蠲毒化濁益腎湯預(yù)防年輕乳腺癌化療相關(guān)卵巢功能損傷的臨床研究

殷華芳 沈偉生 邵清 吳群英 單海琳 蘇瑛 周斌 趙韜 朱索宇

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤, 占所有新診斷腫瘤的30%。近年來, 中國女性乳腺癌發(fā)病率和死亡率顯著增高, 已成為影響女性健康的重要問題［1］。乳腺癌發(fā)病年齡日趨年輕化, 據(jù)統(tǒng)計, 我國乳腺癌平均發(fā)病年齡較歐美國家小近10 歲［2］, 年輕乳腺癌患者約占全部乳腺癌患者的20%。在＜40 歲的年輕乳腺癌患者中, ＞40%患者有生育愿望［3］?；熥鳛槿橄侔┑闹匾委煼椒? 療效確切, 但其可造成卵巢功能不同程度的損傷。在女性生殖系統(tǒng)中, 卵巢是對化療方案的細(xì)胞毒性作用最敏感的器官。乳腺癌常用化療藥物中, 以烷化劑類的卵巢毒性最大, 其次為鉑類、蒽環(huán)類［4,5］。卵巢功能損傷導(dǎo)致的閉經(jīng)、不孕、性功能障礙等問題嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及心理健康。因此, 在抗腫瘤治療的同時, 需關(guān)注和保護(hù)患者的卵巢功能和生育力［6］。然而, 目前國內(nèi)外尚未有預(yù)防化療相關(guān)卵巢功能損害和生育力下降的標(biāo)準(zhǔn)方法, 也缺乏確切有效的治療手段。因此, 尋找卵巢功能的保護(hù)措施、預(yù)防卵巢功能損傷的發(fā)生以及降低其嚴(yán)重程度、保留患者的生育功能是臨床亟待解決的問題。本研究主要探討江蘇省名中醫(yī)沈偉生經(jīng)驗方蠲毒化濁益腎湯在預(yù)防年輕乳腺癌化療相關(guān)卵巢功能損傷的療效, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年10 月～2022 年9 月于南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院腫瘤中心及乳甲外科治療的經(jīng)病理確診的年輕乳腺癌患者63 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①需接受全身化療, 經(jīng)病理確診的女性乳腺癌患者；②年齡18～45 歲；③治療前月經(jīng)規(guī)律≥3個月, 性激素水平及卵巢儲備功能無異常；④卡氏功能狀態(tài)量表(KPS)評分≥70 分；⑤預(yù)計生存期＞24 個月；⑥肝腎功能、血常規(guī)基本正常；⑦自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對研究藥物的任何成分有過敏反應(yīng)者；②既往有腫瘤治療史；③有活動性的嚴(yán)重感染；④妊娠、哺乳期婦女；⑤研究者判定不能參加本研究的其他情況。將患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組(31 例)和對照組(32 例)。兩組一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過江陰市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較［n(%)］

1.2 治療方法 所有患者入組后均接受6～8 個療程的全身化療, 如患者難以耐受或≥3 級的劑量限制性毒性, 將化療減量或停止。對照組為單純化療, 治療組在首次化療開始聯(lián)合蠲毒化濁益腎湯口服治療, 直至化療結(jié)束。蠲毒化濁益腎湯具體藥物如下：土茯苓30 g,王不留行15 g, 枸杞子15 g, 炒菟絲子15 g, 覆盆子15 g,車前子10 g(包煎), 槲寄生15 g, 六月雪20 g, 紅景天20 g, 鹿角膠10 g(烊化), 雞血藤30 g, 懷山藥30 g, 臨證酌情加減。中藥均由南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院中藥房提供, 1劑/d, 水煎400 ml, 分2次溫服。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 月經(jīng)情況 自化療開始每個月隨訪患者月經(jīng)情況, 隨訪至化療后1 年。比較兩組患者閉經(jīng)發(fā)生率以及閉經(jīng)患者化療后閉經(jīng)發(fā)生時間。月經(jīng)的臨床評價指標(biāo)：①月經(jīng)周期判定標(biāo)準(zhǔn)：a.月經(jīng)周期正常：月經(jīng)周期(28±7)d；b.月經(jīng)周期不規(guī)則：月經(jīng)周期完全無規(guī)律或周期＜21 d 或＞35 d；c.閉經(jīng)：停經(jīng)時間≥6 個月。②經(jīng)量判定標(biāo)準(zhǔn)：a.月經(jīng)過多：自覺經(jīng)量多, 影響生活質(zhì)量；b.月經(jīng)減少：自覺經(jīng)量較以往減少, 點滴狀。

1.3.2 圍絕經(jīng)期癥狀 觀察兩組患者圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀：血管舒縮功能異常(潮熱出汗、心慌、頭暈等)；精神神經(jīng)系統(tǒng)(失眠煩躁、抑郁、緊張、激動等)；泌尿生殖道萎縮癥狀(性交干痛、尿失禁、尿頻、尿痛、缺乏性欲等)；軀體癥狀(感覺麻木、疲倦乏力、肌肉關(guān)節(jié)痛等)。圍絕經(jīng)期癥狀評估方法：采用Kupperman絕經(jīng)指數(shù)評估。

1.3.3 E2、FSH 水平及低AMH 發(fā)生率 在患者化療前、化療后6 個月測定血清雌二醇(estradiol, E2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH), 化療后1 年觀察低AMH 發(fā)生率(即AMH＜0.4 μg/L)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療后月經(jīng)情況比較 治療組化療后月經(jīng)正常率29.03%, 月經(jīng)減少率54.84%, 閉經(jīng)率16.13%；對照組化療后月經(jīng)正常率12.50%, 月經(jīng)減少率43.75%,閉經(jīng)率43.75%。兩組化療后月經(jīng)變化情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組閉經(jīng)患者化療后(4.40±1.14)個月發(fā)生閉經(jīng)晚于對照組的(2.50±0.94)個月, 具有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組化療后月經(jīng)情況比較［n(%)］

2.2 兩組化療后圍絕經(jīng)期癥狀比較 化療后, 治療組22.58%患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀, 對照組50.00%患者出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀；兩組化療后有圍絕經(jīng)期癥狀患者占比有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組化療后圍絕經(jīng)期癥狀比較［n(%)］

2.3 兩組化療前后血清E2、FSH 水平及化療后1 年低AMH 發(fā)生率比較 化療前治療組和對照組血清E2［(49.65±15.27)pg/ml VS(46.06±12.99)pg/ml］、FSH［(6.15±1.78)U/L VS (5.93±1.55)U/L］比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)?；熀? 個月治療組血清E2水平為(27.01±7.89)pg/ml, 血清FSH 水平為(21.94±10.54)U/L；對照組血清E2水 平 為(19.64±8.55)pg/ml, 血清FSH水平為(32.91±17.81)U/L。治療組血清E2下降水平少于對照組, 血清FSH 上升水平少于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組化療后1 年低AMH發(fā)生率35.48%(11/31), 對照組化療后1 年低AMH 發(fā)生率62.50%(20/32), 兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.598, P=0.032＜0.05)。見表4。

表4 兩組血清E2、FSH 及低AMH 發(fā)生率比較［ ±s, n(%)］

表4 兩組血清E2、FSH 及低AMH 發(fā)生率比較［ ±s, n(%)］

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) E2(pg/ml) FSH(U/L) 化療后1 年低AMH化療前 化療后6 個月 化療前 化療后6 個月對照組 32 46.06±12.99 19.64±8.55 5.93±1.55 32.91±17.81 20(62.50)治療組 31 49.65±15.27 27.01±7.89a 6.15±1.78 21.94±10.54a 11(35.48)a t/χ2 1.006 3.553 0.524 2.963 4.598 P 0.318 0.001 0.602 0.004 0.032

3 討論

化療是乳腺癌的重要治療手段之一。盡管化療在提高患者生存率方面的作用不可否認(rèn), 但化療引起的性腺毒性亦是關(guān)乎絕經(jīng)前乳腺癌女性健康的一個重大問題?；熆赡軐β殉矁?nèi)分泌和生殖功能產(chǎn)生負(fù)面影響, 出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕癥、性功能障礙等卵巢早衰癥狀,從而影響患者的生活質(zhì)量。此外, 卵巢功能不全女性罹患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和性欲減退的風(fēng)險隨之增加［5］。

化療藥物對卵巢功能的損傷表現(xiàn)為不同生長階段的卵泡丟失, 尤其是原始卵泡的顯著減少。化療后卵巢剩余的原始卵泡數(shù)目直接決定了之后的卵巢生殖壽命。保護(hù)生育力的重點在于避免或減少化療藥物對原始卵泡的損傷, 具體損傷機(jī)制目前尚未明確, 主要存在以下兩種假說：激活卵巢細(xì)胞的死亡途徑和原始卵泡的過度激活［7］?；熕幬飳β殉补δ艿膿p傷程度一般取決于化療藥物的種類及相對應(yīng)的靶細(xì)胞類型。乳腺癌有多種化療方案, 其中烷化劑對卵巢毒性最大, 可引起廣泛的器官損傷和大量的卵泡破壞, 其特征在于卵母細(xì)胞和體細(xì)胞的凋亡性死亡。越來越多的證據(jù)表明,除了化療藥物對卵泡器官的直接毒性作用, 還有一些額外的機(jī)制在化療誘導(dǎo)的卵巢損傷/衰竭的發(fā)展中發(fā)揮作用［8］。

對于絕經(jīng)前乳腺癌患者, 如何準(zhǔn)確評估和預(yù)測化療后卵巢功能對于未來生育能力和臨床決策至關(guān)重要。因血清AMH 水平與卵巢中卵泡的數(shù)量和質(zhì)量具有相關(guān)性, 并且在月經(jīng)周期中波動較小, 近年來在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中成為優(yōu)于年齡、E2、FSH 和抑制素B 的反映卵巢儲備的最佳指標(biāo)。血清AMH 因其高靈敏性和穩(wěn)定性,目前已成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域反映卵巢儲備功能的首選生化指標(biāo), 是化療后卵巢儲備減少以及預(yù)測乳腺癌化療后月經(jīng)恢復(fù)的最早和最可靠的指標(biāo)。育齡期女性血清AMH 值越高, 提示生育能力越強(qiáng)。若AMH＜0.4 μg/L,則提示卵巢儲備功能衰竭。

化療相關(guān)卵巢損傷的機(jī)制復(fù)雜多變, 目前國內(nèi)外尚未有預(yù)防化療所致卵巢功能損害和生育力下降的標(biāo)準(zhǔn)方法。美國臨床腫瘤協(xié)會和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤協(xié)會建議將卵泡、卵巢組織或胚胎冷凍保存作為絕經(jīng)前化療女性生育力保護(hù)的治療方案。然而, 這些方法復(fù)雜、昂貴、耗時長, 對于急需化療或單身患者并非最優(yōu)選擇, 且這種方法僅可保留患者生育功能而無法真正預(yù)防早發(fā)型原發(fā)性卵巢功能不全(POI)的發(fā)生。有研究指出, 化療期間聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對卵巢儲備功能具有保護(hù)作用［9,10］, 但大樣本的隨機(jī)對照研究較少且尚存爭議［11,12］。且多項研究的觀察終點均定義為閉經(jīng), 缺乏針對卵巢生育能力儲備指標(biāo)的數(shù)據(jù)支持, 故化療聯(lián)用GnRHa 是否可以保留年輕患者的生育能力仍存在爭議, 不應(yīng)成為乳腺癌患者保留生育能力的一線選擇。此外, 尚有干細(xì)胞技術(shù)［13］、細(xì)胞凋亡抑制劑、自由基清除劑［14］等具有卵巢功能保護(hù)作用的相關(guān)報道, 但目前尚處于探索階段,研究甚少, 有效性和安全性有待進(jìn)一步驗證, 暫不宜臨床推廣。

中醫(yī)學(xué)中無“卵巢功能不全”的記載, 根據(jù)其病機(jī)及證候, 可歸屬于“經(jīng)水過少、后期”、“閉經(jīng)”、“不孕”等范疇。腎為先天之本, 藏精, 主生殖, 腎氣、腎精的充盛與否在女性月經(jīng)和生育中起主導(dǎo)作用, 協(xié)調(diào)“腎-天癸-沖任-胞宮”, 主宰著天癸的至與竭、沖任二脈的盛與衰、月經(jīng)的行與止。古今醫(yī)家認(rèn)為, 本病以腎精虧虛為要, 重視從腎肝脾論治。國醫(yī)大師夏桂成創(chuàng)立了“心-腎-子宮軸”理論, 提出了從心論治的獨到見解。中醫(yī)藥可緩解改善化療相關(guān)卵巢功能不全的臨床癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明, 部分單味中藥具有卵巢保護(hù)作用, 菟絲子提取物黃酮具有雌激素樣活性, 增強(qiáng)卵巢FSH/促黃體生成素(LH)受體功效；活血藥物則能抗血栓形成, 改善微循環(huán), 增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；補(bǔ)腎藥能興奮下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng), 改善內(nèi)分泌, 配合豐富血液供應(yīng)從而促進(jìn)排卵, 改善卵巢功能。中醫(yī)藥對化療前如何預(yù)防卵巢功能減退報道少見。

本臨床研究所運用的蠲毒化濁益腎湯源自江蘇省沈偉生名中醫(yī)的經(jīng)驗方。沈偉生名中醫(yī)認(rèn)為, 化療相關(guān)卵巢功能不全的病機(jī)為：癌毒、藥毒侵蝕, 瘀濁毒邪戧沒天癸, 損傷肝腎, 腎氣不足不能司膀胱開合, 致使化療藥物無法及時排出。腎虛失于對“腎-天癸-沖任-胞宮”的調(diào)節(jié)和驅(qū)動, 從而導(dǎo)致“經(jīng)水早斷諸證”(卵巢早衰)的形成。治療應(yīng)以蠲毒化濁、益腎填沖通癸為治則。方中, 土茯苓排毒除濕, 六月雪清熱解毒、利濕通絡(luò), 兩藥蠲毒化濁為君；枸杞子滋陰益腎,菟絲子益腎、護(hù)肝、補(bǔ)脾, 覆盆子益腎固精養(yǎng)肝, 三藥據(jù)現(xiàn)代藥理研究顯示兼具促排卵作用；鹿角膠補(bǔ)肝腎、益精血, 四藥為臣以補(bǔ)腎填精固沖；紅景天益氣活血、抗輻射, 雞血藤補(bǔ)血行血、通經(jīng)活絡(luò), 懷山藥補(bǔ)脾、養(yǎng)肺、固腎、益精, 槲寄生祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎, 諸藥為佐,健脾益肺以助腎；王不留行活血通經(jīng)、利尿通淋, 車前子清熱利尿、滲濕通淋為使。諸藥與化療同步應(yīng)用,固腎益精兼以護(hù)肝健脾益肺, 共同完成清熱毒、祛濕濁、填精固沖、通經(jīng)活絡(luò)、“未病先防”之功效。本方以中醫(yī)辨證施治理論為指導(dǎo), 同時結(jié)合單味中藥及復(fù)方的現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果選藥組方, 體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的治療理念。

綜上所述, 在年輕乳腺癌患者化療期間預(yù)防性使用蠲毒化濁益腎湯, 可減少月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)的發(fā)生率,減少患者圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀的發(fā)生率及血清低AMH發(fā)生率, 抑制血清E2下降及FSH 上升, 保護(hù)卵巢儲備功能, 從而達(dá)到生育力保存的目的, 具有一定的臨床應(yīng)用價值, 值得進(jìn)一步推廣。