司庫奇尤單抗治療重度斑塊狀銀屑病發(fā)生大皰性類天皰瘡一例

常佳玉 齊 妙 王一民 李永喜 史同新

1青島市市立醫(yī)院皮膚科,山東青島,266011;2大連醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院,遼寧大連,116000

臨床資料患者,男,77歲,因全身泛發(fā)鱗屑性斑塊20年,伴發(fā)紅斑、水皰、瘙癢1周于2023年4月29日就診。20年前患者無明顯誘因先于軀干出現(xiàn)鱗屑性斑塊,伴有瘙癢,就診當?shù)蒯t(yī)院,診斷為“銀屑病”,給予相應藥物治療后,皮疹可好轉,但反復發(fā)作,逐漸泛發(fā)至全身。20余天前患者因皮疹再次加重,伴有瘙癢,無水皰、糜爛面,就診于我院門診,診斷為“斑塊狀銀屑病(重度)”。追問病史患者曾應用過“阿維A、雷公藤以及多種外用藥”治療過,但皮疹仍有復發(fā),嚴重影響患者生活質量,遂給予完善乙肝、丙肝、結核等檢查,排除禁忌癥后,給予“司庫奇尤單抗”治療?；颊叻謩e于2023年4月12日、19日、26日應用“司庫奇尤單抗 300 mg”。第二次注射后于門診復診,患者原皮疹較前有好轉,仍有輕度瘙癢癥狀。第三次注射后患者于軀干、四肢出現(xiàn)紅斑、水皰、大皰,瘙癢明顯加重。再次就診于我科門診,初步診斷為“大皰性類天皰瘡”收入院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?0年,口服“纈沙坦、阿司匹林、銀杏葉提取物”降壓,糖尿病史半年,未用藥,白內障病史2個月,有房顫病史。否認大皰性類天皰瘡病史。否認藥物過敏史。

體檢:各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查:全身可見散在暗紅色斑塊,雙下肢可見少量鱗屑斑,蠟滴、薄膜及點狀出血現(xiàn)象陽性,可見溝狀舌,指、趾甲未見明顯異常,無束狀發(fā),關節(jié)無明顯腫脹、變形(圖1a、1b)。四肢可見大量紅斑基礎上大小不等的厚壁圓形水皰 、大皰,皰壁緊張,皰液清亮,尼氏征(-),可見散在糜爛面及結痂,未見明顯膿性分泌物,口腔及外陰黏膜光滑(圖1c、1d)。

1a、1b:背部、下肢可見散在紅斑、暗紅斑,部分表面覆有銀白色鱗屑;1c、1d:四肢可見大片紅斑基礎上大小不等的厚壁圓形水皰 、大皰,皰壁緊張,皰液清亮,尼氏征(-),可見散在糜爛面及結痂

輔助檢查:單核細胞計數(shù)0.68×109/L(0.1×109/L～0.6×109/L),單核細胞百分率11.00%(3%～10%)嗜酸性粒細胞百分率14.40%(0.4%～8.0%),嗜酸性粒細胞計數(shù)0.89×109/L(0.02×109/L～0.52×109/L),C反應蛋白(CRP)21.50 mg/L(0～6 mg/L),總蛋白57.08 g/L(65～85 g/L),白蛋白32.79 g/L(40～55 g/L),葡萄糖7.67 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)。心電圖:1.房顫伴快速心室率2.完全性右束支傳導阻滯。其余多腫瘤標志物、血沉、糞便常規(guī)、尿常規(guī)等檢查結果未見明顯異常。肺部CT檢查:雙肺小結節(jié)灶,雙肺條索影,考慮慢性炎癥或纖維灶。

皮損組織病理檢查:(右下肢)表皮下水皰病,皰內及真皮淺層見較多嗜酸性粒細胞,病變符合類天皰瘡(圖2a)。直接免疫熒光:IgG、C3沿基底膜帶呈線狀沉積(圖2b,2c)。

圖2 2a: (右下肢)表皮下水皰病,皰內及真皮淺層見較多嗜酸性粒細胞,病變符合類天皰瘡(HE,×100);2b:IgG沿基底膜帶呈線狀沉積(DIF,×200);2c:C3沿基底膜帶呈線狀沉積(DIF,×200)

診斷:大皰性類天皰瘡,重度斑塊狀銀屑病,高血壓3級(極高危),2型糖尿病,白內障,心律失常(心房顫動),完全性右束支傳導阻滯,低蛋白血癥。

治療:停用司庫奇尤單抗,入院后予以復方甘草酸苷140 mg/d,環(huán)孢素200 mg/d抗炎、免疫抑制治療,米諾環(huán)素100 mg/d抑制中性粒細胞趨化以及氦氖激光照射等治療,同時給予外用糖皮質激素軟膏,治療3天后,未再見新發(fā)皮疹,瘙癢好轉,患者水皰、大皰逐漸干涸、結痂,糜爛面干燥、愈合。治療期間銀屑病皮疹也較前改善,鱗屑較前變薄,無新發(fā)皮疹。于2023年5月15日出院,繼續(xù)口服環(huán)孢素、米諾環(huán)素,外用糖皮質激素藥膏,一周后復診,全身散在分布大小不等的暗紅斑及色素沉著,無水皰及糜爛滲出,復查血常規(guī):嗜酸性粒細胞百分率3.60%,嗜酸性粒細胞計數(shù)0.18×109/L。

討論銀屑病是一種多基因免疫介導的慢性炎癥性皮膚病,目前全球患病率達0.1%～3%,其發(fā)病機制包括遺傳易感性、環(huán)境因素觸發(fā)與皮膚屏障破壞和免疫功能障礙,其中涉及腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-23(IL-23)、白細胞介素-17(IL-17)等途徑介導的異常免疫應答[1,2]。目前,越來越多的生物制劑如:TNF-α抑制劑、IL-12/IL-23抑制劑和IL-17抑制劑應用于治療中重度銀屑病[3],雖然其具有良好的安全性和耐受性,但仍有新的不良事件報道,包括在使用生物制劑治療銀屑病期間引起自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大皰性類天皰瘡等[4]。本例大皰性類天皰瘡患者在使用司庫奇尤單抗治療重度斑塊性銀屑病期間發(fā)病,因此不能排除是應用司庫奇尤單抗所誘發(fā)的大皰性類天皰瘡。

司庫奇尤單抗(secukinomab)是一種可以選擇性結合并中和IL-17A的單克隆抗體[5],由于IL-17/Th17軸在銀屑病發(fā)病機制中占重要地位,并且發(fā)現(xiàn)在銀屑病斑塊中IL-17A水平明顯升高[6],因此,司庫奇尤單抗被廣泛應用于治療中重度銀屑病。然而,近年來也有許多研究表明Th17細胞產(chǎn)生的IL-17可能在大皰性類天皰瘡的發(fā)病過程中起到重要作用,并且認為該機制可能是銀屑病與大皰性類天皰瘡之間的致病聯(lián)系,因此IL-17也成為了銀屑病和大皰性類天皰瘡共存治療策略中的候選靶分子[2,7],根據(jù)上述理論,在使用司庫奇尤單抗期間患者本身不應該發(fā)生大皰性類天皰瘡,而本例患者發(fā)生大皰性類天皰瘡的情況可能為藥物的不良反應。

Ho等曾報道司庫奇尤單抗治療銀屑病期間出現(xiàn)大皰性類天皰瘡,他們分析原因如下:如果假設在最開始應用司庫奇尤單抗治療過程中患者體內預先存在低滴度的BP180抗體,而司庫奇尤單抗有引起循環(huán)中TH17和TH22增加的趨勢,并且激活相關的嗜酸性粒細胞,進而引發(fā)了大皰性類天皰瘡的發(fā)生[8]。Fatima等同樣報道了司庫奇尤單抗治療銀屑病關節(jié)炎期間誘發(fā)了大皰性類天皰瘡[9]。由于大皰性類天皰瘡是一種自身免疫性皮膚病,為Th1/Th2細胞介導,以Th2反應為主,同時伴有嗜酸性粒細胞和中性粒細的浸潤[10],因此有學者認為在應用司庫奇尤單抗治療期間,Th17/Th2反應之間的平衡被改變,免疫狀態(tài)可能由Th17優(yōu)勢轉變?yōu)榱薚h2優(yōu)勢因此觸發(fā)了大皰性類天皰瘡[4]。由于患者未能完善血清學抗體的檢測,因此不能完全與獲得性大皰性表皮松解癥和抗p200類天皰瘡鑒別,但根據(jù)患者特征性臨床表現(xiàn)、血中嗜酸性粒細胞升高現(xiàn)象、典型病理改變和免疫熒光特點,我們首先考慮大皰性類天皰瘡的診斷。而另外兩種疾病均為罕見的自身免疫性大皰性疾病,目前國內外尚無應用司庫奇尤單抗誘發(fā)該兩種疾病的相關報道。有學者認為,接受單克隆抗體治療的患者出現(xiàn)免疫介導疾病新發(fā)或惡化的情況是一種藥物的矛盾反應,但其潛在機制仍不明確。除此之外,還有理論認為治療性單克隆抗體的Fc部分可能與宿主免疫細胞上的Fc受體相互作用,進而觸發(fā)了先天免疫激活以及隨后的T細胞激活,引起了自身免疫性疾病的發(fā)生[11]。

雖然目前針對司庫奇尤單抗治療期間發(fā)生大皰性類天皰瘡的不良事件尚未有明確的機制,但是本案例可能為臨床醫(yī)生及研究人員提供重要的線索。使臨床醫(yī)生在臨床用藥中注意并避免此種不良反應的發(fā)生,用藥期間血常規(guī)如有明顯的嗜酸性粒細胞計數(shù)及百分比升高或體檢發(fā)現(xiàn)水皰的現(xiàn)象及時給予皮膚活檢并停藥,同時研究人員可以進一步探索其潛在機制。