增材制造醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀

朱超挺（通信作者），周天綺，胡彬

浙江藥科職業(yè)大學醫(yī)療器械學院 （浙江寧波 315100）

增材制造（additive manufacturing，AM）又名3D打印，于1988 年由麻省理工ElySachs 教授首次給出命名，主要被用于滿足模型制作和快速成型的高度專業(yè)化需求，現(xiàn)已成為計算機輔助設計（computer aided design，CAD）和快速制造的通用技術平臺[1]。AM 技術以“逐層疊加”為核心思想，以三維模型為樣本，實現(xiàn)了從無到有的加工過程。與傳統(tǒng)的減材制造和模具注射成型技術相比，雖然AM 技術在加工速度和質(zhì)量上存在缺陷，但其改變了傳統(tǒng)的制造理念與方式，在制造領域擁有設計靈活性高、個性化成本低、原材料利用率高及工序少等獨一無二的優(yōu)勢。

AM 醫(yī)療器械是按仿生形態(tài)學、生物體功能及微環(huán)境等要求，用AM 技術制造的模擬人體體內(nèi)生物學結構和功能的醫(yī)療器械[2]。AM 醫(yī)療器械呈現(xiàn)出多領域?qū)W科交叉的技術特點：覆蓋從臨床采集患者數(shù)據(jù)到制造、再到臨床的過程，包括影像獲取、產(chǎn)品設計、格式轉換、材料控制、打印加工、后處理等環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都對最終產(chǎn)品具有決定性影響[3]。以上特點也對產(chǎn)品的全生命周期質(zhì)量控制提出了嚴苛的監(jiān)管要求。

隨著AM 技術在齒科和植入器械領域的快速發(fā)展，監(jiān)管部門亟須制定更多的該領域國家標準與行業(yè)標準以響應市場需求。當前，AM 醫(yī)療器械標準體系及監(jiān)管制度尚未建立完善，這必將對AM 醫(yī)療器械的全生命周期質(zhì)量控制提出挑戰(zhàn)。因此，本研究對AM 醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述，并提出了相關建設思路，以期系統(tǒng)化推進AM 產(chǎn)業(yè)在醫(yī)療領域的高質(zhì)量快速應用。

1 國內(nèi)已取得AM 醫(yī)療器械注冊證現(xiàn)狀

醫(yī)療器械按風險等級可劃分為一類醫(yī)療器械（低風險）、二類醫(yī)療器械（中風險）和三類醫(yī)療器械（高風險）。截至2023 年7 月23 日，國內(nèi)已獲批的AM 醫(yī)療器械注冊證共計76 個，其中一類7 個（占比9.21 %）、二類55 個（占比72.37 %，含1 個進口許可產(chǎn)品）、三類14 個（占比18.42 %，含2 個進口注冊產(chǎn)品），見圖1。從圖1 可以發(fā)現(xiàn)，二類產(chǎn)品占據(jù)已注冊產(chǎn)品的50 %以上，且三類產(chǎn)品占比遠高于一類產(chǎn)品。這表明，目前AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品主要方向為二類和三類產(chǎn)品。圖2 為2017—2023 年注冊及備案的AM 醫(yī)療器械數(shù)量變化趨勢。從圖2 可以發(fā)現(xiàn)，2017—2019 年，AM 醫(yī)療器械注冊增速較為緩慢；從2020 年開始AM 醫(yī)療器械注冊數(shù)量開始迅速增加，年增長率高達60 %以上，展示了這一領域的良好前景。

圖1 截至2023 年7 月23 日國內(nèi)累計獲批的AM 醫(yī)療器械數(shù)量

圖2 2017—2023 年的歷年數(shù)量

圖3 為注冊AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品的省份分布圖。由圖可知，重慶、北京和上海占據(jù)前3 位，其數(shù)量總和接近所有已注冊產(chǎn)品的47.37 %。其中，三類產(chǎn)品主要分布在北京（8 個境內(nèi)三類注冊證）和上海（2 個進口三類注冊證），分別占三類產(chǎn)品總數(shù)的61.54 %和15.38%。

圖3 截至2023 年7 月23 日國內(nèi)累計獲批的AM 醫(yī)療器械省份分布情況

表1 為截至2023 年7 月23 日國內(nèi)累計獲批的部分AM 醫(yī)療器械。由表可知，一類產(chǎn)品主要以工輔具、隔離眼罩和AM 耗材為主，二類產(chǎn)品主要以手術導板和器官模型為主，三類產(chǎn)品以植入物為主。

表1 截至2023 年7 月23 日國內(nèi)累計獲批的部分AM 醫(yī)療器械

2 國內(nèi)外標準化組織及AM 標準現(xiàn)狀

2.1 國外標準化組織及AM 標準現(xiàn)狀

針對AM 的標準發(fā)布，國外以國際標準化組織TC 261 技術委員會（Technical Committee TC 261 of the International Organization for Standardization，ISO/TC 261）和美國材料與試驗協(xié)會F42委員會（American Society for Testing and Materials F42 Committee，ASTM F42）為主要起草單位。兩者聯(lián)合制定了TC 261/184/156 等系列標準，為AM 的標準化奠定了基礎。其他組織包括美國國防部（United States Department of Defense，DOD）、美國聯(lián)邦航空管理局（Federal Aviation Administration，F(xiàn)AA）、歐洲航空安全局（European Aviation Safety Agency，EASA）等。

目前，已有的國外AM 標準包括ISO-17296 系列標準、F42 系列標準及ISO/ASTM 聯(lián)合發(fā)布的系列標準。基本涵蓋了術語、原材料、工藝、數(shù)據(jù)和試驗方法等內(nèi)容，以滿足AM 工業(yè)要求。

2.2 國內(nèi)標準化組織及AM 標準現(xiàn)狀

2015 年4 月，全國AM 標準化技術委員會（SAC/TC 562）成立，負責AM 術語和定義、工藝方法、測試方法、質(zhì)量評價、軟件系統(tǒng)及相關技術服務等領域國家標準的制修訂工作[4]。對口ISO/TC 261，秘書處由中機生產(chǎn)力促進中心承擔，由中國機械工業(yè)聯(lián)合會負責日常管理和業(yè)務指導。目前，全國AM 標準化技術委員會的標準化活動主要圍繞機械工業(yè)和航天領域，已組織制定16 個國家標準，但是缺少醫(yī)療技術及產(chǎn)品相關標準。

2019 年1 月22 日，國家標準化管理委員會印發(fā)公告（2019 年第2 號）[5]，正式成立全國AM 標準化技術委員會測試方法分技術委員會（SAC/TC 562/SC1），主要負責AM 領域的專用材料、設備及成形件質(zhì)量及安全測試方法等國家標準的制修訂工作。

2019 年11 月，中國食品藥品檢定研究院作為全國醫(yī)用AM 技術標準化技術歸口單位獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，開展對AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量控制技術的研究，推進國內(nèi)醫(yī)用AM 技術標準化建設。截至2023 年7 月23 日，國內(nèi)已發(fā)布醫(yī)用AM國家標準及行業(yè)標準共計5 項，見表2。其中3 項行業(yè)標準歸口單位為中國食品藥品檢定研究院，分 別 為YY/T 1701-2020、YY/T 1809-2021、YY/T 1851-2022。

表2 截至2023 年7 月23 日國內(nèi)現(xiàn)行醫(yī)用AM 標準

由于國家標準和行業(yè)標準更關注基礎性、通用性、涉及安全性指標的標準研究，因此制定周期較長[6]。而團體標準則具有快、新的特點。AM 領域的團體標準制定非?；钴S（已發(fā)布38 項團體標準），如中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會3D 打印醫(yī)療器械專業(yè)委員會共發(fā)布團體標準30 項，涵蓋原材料、設備、軟件、產(chǎn)品、方法、質(zhì)量體系等，產(chǎn)品類別涉及骨科、口腔領域。目前已制定醫(yī)用AM 團體標準的單位包括中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會3D 專委會、中國生物醫(yī)學工程學會、中國生物材料學會等。

3 國內(nèi)AM 醫(yī)療器械的監(jiān)管發(fā)展現(xiàn)狀

2014 年，AM 骨科植入物被列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》[7]。2015 年，3D 打印手術導板或手術演練模型被定為二類醫(yī)療器械[8]。2018 年2 月至今，定制式AM 醫(yī)療器械相關注冊技術審查指導原則開始制定。2019年7月4日，中國《定制式醫(yī)療器械管理規(guī)定（試行）》 正式發(fā)布[9]。

目前，國內(nèi)已發(fā)布的AM 醫(yī)療器械相關注冊技術審查指導原則5 項，正在征求意見的4 項，涵蓋了金屬、高分子材料的骨科植入物及口腔相關器械。截至2023 年7 月23 日已發(fā)布和正在征求意見的AM 醫(yī)療器械相關指導原則見表3。

表3 截至2023 年7 月23 日已發(fā)布和正在征求意見的AM 醫(yī)療器械相關指導原則

4 國內(nèi)AM 醫(yī)療器械技術標準及監(jiān)管體系建設路徑思考

4.1 技術標準建設

基于已有的AM 醫(yī)療器械技術標準體系，通過比對AM 工業(yè)制造標準，篩選缺乏的醫(yī)用標準體系。從基礎標準、數(shù)據(jù)/軟件、設備、材料、工藝/方法5 個部分全方面比對國內(nèi)外標準，梳理出工業(yè)化標準中適合醫(yī)療器械的部分標準，結合現(xiàn)有醫(yī)療標準和AM 標準，形成標準體系間的無縫連接，見圖4。

圖4 醫(yī)用AM 技術標準體系

（1）完善醫(yī)用AM 原材料標準：普通工業(yè)AM耗材與醫(yī)用耗材標準有明顯區(qū)別，結合已有的醫(yī)用植入物耗材國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)風險等級對工業(yè)化AM 耗材中的性能指標重要性進行分類。（2）完善工藝驗證方法標準：從加工工藝、專用力學性能測試方法、化學特性測試方法及生物學特殊風險評價方法4 個角度對工藝驗證方法標準進行分析，通過查找國內(nèi)外文獻等方式，提出具有針對性的建議，如加工工藝方面（提出穩(wěn)定性方法標準和后處理工藝穩(wěn)定性、有效性標準）、專用力學性能測試方法（提出專用測試方法、非破壞性測試方法等）。（3）完善專用設備標準：提出針對不同AM 成型的工藝要求，建立專用于AM 醫(yī)療器械打印設備的通用和專用要求，以及設備參數(shù)的驗證方法。

4.2 監(jiān)管體系建設

歸納總結AM 醫(yī)療器械全生命周期的質(zhì)量控制相關標準，提煉安全有效的質(zhì)量控制要點。從產(chǎn)品設計、原材料控制、醫(yī)工交互、數(shù)據(jù)建模、設備參數(shù)控制、打印后處理、成品質(zhì)量控制、上市后使用的閉合生命周期，分析其中的質(zhì)量控制要點。（1）產(chǎn)品設計的質(zhì)量控制點包括原材料選擇確認、打印模型獲取途徑確認、AM 設備確認。（2）原材料的質(zhì)量控制點包括化學性能（粉末的化學組成）、物理性能（顆粒形狀及結構、粒度分布、比表面積、顆粒密度等）、工藝性能（松裝密度、振實密度、流動性等）。（3）醫(yī)工交互的質(zhì)量控制點包括匹配臨床與定制需求、三維數(shù)據(jù)獲取與確認。（4）數(shù)據(jù)建模的質(zhì)量控制點包括數(shù)據(jù)傳輸確認、有限元分析確認。（5）設備參數(shù)的質(zhì)量控制點包括AM 設備運行確認、AM 工藝參數(shù)確認。（6）打印后處理的質(zhì)量控制點包括表面硬度與粗糙度處理、殘留粉末或支架去除確認、熱應力消除及退火等力學性能補強方式。（7）成品質(zhì)量的控制點包括物理化學性能評價、力學性能評價、生物相容性評價。（8）上市后使用的質(zhì)量控制點包括不良事件監(jiān)測。

5 小結

AM 醫(yī)療器械主要以二類和三類中高風險產(chǎn)品為主，且每年獲批注冊證的數(shù)量呈上升趨勢。相比之下，國內(nèi)現(xiàn)行AM 醫(yī)療器械標準僅有5 項，難以完全覆蓋已注冊和即將注冊的產(chǎn)品。通過參考對比相關工業(yè)AM 標準，結合醫(yī)療器械產(chǎn)品特點建立適用的AM 醫(yī)療器械標準，以豐富現(xiàn)有的標準體系具有可行性。此外，AM 醫(yī)療器械產(chǎn)品相關的注冊審查指導原則正在不斷發(fā)布，全生命周期的質(zhì)量控制仍是審查和監(jiān)管的主要要點和方式。