胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1表達與首發(fā)精神分裂癥患者認知損傷的相關性

潘淑娟,李偉,譚云龍

認知損傷是精神分裂癥的核心癥狀之一,主要涉及注意、記憶和信息整合等方面的障礙,反映了疾病的嚴重程度,也是影響患者社會功能康復的重要因素[1]。精神分裂癥認知功能研究已成為當今精神醫(yī)學界的研究熱點。有研究表明,精神分裂癥的發(fā)生可能與神經(jīng)元損傷-保護因素失衡有關,而胰島素樣生長因子(IGF-1)及其相關的結(jié)合蛋白(IGFBP)在其中扮演了重要的角色[2-3],它們的作用包括對神經(jīng)損害保護、神經(jīng)發(fā)生、髓鞘形成、突觸發(fā)生和樹突形成[4-5]。國外研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠IGFBP-1的過度表達引起腦室的擴大,同時IGF-1的表達水平降低了50%,導致IGF-1生物活性進一步降低。由此推測,IGFBP-1的過表達引起IGF功能受到抑制,導致大腦發(fā)育過程受到嚴重損害[6]。另一研究[7]表明IGF-1和IGFBP-1的表達失調(diào)可能增加個體對精神分裂癥的易感性。本研究以首發(fā)精神分裂癥患者為研究對象,通過分析精神分裂癥患者外周血中IGF-1與IGFBP-1的表達與認知損傷的相關性,為進一步了解精神分裂癥的發(fā)病機制提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

精神分裂癥組為103例2017年1月至2021年1月來自北京回龍觀醫(yī)院的住院首發(fā)精神分裂癥患者。入組標準:①診斷符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV);②年齡18～50歲;③病程≤3年(平均為1年)[8];④在血液檢測、精神臨床癥狀和認知評價之前服用抗精神病藥物的時間<2周。排除標準:①伴有精神發(fā)育遲緩或腦器質(zhì)性疾病;②伴有物質(zhì)濫用(煙草除外);③伴有影響胰島素生長因子相關的軀體疾病如糖尿病,及具有糖尿病家族史的人群;④妊娠或哺乳期婦女。

正常對照組(Healthy controls,HCs)為通過廣告招募,來自北京回龍觀地區(qū),年齡和性別與精神分裂癥組相匹配健康人員64名。入組標準:①年齡18～50歲;②無精神疾病及精神疾病家族史。排除標準同精神分裂癥組。本研究經(jīng)北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會批準,所有受試者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評估 采血當日上午,由兩名精神科醫(yī)師采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)評估患者的臨床癥狀及嚴重程度。在評估前對精神科醫(yī)師進行PANSS使用方法培訓,獨立評估5例患者,一致性檢驗組內(nèi)相關系數(shù)≥0.8。本研究以PANSS總分和三個分量表分作為分析指標。

1.2.2 認知功能評估 使用國際公認的標準化精神分裂癥認知功能成套測驗共識-中文版[measurement and treatment research to improve cognitive in schizophrenia (MATRICS) consensus cognitive battery,MCCB]評估精神分裂癥患者認知損害的程度[9]。MCCB包括7個心理維度,10項分測驗:①處理速度,包括連線測驗、符號編碼及語言流暢性;②注意/警覺,即持續(xù)操作測驗;③工作記憶,包括數(shù)字序列和空間廣度;④言語學習和記憶,即言語記憶;⑤視覺學習和記憶,即視覺記憶;⑥推理與問題解決能力,即迷宮測驗;⑦社會認知,即情緒管理。在評估前對精神科醫(yī)師經(jīng)過統(tǒng)一規(guī)范化培訓;明確量表各項含義,統(tǒng)一詢問標準,最終使量表使用及認知功能評估等達成一致后實施研究。

1.2.3 樣本的收集及檢測 所有受試者入組后于第二日清晨7:00～9:00取空腹靜脈血5ml,置于含促凝劑的真空采血管中,2 h內(nèi)離心分離血清(5 000 rpm,10 min),儲存于-80°C冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒(Biosensis,USA)測定血清IGF-1 和 IGFBP-1蛋白表達水平。檢測步驟嚴格按照試劑說明書,測試均使用同一批號的試劑盒,批內(nèi)差異系數(shù)<5%,批間差異系數(shù)<7%。IGF-1、IGFBP-1濃度以μg/mL表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與臨床癥狀評估

人口統(tǒng)計學結(jié)果顯示兩組在性別、年齡、受教育年限均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),但是BMI變量(P=0.001)差異有統(tǒng)計學意義,在后續(xù)相關性分析中把這些指標均作為控制變量。見表1。

表1 兩組一般人口學資料與PNASS評分比較

2.2 兩組認知功能及IGF-1、IGFBP-1比較

精神分裂癥組在信息處理處理速度、注意/警覺、工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、推理與問題解決、社會認知及MCCB總分和各項得分均低于HCs組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。精神分裂癥組IGFBP-1表達水平高于HCs組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);IGF-1表達水平與HCs組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組MCCB 評分與 IGF-1、IGFBP-1表達水平的比較

2.3 精神分裂癥組IGF-1、IGFBP-1與PANSS、MCCB評分的相關性

在精神分裂癥患者組中,將性別、年齡、受教育年限和BMI作為協(xié)變量進行控制,Spearman偏相關分析顯示IGFBP-1、IGF-1與陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分和PANSS總分均無統(tǒng)計學相關性(P均>0.05)。IGF-1的表達水平與患者認知功能維度中的工作記憶(r=-0.306)、言語學習與記憶(r=-0.266)、視覺學習與記憶(r=-0.24)、社會認知(r=-0.231)及MCCB總分(r=-0.265)均呈負相關(P均<0.05),與處理速度、注意/警覺、推理與問題解決能力評分均無相關性(P均>0.05)。GFBP-1的表達水平與患者的認知功能維度中的處理速度評分呈負相關(r=-0.243,P<0.05),與注意/警覺、工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、推理與問題解決能力、社會認知及MCCB總分均無相關性(P均>0.05)。見表3。

表3 精神分裂癥組IGF-1、IGFBP-1與PANSS、MCCB量表評分的相關性分析

3 討論

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說認為,精神分裂癥通常起源于大腦發(fā)育障礙[10],IGF-1是胰島素超家族成員之一,是大腦重要的生長因子,調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生,神經(jīng)元存活和髓鞘形成[11]。本研究旨在通過檢測精神分裂癥患者與HCs組外周血中IGF-1和IGFBP-1的蛋白表達水平,以及與患者認知水平的相關性,有助于進一步了解 IGF系統(tǒng)在精神分裂癥疾病中的作用。

認知損傷是精神分裂癥的核心特征,先前的研究表明,IGF-1信號通路的異常導致許多神經(jīng)精神疾病認知功能障礙,如較低的血清IGF-1水平與早期帕金森病患者病的認知功能受損相關[12],增加大腦IGF-1表達可以逆轉(zhuǎn)老年大鼠受損的空間記憶[13]。本研究結(jié)果顯示,精神分裂癥患者血清IGF-1水平與認知功能維度中的工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、社會認知及MCCB總分均呈負相關,IGF-1水平越高,患者的認知功能評分越低,這表明精神分裂癥認知損傷過程中存在異常的IGF-1信號傳導。在精神分裂癥疾病中,IGF-1外周血中表達水平的差異目前仍然存在爭議。有學者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清IGF-1濃度明顯低于HCs組,且患者血清IGF-1水平與精神病理癥狀有關[14]。而另有研究在探討慢性精神分裂癥患者血清IGF-1水平與精神癥狀的關系中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清IGF-1水平與HCs組比較差異無統(tǒng)計學意義[15]。我們的結(jié)果與上述結(jié)果不一致,與HCs相比,IGF-1水平在患者的外周血中未見明顯改變,不能區(qū)分精神分裂癥患者和HCs組,推測本研究和以往研究中招募的精神分裂癥患者存在個體異質(zhì)性,因此,需要增大樣本量進行進一步的深入研究。

IGFBP-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 中主要的 IGF 載體蛋白,它結(jié)合 IGF-1 并阻止其激活 IGF-1 受體(IGF1R),并啟動細胞內(nèi)信號的級聯(lián)反應,最顯著的是介導神經(jīng)保護的磷脂酷肌醇3激酶(PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(AKT)和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路[16-18]。在本研究中發(fā)現(xiàn)IGFBP-1表達水平高于HCs組,推測IGFBP-1 的過度表達可能對大腦產(chǎn)生負面影響,這與Ni等[19]的研究結(jié)果一致。有研究[20]報道,精神分裂癥患者在未治療前,與健康受試者相比,患者的IGFBP-1蛋白的中位值明顯升高,用奧氮平治療5個月后,與健康受試者相比,患者的IGFBP-1蛋白的中位值顯著降低。同時,本研究將性別、年齡、受教育年限和BMI作為協(xié)變量進行控制的情況下,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組IGFBP-1表達水平與患者認知功能維度中的處理速度呈負相關。Ni等[19]研究發(fā)現(xiàn)過表達IGFBP-1的轉(zhuǎn)基因小鼠腦重量顯著減輕,伴隨著總腦DNA和蛋白質(zhì)含量的降低,髓鞘形成受阻,其原因可能是IGFBP-1過表達通過抑制祖細胞產(chǎn)生及存活來調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細胞的數(shù)量從而干擾腦白質(zhì)束軸突形成及導致髓鞘神經(jīng)元數(shù)量的減少,而IGF-1在少突膠質(zhì)細胞的發(fā)育、存活、和髓鞘合成中也起著至關重要的作用,少突膠質(zhì)細胞是形成髓鞘的關鍵,髓鞘是構成腦白質(zhì)的基礎。精神分裂癥大腦病理部位涉及多個腦區(qū)白質(zhì)的結(jié)構改變,尤其是額葉白質(zhì)、前聯(lián)合、胼胝體和內(nèi)囊[21],因此推測IGF-1/IGFBP-1可能通過影響腦白質(zhì)的功能引起精神分裂癥患者的大腦認知損傷。

目前的研究有一些局限性。首先,本研究測量了血清中的IGF-1/IGFBP-1水平,但沒有測量腦脊液(CSF)中的水平。外周IGF-1/IGFBP-1是否反映了大腦中IGF-1/IGFBP-1的水平尚不確定。第二,研究樣本量相對較小,致使研究結(jié)論推廣受限,并且需要大規(guī)模的臨床研究來證實這一結(jié)論。第三,研究僅限于治療前,無法判斷IGF-1/IGFBP-1是否隨治療進展而變化。后續(xù)研究擬完善混雜因素控制,同時增加治療后IGF-1/IGFBP-1的表達水平分析,為進一步研究精神分裂癥的神經(jīng)病理機制提供參考依據(jù)。

總之,本研究揭示首發(fā)精神分裂癥患者血清IGFBP-1的表達水平較HCs組增高,且與認知水平維度中加工速度呈負相關,而IGF-1表達水平,精神分裂癥組和HCs組對比差異無統(tǒng)計學意義,但與患者認知功能維度中的工作記憶、言語學習與記憶、視覺學習與記憶、社會認知及MCCB總分均呈負相關,這表明IGF-1/IGFBP-1可能參與精神分裂癥認知損傷的病理生理學,為精神分裂癥認知損傷發(fā)生機制提供理論研究基礎。