的藥物、有重大精神疾病或酗酒史;(5)臨床資料缺失。根據(jù)是否接受手術(shù)將所有患者分為手術(shù)組(97例)和未手術(shù)組(47例)。根據(jù)不同代謝結(jié)局將手術(shù)組中術(shù)前存在代謝合并癥的65例患者分為代謝改善組(術(shù)后評(píng)估存在1種及以上代謝合并癥改善,44例)和代謝無(wú)改善組(術(shù)后代謝合并癥均無(wú)改善,21例)。本研究已通過(guò)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)一般臨床資料和CT檢查結(jié)果收集:包括性別、年齡、體重、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、代謝合并癥情況、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、ACTH及皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律(8∶00、16∶00和24∶00)、24 h尿游離皮質(zhì)醇(24h-UFC)、1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)皮質(zhì)醇、標(biāo)準(zhǔn)小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)(2 mg-DST)皮質(zhì)醇、血清硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)等。所有患者均完善腎上腺CT檢查,測(cè)量腎上腺側(cè)肢的最大寬度,側(cè)肢寬度<相應(yīng)側(cè)膈腳寬度則判定存在腎上腺萎縮[10]。

(2)隨訪:手術(shù)組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月及1年進(jìn)行門診或住院隨訪,隨訪內(nèi)容包括一般資料、合并癥藥物使用情況、代謝合并癥改善情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

(3)相關(guān)定義:代謝合并癥[1]包括:①高血壓病;②糖代謝異常:糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病;③脂代謝異常:高TG血癥、高膽固醇血癥等血脂紊亂或已確診為高脂血癥并治療者;④超重/肥胖;⑤骨代謝異常:骨量減少或骨質(zhì)疏松。代謝結(jié)局改善包括:①高血壓病改善:血壓級(jí)別的下降或降壓藥物劑量、數(shù)量的減少或停用[11];②糖代謝異常改善:糖調(diào)節(jié)受損改善定義為HbA1c降低范圍0.3%～5.6%;糖尿病改善定義包括:A.HbA1c降低至少1%,B.HbA1c<6.5%,C.降糖藥物劑量、數(shù)量的減少或停用;滿足以上三點(diǎn)中的兩點(diǎn)及以上[6,11-12];③脂代謝異常改善:實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的正?；蚪抵幬飫┝?、數(shù)量的減少或停用[13];④超重/肥胖改善:體重較基線時(shí)下降5%及以上[7]。首個(gè)代謝異常指:第一個(gè)代謝合并癥距離SCS診斷的時(shí)間間隔。

結(jié) 果

1.手術(shù)組與未手術(shù)組患者臨床特征比較:手術(shù)組腎上腺腫瘤直徑、1 mg-DST皮質(zhì)醇、2 mg-DST皮質(zhì)醇及女性、脂代謝異?；颊弑壤@著高于未手術(shù)組,8∶00血漿ACTH及血清DHEAS水平均顯著低于未手術(shù)組(P<0.05)。兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 手術(shù)組與未手術(shù)組患者臨床特征比較[M(P25,P75)]

2.不同代謝結(jié)局的手術(shù)組患者術(shù)前臨床特征比較:手術(shù)治療后隨訪資料完整且術(shù)前存在代謝合并癥患者共65例,隨訪時(shí)間為9.5(6.0,13.8)個(gè)月,其中44例(67.7%)術(shù)后有1種及以上代謝合并癥改善(代謝改善組),21例(32.3%)術(shù)后代謝合并癥均無(wú)改善(代謝無(wú)改善組)。各代謝合并癥改善情況:高血壓病27例(55.1%)、糖代謝異常14例(42.4%)、超重/肥胖9例(30.0%)、脂代謝異常14例(42.4%)。代謝改善組術(shù)前腎上腺腫瘤直徑、1 mg-DST皮質(zhì)醇水平、術(shù)前合并高血壓病和合并2種及以上代謝合并癥患者比例均顯著高于代謝無(wú)改善組(P<0.05)。兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同代謝結(jié)局的手術(shù)組患者術(shù)前臨床特征比較[M(P25,P75)]

3.SCS術(shù)后代謝改善的預(yù)測(cè)因素:以SCS術(shù)后代謝結(jié)局是否改善作為結(jié)局變量,單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示合并高血壓病、合并糖代謝異常、合并2種及以上代謝合并癥、腎上腺腫瘤直徑和1 mg-DST皮質(zhì)醇是SCS術(shù)后代謝改善的影響因素(P< 0.10),見(jiàn)表3。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,腎上腺腫瘤直徑(OR=3.978,95%CI1.467～10.789)、1 mg-DST皮質(zhì)醇(OR=1.008,95%CI1.002～1.015)和合并2種及以上代謝合并癥(OR=65.558,95%CI3.600～1 193.732)均為術(shù)后代謝改善的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。按照多因素logistic回歸分析結(jié)果中輸出的變量結(jié)果及其對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)可得出方程:logit(y)=-9.148+1.453×腎上腺腫瘤直徑+0.008×1 mg-DST皮質(zhì)醇+4.517(合并2種及以上代謝合并癥),構(gòu)建列線圖模型(圖1)。校準(zhǔn)圖提示列線圖模型校準(zhǔn)度良好(擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=7.629,P=0.104),見(jiàn)圖2。ROC曲線分析結(jié)果顯示腎上腺腫瘤直徑、1 mg-DST皮質(zhì)醇預(yù)測(cè)SCS術(shù)后代謝改善的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.3 cm、298 nmol/L,對(duì)應(yīng)曲線下面積(AUC)分別為0.665(95%CI0.514～0.815)、0.689(95%CI0.545～0.834)。列線圖模型的AUC為0.871(95%CI0.765～0.941,P<0.001),敏感度為75.0%、特異度為90.5%,預(yù)測(cè)效能優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)。見(jiàn)圖3。

圖1 SCS術(shù)后代謝改善的預(yù)測(cè)列線圖

圖2 SCS術(shù)后代謝改善的預(yù)測(cè)列線圖校準(zhǔn)圖

圖3 SCS術(shù)后代謝改善預(yù)測(cè)因素/模型的ROC曲線

表3 SCS術(shù)后代謝改善預(yù)測(cè)因素的單因素logistic回歸分析

討 論

迄今為止,指南中關(guān)于SCS患者治療方式選擇仍存在爭(zhēng)議[1]。手術(shù)治療后SCS患者代謝結(jié)局是否改善及代謝獲益預(yù)測(cè)因素尚不明確,是影響臨床決策的關(guān)鍵。本研究結(jié)果提示:(1)手術(shù)治療的SCS患者代謝結(jié)局存在異質(zhì)性,各代謝異常改善比例為30%～50%不等;(2)術(shù)前腎上腺腫瘤直徑、1 mg-DST皮質(zhì)醇和合并2種及以上代謝合并癥是SCS患者術(shù)后代謝改善的獨(dú)立影響因素,基于上述指標(biāo)構(gòu)建的列線圖評(píng)分模型可有效預(yù)測(cè)代謝結(jié)局。

手術(shù)可有效糾正SCS患者高皮質(zhì)醇血癥,但手術(shù)治療后代謝結(jié)局改善狀況的相關(guān)研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性[7,12,14]。既往相關(guān)研究多為回顧性研究、樣本量限制及非盲法的結(jié)局評(píng)估決定該方面研究證據(jù)級(jí)別較低。一項(xiàng)Meta分析納入26項(xiàng)研究,包括584例SCS和457例NFA結(jié)果顯示,手術(shù)治療后SCS患者總體心血管危險(xiǎn)因素得到改善,其中高血壓病改善比例為60.5%、糖尿病改善比例為51.5%、肥胖改善比例為45.0%、血脂異常改善比例為24.0%[6]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究入選23例手術(shù)和22例保守治療的SCS患者,隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7.7(2.0,17.0)年,SCS患者術(shù)后高血壓病、糖尿病、肥胖和血脂異常的改善比例分別為66.7%、62.5%、50.0%和37.5%[15]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究對(duì)64例手術(shù)治療的SCS患者進(jìn)行>18個(gè)月的隨訪評(píng)估后發(fā)現(xiàn)血壓、血糖、血脂和體重的改善比例分別為29.7%、10.9%、7.8%和39.1%,相比前述研究各指標(biāo)改善比例較低[16]。本研究中SCS患者術(shù)后高血壓病、糖代謝異常、超重/肥胖和脂代謝異常改善比例分別為55.1%、42.4%、30.0%和42.4%。SCS診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間差異可能是造成上述研究結(jié)果異質(zhì)性的主要原因。

至今關(guān)于SCS術(shù)后代謝結(jié)局預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究較少。Eller-Vainicher等[17]的研究納入55例接受手術(shù)治療的AI患者,結(jié)果提示UFC-ACTH-DST的聯(lián)合指標(biāo)(任意兩項(xiàng)及以上)可預(yù)測(cè)術(shù)后代謝結(jié)局,敏感度為65.2%、特異度為68.8%。該研究樣本量小,且非僅針對(duì)SCS患者。一項(xiàng)日本的研究納入117例手術(shù)治療的SCS患者,結(jié)果提示1 mg-DST皮質(zhì)醇可預(yù)測(cè)SCS患者術(shù)后代謝結(jié)局[18]。該研究未關(guān)注可能影響代謝結(jié)局的其他指標(biāo),且僅通過(guò)單純比較而未進(jìn)行回歸分析。與上述研究相比,本研究全面比較了代謝改善組及未改善組患者的臨床特征,并通過(guò)進(jìn)一步回歸分析首次提出除1 mg-DST皮質(zhì)醇外,腎上腺腫瘤直徑及合并2種及以上代謝合并癥均可預(yù)測(cè)代謝結(jié)局,且上述指標(biāo)聯(lián)合具有最高預(yù)測(cè)價(jià)值,由此構(gòu)建的列線圖模型可進(jìn)行個(gè)體化評(píng)分并用于指導(dǎo)SCS患者的治療決策。腎上腺腫瘤直徑越大,1 mg-DST皮質(zhì)醇越高,合并2種及以上代謝合并癥患者術(shù)后代謝改善概率更高。若預(yù)測(cè)代謝改善概率為90%或以上,其特異度可達(dá)到95%以上,可積極選擇手術(shù)治療。本研究發(fā)現(xiàn)腎上腺腫瘤直徑與SCS術(shù)后代謝結(jié)局相關(guān),腫瘤直徑越大,術(shù)后代謝獲益概率越高。Nieman等[8]的研究結(jié)果顯示腎上腺腺瘤型CS患者腫瘤直徑大于SCS患者,且均大于NFA患者,間接提示腫瘤直徑與皮質(zhì)醇自主分泌水平相關(guān)。Bleier等[19]的研究結(jié)果顯示AI患者腫瘤直徑與1 mg-DST皮質(zhì)醇及代謝指標(biāo)呈顯著正相關(guān)。上述研究均支持腎上腺腫瘤直徑與皮質(zhì)醇自主分泌水平相關(guān)并由此影響術(shù)后代謝結(jié)局。

本研究存在一定的局限性:(1)為單中心回顧性研究,且部分患者隨訪資料缺失,導(dǎo)致研究結(jié)果可能存在一定偏倚。研究中構(gòu)建的模型還需內(nèi)部及外部隊(duì)列進(jìn)一步驗(yàn)證;(2)患者隨訪時(shí)間不一且相對(duì)較短,研究結(jié)果用于預(yù)測(cè)術(shù)后短期代謝結(jié)局,對(duì)于長(zhǎng)期代謝結(jié)局是否同樣具有預(yù)測(cè)價(jià)值尚不清楚。

綜上,手術(shù)治療后腎上腺腺瘤型SCS患者代謝結(jié)局存在異質(zhì)性。術(shù)前腎上腺腫瘤直徑、1 mg-DST皮質(zhì)醇及合并2種或2種以上代謝合并癥可作為SCS術(shù)后代謝獲益的預(yù)測(cè)因素。聯(lián)合上述指標(biāo)的列線圖模型可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐中SCS患者的個(gè)體化治療決策。