非HIV感染低淋巴細(xì)胞血癥肺隱球菌病患者的臨床特征分析

宗秋 賈林杰 馬佳琪 余慕清 王宜 許淑云 趙建平 周敏

肺隱球菌病(PC)是指經(jīng)呼吸道吸入隱球菌孢子引起的急性、亞急性、慢性肺真菌病,主要致病菌是新生隱球菌及格特隱球菌。在我國,PC是僅次于肺念珠菌病和肺曲霉菌病的第三大肺真菌病[1]。據(jù)國外研究報(bào)道,隱球菌感染多發(fā)生于HIV感染的患者,發(fā)生率為11%[2]。近年研究表明PC在非HIV感染患者中并非少見,2020年國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性多中心研究結(jié)果表明,87.75%的PC患者免疫狀態(tài)均正常[3]。PC患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān),免疫受損的患者易發(fā)生播散感染,預(yù)后較差。而既往研究中PC患者免疫狀態(tài)的分類多根據(jù)有無合并基礎(chǔ)疾病,缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)[4]。宿主清除隱球菌起到主要作用的是細(xì)胞免疫,淋巴細(xì)胞在其中起重要作用,本研究旨在分析低淋巴細(xì)胞血癥PC患者臨床特征及預(yù)后。

對象與方法

1.對象:回顧性納入華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2016年7月～2022年6月診斷為PC的患者104例。PC診斷標(biāo)準(zhǔn):必須同時(shí)符合以下兩項(xiàng):(1)具有肺部感染的臨床(和)或影像學(xué)改變。(2)微生物學(xué)檢查結(jié)果或組織病理學(xué)檢查結(jié)果滿足以下任一條件及以上:①血清隱球菌莢膜多糖抗原(sCrAg)陽性;②痰、肺泡灌洗液、血液、腦脊液、組織病理隱球菌涂片或培養(yǎng)陽性;③肺活檢組織直接鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌芽生酵母[3]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲;(2)HIV感染;(3)合并有其他病原菌感染。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(TJ-IRB20220942)。

2.方法

(1)一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集:包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、BMI及組織病理學(xué)檢查、sCrAg檢測、病原學(xué)檢測、肺組織學(xué)活檢標(biāo)本培養(yǎng)、宏基因組二代測序(mNGS)結(jié)果、臨床特征、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白水平及胸部高分辨率CT(HRCT)檢查結(jié)果(病灶分布、病灶類型、病灶數(shù)量、累及肺葉、伴隨征象及誤診情況)。根據(jù)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍低限值(1.1×109/L)將104例患者分為低淋巴細(xì)胞組(32例)和對照組(72例)。

(2)治療方式及預(yù)后:治療方式包括抗真菌、手術(shù)、手術(shù)+抗真菌及自動出院。臨床轉(zhuǎn)歸的評價(jià)時(shí)間為開始治療后12周,參考文獻(xiàn)[5]評估療效,并將臨床轉(zhuǎn)歸分為有效(完全緩解、部分緩解)和無效(穩(wěn)定、進(jìn)展、死亡)。

結(jié) 果

1.一般臨床資料:104例患者中男68例(65.4%),女36例(34.6%),男女比為1.89∶1,年齡20～81歲,平均年齡(48.9±12.7)歲。38例(36.5%)患者有基礎(chǔ)疾病,其中糖尿病17例(16.3%)、慢性腎臟病5例(4.8%)、慢性肝病14例(13.5%)、甲狀腺功能減退癥3例(2.9%)、結(jié)締組織病4例(3.8%)、使用激素或免疫抑制劑9例(8.7%)、活動性惡性腫瘤2例(1.9%)。79例(76.0%)患者行組織病理學(xué)檢查,其中經(jīng)皮肺穿刺活檢45例(43.3%)、胸腔鏡手術(shù)29例(27.9%)、纖維支氣管鏡肺活檢4例(3.8%)、開胸手術(shù)1例(1.0%)。68例(65.4%)患者通過病理結(jié)果確診。52例(50.0%)患者行sCrAg檢測,其中48例(46.2%)陽性。92例患者行病原學(xué)檢測,其中60例(57.7%)行痰培養(yǎng),1例(1.0%)陽性;35例(33.7%)行肺泡灌洗液培養(yǎng),3例(2.9%)陽性;25例(24.0%)行腰椎穿刺,11例(10.6%)腦脊液培養(yǎng)陽性;7例(6.7%)行血培養(yǎng),3例(2.9%)陽性;1例(1.0%)皮膚分泌物培養(yǎng)陽性。20例(19.2%)患者行肺組織學(xué)活檢標(biāo)本培養(yǎng),10例(9.6%)陽性。7例(6.7%)患者行mNGS,其中2例(1.9%)標(biāo)本為活檢肺組織,5例(4.8%)標(biāo)本為肺泡灌洗液;5例(4.8%)結(jié)果為陽性。

2.兩組患者臨床特征比較:低淋巴細(xì)胞組年齡、頭痛、肺外播散、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累患者比例均高于對照組,無癥狀患者比例低于對照組(P<0.05)。其他臨床特征兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較[例,(%)]

3.兩組患者影像學(xué)特征比較:PC患者的影像學(xué)表

現(xiàn)見圖1。低淋巴細(xì)胞組病灶類型為結(jié)節(jié)腫塊型患者比例低于對照組,伴隨征象為空洞及胸腔積液患者比例均高于對照組(P<0.05)。其他影像學(xué)特征兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

圖1 PC患者的影像學(xué)表現(xiàn)(A:雙肺胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)型;B:右下肺單發(fā)結(jié)節(jié)型,見空洞;C:左下肺胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)型;D:右上肺腫塊型,見支氣管充氣征;E:右肺多發(fā)斑片影,炎性滲出型;F:右下肺實(shí)變影,見支氣管充氣征;G:右肺上葉團(tuán)塊狀軟組織密度影;H:圖G對應(yīng)的患者經(jīng)口服2周的氟康唑治療后,復(fù)查病灶較前縮小,部分緩解)

表2 兩組患者影像學(xué)特征比較[例,(%)]

4.兩組患者治療方式及預(yù)后比較:所有患者中3例(2.9%)自動出院回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治,30例(28.8%)轉(zhuǎn)胸外科手術(shù)治療,其中5例(4.8%)行單獨(dú)手術(shù)治療,25例(24.0%)手術(shù)后口服抗真菌藥物治療。71例(68.3%)單純接受抗真菌藥物治療。66例(63.5%)患者在我院進(jìn)行12周的治療和隨訪,57例(86.4%)治療有效,其中30例(45.5%)獲得完全緩解,27例(40.9%)獲得部分緩解,9例(13.6%)治療無效。低淋巴細(xì)胞組手術(shù)+抗真菌及單抗真菌治療、完全緩解患者比例均低于對照組,穩(wěn)定及死亡患者比例均高于對照組(P<0.05)。見表3。低淋巴細(xì)胞組治療有效患者比例顯著低于對照組(55.6%比97.9%,P<0.001)。

表3 兩組患者治療方式及預(yù)后比較[例,(%)]

討 論

隱球菌為環(huán)境腐生菌之一,經(jīng)呼吸道吸入是致病的主要途徑,也可通過皮膚、消化道等途徑致病,播散到全身其他器官。淋巴細(xì)胞在宿主清除隱球菌中起重要作用,隱球菌感染機(jī)體后,吞噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞將抗原提呈至T細(xì)胞,從而激活細(xì)胞免疫應(yīng)答,發(fā)生播散性感染與患者的免疫狀態(tài)有關(guān)[2]。Ding等[6]研究亦發(fā)現(xiàn)低CD4+T細(xì)胞組患者發(fā)生播散性隱球菌感染的比例及死亡率更高。外周血淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)操作繁瑣且費(fèi)用較高,在國內(nèi)很多醫(yī)院仍未開展,本研究旨在分析低淋巴細(xì)胞血癥PC患者的臨床特征及預(yù)后。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過1/3的PC患者臨床無癥狀,近2/3的PC患者有臨床癥狀,但無明顯特異性,如咳嗽、咳痰、胸悶、發(fā)熱及呼吸困難等,這與既往研究報(bào)道一致[7]。PC的臨床表現(xiàn)與患者的免疫狀態(tài)有關(guān),免疫功能正常的患者約一半可無癥狀,免疫功能低下的患者癥狀多且重[7-8]。本研究亦發(fā)現(xiàn)低淋巴細(xì)胞組年齡及無癥狀患者比例顯著低于對照組,頭痛及肺外播散患者比例顯著高于對照組。淋巴細(xì)胞反映宿主免疫狀態(tài),其水平亦可反映機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài),本研究比較了兩組患者BMI及白蛋白水平,結(jié)果顯示差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隱球菌具有嗜神經(jīng)性,淋巴細(xì)胞功能受損影響機(jī)體對隱球菌的清除,CNS亦常受累,臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、嘔吐等,是隱球菌感染患者的主要死亡原因[9]。本研究12例PC患者有CNS受累,低淋巴細(xì)胞組CNS受累患者比例顯著高于對照組。因此,對于有頭痛、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的PC患者應(yīng)盡快明確有無CNS受累,及早干預(yù),改善預(yù)后。

本研究中PC患者病灶多累及單側(cè)肺,右肺較左肺多見,以單個(gè)肺葉受累為主,病灶位置大多分布在肺外帶,病變類型以結(jié)節(jié)腫塊型多見,這與既往研究結(jié)果一致[10]。PC患者的影像學(xué)表現(xiàn)亦和免疫狀態(tài)相關(guān)。本研究中對照組病灶表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊型的患者比例顯著高于低淋巴細(xì)胞組,這與He等[11]的研究結(jié)果一致,但Xie等[12]的研究發(fā)現(xiàn)免疫正常和免疫受損患者中結(jié)節(jié)腫塊型比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能與其將有基礎(chǔ)疾病定義為免疫受損有關(guān)。淋巴細(xì)胞減少的PC患者無法形成完整的肉芽腫病變,不能抑制隱球菌的增殖,從而破壞肺部結(jié)構(gòu),并導(dǎo)致病原體的播散,CT易為炎性滲出型表現(xiàn)[13]。曾有研究表明免疫抑制的PC患者CT上病灶出現(xiàn)空洞比例顯著較高[7,14],與本研究結(jié)果一致。免疫正常的PC患者易誤診為腫瘤,而免疫受損的患者易誤診為結(jié)核[8]。本研究中42例患者影像學(xué)診斷時(shí)存在誤診,最常被誤診為腫瘤和結(jié)核,但是兩組間誤診情況比較并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這可能與樣本量小有關(guān)。

sCrAg檢測在PC的診斷中具有較高價(jià)值,敏感性和特異性均較高[2]。近年來,肺泡灌洗液或肺穿刺組織行mNGS檢測可作為PC診斷的輔助方法。非HIV感染PC患者總體預(yù)后較好,病死率較低[7,15]。本研究中86.4%的患者治療有效,13.6%治療無效,且低淋巴細(xì)胞組治療有效患者比例顯著低于對照組,這與低淋巴細(xì)胞組PC患者更易出現(xiàn)肺外播散相關(guān)?？拐婢请[球菌感染的主要治療,本研究中近1/3的PC患者采用了手術(shù)切除治療,且對照組比例顯著高于低淋巴細(xì)胞組,采取手術(shù)治療患者多為單發(fā)病灶。因此對于單發(fā)肺部病變的患者,應(yīng)結(jié)合包括sCrAg檢測、mNGS在內(nèi)的無創(chuàng)診斷試驗(yàn),分析有無PC診斷可能,謹(jǐn)慎選擇手術(shù)有創(chuàng)治療,減少患者創(chuàng)傷。

本研究仍存在一定的不足:(1)為單中心、小樣本回顧性研究,研究對象存在選擇偏倚。(2)患者完成隨訪比例較低。未來還需要開展更大樣本量、多中心、前瞻性的研究探討低淋巴細(xì)胞血癥PC患者的預(yù)后。

PC患者的臨床表現(xiàn)無特異性及影像學(xué)表現(xiàn)多樣,常易誤診,臨床上應(yīng)結(jié)合sCrAg、mNGS等多種簡便無創(chuàng)檢查盡早明確診斷。低淋巴細(xì)胞血癥的PC患者年齡更大、臨床癥狀更多,容易發(fā)生肺外播散,CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊型比例較低,合并空洞及胸腔積液的比例較高,預(yù)后較差。