硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床綜合評(píng)價(jià)

伊佳 徐德鐸 侯幸赟 王志鵬 陶霞

摘 要 目的：綜合評(píng)價(jià)硼替佐米用于多發(fā)性骨髓瘤治療的臨床安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性。方法：通過(guò)各級(jí)來(lái)源證據(jù)對(duì)指標(biāo)進(jìn)行整合分析。結(jié)果：納入6篇meta分析和5篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文章，采用硼替佐米方案治療多發(fā)性骨髓瘤的總緩解率優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率為64.06%，血小板減少和外周神經(jīng)病變發(fā)生率較高。硼替佐米存儲(chǔ)要求低、產(chǎn)能充足、部分廠家產(chǎn)品居民可負(fù)擔(dān)性較好，但創(chuàng)新數(shù)據(jù)不足。結(jié)論：硼替佐米安全性、有效性明確，適宜性、可及性較好，部分方案成本效益較好。

關(guān)鍵詞 硼替佐米 臨床綜合評(píng)價(jià) 多發(fā)性骨髓瘤

中圖分類號(hào)：R979.19； R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）01-0033-06

引用本文 伊佳， 徐德鐸， 侯幸赟， 等. 硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床綜合評(píng)價(jià)[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（1）： 33-38.

Clinical comprehensive evaluation of bortezomib in the treatment of multiple myeloma

YI Jia， XU Deduo， HOU Xingyun， WANG Zhipeng， TAO Xia

（Department of Pharmacy， Shanghai Changzheng Hospital affiliated to Naval Military Medical University， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To comprehensively evaluate the clinical safety， efficacy， economy， innovation， suitability and accessibility of bortezomib for the treatment of multiple myeloma. Methods： The indicators were analyzed in an integrated manner through evidence from all levels of sources. Results： Six systematic reviews/mata-analysis and 5 pharmacoeconomic studies were enrolled. The overall response rate in multiple myeloma patients treated with bortezomib were better than without， the incidence of adverse drug reaction was 64.06%， but the incidence of thrombocytopenia and peripheral neuropathy was higher. This study showed that bortezomib was convenient for storage with sufficient production capacity， and some products were good affordable， but lacked innovation data. Conclusion： Bortezomib is safe and effective， with good suitability and accessibility and some schemes are cost-effective.

KEY WORDS bortezomib； clinical comprehensive evaluation； multiple myeloma

硼替佐米通過(guò)抑制26S蛋白酶活性達(dá)到治療多發(fā)性骨髓瘤的作用[1]，本研究擬對(duì)硼替佐米開(kāi)展臨床綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源為中國(guó)知網(wǎng)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年12月31日。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全文發(fā)表、進(jìn)行meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)，語(yǔ)言限定為中文或英文。②研究對(duì)象為診斷為多發(fā)性骨髓瘤患者。③觀察組為硼替佐米+其他藥物，對(duì)照組為無(wú)硼替佐米的相同背景藥物。④結(jié)局指標(biāo)包括總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、中位生存期、嚴(yán)重不良事件。⑤研究設(shè)計(jì)包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、meta分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)照組為不同背景藥物；②非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；③非同行評(píng)議發(fā)表；④有較大方法學(xué)缺陷；⑤基于動(dòng)物模型的應(yīng)用試驗(yàn)研究；⑥未進(jìn)行分組及發(fā)表、未設(shè)立對(duì)照的臨床研究及隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。本研究使用AMSTAR 2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[2]，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文件檢索結(jié)果

初次檢索得英文文獻(xiàn)449篇、中文文獻(xiàn)2 526篇，通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)題目和文摘的初篩，剔除綜述、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等不符合本研究的文獻(xiàn)類型，得文獻(xiàn)25篇；閱讀全文，剔除內(nèi)容不適及無(wú)法提取效應(yīng)指標(biāo)值的文獻(xiàn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)6篇（圖1）[3-8]。采用JADAD量表[9]評(píng)估研究質(zhì)量，所納入的全部為高質(zhì)量文獻(xiàn)（表1）。

2.2 有效性

2.2.1 說(shuō)明書(shū)

中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐盟藥監(jiān)局（EMA）等說(shuō)明書(shū)均將硼替佐米列為治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，且具有有效性，應(yīng)視患者所處治療階段予以選擇。

2.2.2 臨床有效性評(píng)價(jià)meta分析結(jié)果

6項(xiàng)研究均報(bào)道了含硼替佐米方案組與非硼替佐米方案治療多發(fā)性骨髓瘤的客觀緩解率、完全緩解率、部分緩解率等，結(jié)果顯示，觀察組的客觀緩解率（圖2）、完全緩解率（圖3）和部分緩解率（圖4）均優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 安全性

2.3.1 說(shuō)明書(shū)及警戒

硼替佐米應(yīng)對(duì)硼替佐米、硼或甘露醇過(guò)敏者禁用，18歲以下兒童用藥的安全有效性尚未確立，其不良反應(yīng)一般集中在周圍神經(jīng)病變、漿細(xì)胞骨髓瘤、腹瀉、肺炎、血小板減少等，嚴(yán)重者可致治療終止或死亡。

2.3.2 臨床安全性評(píng)價(jià)分析結(jié)果

6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中的嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行匯總（表2），觀察組和對(duì)照組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為64.06%和61.91%。觀察組血小板減少發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（OR=1.48，95% CI：1.11～1.97，P=0.03），貧血的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（OR=0.67，95% CI：0.84～0.95，P=0.03），外周神經(jīng)病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的5.21倍（95% CI：3.33～8.17，P=0.02）。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

2.4.1 評(píng)價(jià)證據(jù)

初次檢索硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究157篇，其中89篇文獻(xiàn)涉及成本-效果分析，10篇文獻(xiàn)涉及成本-效用分析，4篇文獻(xiàn)涉及成本-效益分析，10篇文獻(xiàn)涉及預(yù)算影響分析。以上文章通過(guò)閱讀摘要初篩獲得文獻(xiàn)34篇，閱讀全文后剔除內(nèi)容不適及無(wú)法提取效應(yīng)指標(biāo)值的文獻(xiàn)28篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)5篇（圖5），經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表3。

2.4.2 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果

根據(jù)納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)結(jié)果可知，硼替佐米+多柔比星+地塞米松（VAD）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）和硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松（VRD）方案相比，治療4療程后總有效率相當(dāng)，不良反應(yīng)有一定差異；硼替佐米+地塞米松（VD）在與伊沙佐米+來(lái)那度胺+地塞米松（IRD）及來(lái)那度胺+地塞米松（RD）相比時(shí)，成本-效用分析結(jié)果占優(yōu)勢(shì)，對(duì)于不能耐受硼替佐米或一線硼替佐米耐藥的患者，RD是經(jīng)濟(jì)有效的選擇；成本效果分析顯示，在1年或10年時(shí)間成本內(nèi)RD方案結(jié)果占有優(yōu)勢(shì)，但是在20年模擬模型中，硼替佐米（B）或地塞米松（D）可能獲得更高的成本收益比；與RD比，VTD對(duì)于可移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者成本效益更占優(yōu)勢(shì)；但部分研究認(rèn)為RD較VTD或達(dá)雷托尤+來(lái)那度胺+地塞米松（D-Rd）都更有成本效益優(yōu)勢(shì)。

2.5 創(chuàng)新性、適宜性、可及性調(diào)研結(jié)果

2.5.1 創(chuàng)新性評(píng)價(jià)

硼替佐米為美國(guó)千年公司研發(fā)的首個(gè)蛋白酶抑制劑類藥物[15]，2012年初始上市劑型為皮下給藥注射劑[16]。目前在中國(guó)大陸有461項(xiàng)相關(guān)專利授權(quán)，5項(xiàng)實(shí)用新型專利和5項(xiàng)外觀專利；在中國(guó)臺(tái)灣和香港各有3項(xiàng)和1項(xiàng)相關(guān)專利授權(quán)。盡管多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年患者，但也有少量報(bào)道其可用于兒童[17]，也不局限于僅用于多發(fā)性骨髓瘤[18]。

2.5.2 適宜性評(píng)價(jià)

注射用硼替佐米的標(biāo)簽清楚明確、信息齊全、文字清晰易辨，便于醫(yī)療轉(zhuǎn)運(yùn)和護(hù)士和醫(yī)生操作使用；藥品說(shuō)明書(shū)用語(yǔ)專業(yè)、表述準(zhǔn)確、內(nèi)容全面，有利于減少用藥錯(cuò)誤，提高用藥安全；儲(chǔ)存條件為避光，不超過(guò)30 ℃保存，較易達(dá)到穩(wěn)定保存條件。

硼替佐米目前的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)ybh12382020，該藥為注射制劑，與其他抗腫瘤口服常釋劑型藥物相比其使用場(chǎng)景相對(duì)較窄、依從性較低。

2.5.3 可及性評(píng)價(jià)

1）可獲得性評(píng)價(jià) 注射用硼替佐米進(jìn)口制劑于2005年由中國(guó)藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)使用；國(guó)產(chǎn)制劑廠家包括江蘇豪森、正大天晴、齊魯制藥、蘇州特瑞、海正藥業(yè)、石藥集團(tuán)等，供應(yīng)范圍較大。

2）可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià) 2022年上海常住居民的年人均可支配收入為79 610元[19]。本研究參考文獻(xiàn)[20]，以居民年收入代替日薪進(jìn)行計(jì)算，即通過(guò)使用硼替佐米的一段時(shí)間內(nèi)治療費(fèi)用相當(dāng)于我國(guó)城鎮(zhèn)或農(nóng)村居民該時(shí)間段內(nèi)可支配收入的倍數(shù)來(lái)衡量可負(fù)擔(dān)性，并設(shè)定該倍數(shù)≤1時(shí)代表該藥品可負(fù)擔(dān)。計(jì)算公式為：可負(fù)擔(dān)性=限定日劑量×單位劑量?jī)r(jià)格×治療期/居民治療期內(nèi)人均可支配收入。限定日劑量因硼替佐米為高度個(gè)性化的使用藥物、擁有廣泛的劑量范圍，故此WHO無(wú)推薦劑量。按說(shuō)明書(shū)推薦1.3 mg/m2，人均體表面積為1.6 m2，硼替佐米成人人均用藥為2.08 mg，因醫(yī)療計(jì)費(fèi)中不足1支按整支計(jì)價(jià)，且硼替佐米多數(shù)規(guī)格為3.5 mg，按劑量計(jì)算無(wú)法反應(yīng)實(shí)際費(fèi)用支出，所以本文中改良公式為：硼替佐米可負(fù)擔(dān)性=單療程用量（支）×單價(jià)/居民單療程內(nèi)人均可支配收入。部分廠家硼替佐米可負(fù)擔(dān)性結(jié)果如表4所示。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，雖然硼替佐米單藥價(jià)格較高，但能提高治療效果，因此經(jīng)濟(jì)條件允許時(shí)，選擇含硼替佐米方案可能會(huì)有更優(yōu)的成本效益；在創(chuàng)新性方面，硼替佐米在大陸及港澳臺(tái)地區(qū)均有相關(guān)專利授權(quán)，但特殊人群用藥范圍還需進(jìn)一步研究；在適宜性方面，硼替佐米儲(chǔ)存條件要求不高，便于使用，與當(dāng)前的分級(jí)診療體系相適宜的前提下，可以在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)續(xù)方使用；國(guó)內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)的硼替佐米上市，部分國(guó)產(chǎn)硼替佐米對(duì)上海居民可負(fù)擔(dān)性評(píng)價(jià)結(jié)果較好，在醫(yī)保報(bào)銷政策和國(guó)家集采政策支持下能夠有效降低患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究有一定的局限性，硼替佐米聯(lián)合方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究需要更多的數(shù)據(jù)支持，產(chǎn)品創(chuàng)新性的數(shù)據(jù)不足，證據(jù)收集還需進(jìn)一步完善。

本研究從多維度對(duì)硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià)，運(yùn)用多學(xué)科工具，研究方法科學(xué)規(guī)范，研究結(jié)果較為可靠，可為國(guó)家藥物政策完善、醫(yī)療保險(xiǎn)政策完善、醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床合理用藥及藥品目錄遴選提供參考依據(jù)。

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