阿布昔替尼治療青斑樣血管病一例

葉 慧 朱君慧 陳偉鋒 張錫寶

廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所 廣州市皮膚病醫(yī)院,廣東廣州,510095

青斑樣血管病是一種慢性、復(fù)發(fā)性皮膚病。它嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。然而,其發(fā)病機(jī)制尚未完全確定?，F(xiàn)報(bào)道1例單用阿布昔替尼成功治療青斑樣血管病的病例,希望為阿布昔替尼在青斑樣血管病中的治療提供新思路。

臨床資料患者,女,31歲。因雙下肢紅斑、丘疹、潰瘍伴疼痛2年余,加重3天來診。2年前患者雙下肢近踝關(guān)節(jié)處出現(xiàn)紫癜樣紅斑、丘疹伴疼痛,后皮疹逐漸增多,部分皮疹破潰,破潰面逐漸擴(kuò)大。多次于外院就診,經(jīng)組織病理活檢術(shù)后診斷為“血管炎”,既往采用系統(tǒng)性抗凝劑、抗血小板藥物、免疫抑制劑等常規(guī)治療方案,皮疹及疼痛反復(fù)發(fā)作。3天前皮疹進(jìn)行性加重,伴劇烈疼痛,嚴(yán)重影響患者情緒和生活質(zhì)量。既往史、傳染病史、預(yù)防接種史、外傷史、家族史無特殊。

體格檢查:系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科情況:左右腳外踝、左腳內(nèi)踝可見綠豆至甲蓋大小暗紅斑、丘疹,呈網(wǎng)狀分布,部分中央壞死形成潰瘍,部分愈合后遺留白色萎縮性瘢痕,雙踝關(guān)節(jié)腫大,雙足背皮溫正常,可觸及足背動(dòng)脈搏動(dòng)(圖1a、2a、3a)。

圖1 左腳外踝;a:治療前;b:治療1周后;c:治療3周后;d:治療15周后

圖2 右腳外踝;a:治療前;b:治療1周后;c:治療3周后;d:治療15周后

圖3 左腳內(nèi)踝;a:治療前;b:治療1周后;c:治療3周后;d:治療15周后

實(shí)驗(yàn)室檢查:血沉70 mm/h,C反應(yīng)蛋白7.8 mg/L,余血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能、抗核抗體、腫瘤指標(biāo)、皮損處細(xì)菌和真菌檢查等未見明顯異常。左內(nèi)踝皮損組織病理示:網(wǎng)籃狀角化過度,棘層肥厚。真皮內(nèi)血管擴(kuò)張,管壁纖維素樣變性,管腔內(nèi)血栓形成,紅細(xì)胞外溢,管周灶狀淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤,符合青斑樣血管病(圖4)。

圖4 (左腳內(nèi)踝)網(wǎng)籃狀角化過度,棘層肥厚,真皮內(nèi)血管擴(kuò)張,管壁纖維素樣變性,管腔內(nèi)血栓形成,紅細(xì)胞外溢,管周灶狀淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(4a:HE, ×40;4b:HE, ×100)

診斷:青斑樣血管病(livedoid vasculopathy, LV)。治療:2023年7月11日經(jīng)患者知情同意后單用口服阿布昔替尼100 mg每日1次治療。治療1周后皮損明顯改善,潰瘍面逐漸縮小,皮膚腫脹及疼痛感減輕(圖1b、2b、3b)。治療3周后水腫、暗紅斑消退,萎縮性瘢痕及色素沉著減輕,潰瘍基本愈合,疼痛控制。患者恢復(fù)正?；顒?dòng)與生活,期間無不良反應(yīng)(圖1c、2c、3c)。調(diào)整治療方案,改為口服阿布昔替尼100 mg隔日1次。治療15周后,僅在原皮損處留有部分萎縮性瘢痕及色素沉著斑,潰瘍愈合(圖1d、2d、3d),復(fù)查實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo):血沉20 mm/h,C反應(yīng)蛋白5 mg/L,余未見異常。隨訪至2023年10月,患者未出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)及嚴(yán)重不良事件。

討論LV是一種涉及真皮毛細(xì)血管后小靜脈的血栓閉塞性血管病,其臨床特征表現(xiàn)是下肢疼痛和復(fù)發(fā)性潰瘍,通常對(duì)稱分布在足背、腳踝和下肢[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,LV主要發(fā)生在中青年患者中,發(fā)病率估計(jì)為每年十萬分之一,男女比例為3:1[2]。盡管LV的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但它被認(rèn)為與血栓形成、微循環(huán)障礙、自身免疫性結(jié)締組織病、腫瘤疾病有關(guān),而炎癥機(jī)制起次要作用[2,3]。

LV典型的臨床表現(xiàn)為伴有劇烈疼痛的潰瘍,愈合后形成無痛的白色星狀瘢痕,稱為萎縮性瘢痕[4]。盡管缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療指南,但抗血小板、抗凝治療被普遍認(rèn)為是LV首選的治療方案[2,5-7]。而復(fù)發(fā)性、難治性LV可根據(jù)疾病情況選擇靜脈注射免疫球蛋白、補(bǔ)骨脂素、高壓氧治療等方案[2]。當(dāng)常規(guī)治療療效欠佳時(shí),可考慮使用纖維蛋白溶解劑、血管舒張劑、抗炎藥和秋水仙堿、羥氯喹等治療[2]。然而,LV的治療存在個(gè)體差異,目前已有報(bào)道使用依那西普(腫瘤壞死因子抑制劑)[8]、阿達(dá)木單抗(腫瘤壞死因子抑制劑)[9]、托法替布[Janus激酶(JAK)1/3抑制劑][10]、巴瑞替尼(JAK1/2抑制劑)[11]和利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)[12]治療LV有效的個(gè)案報(bào)道,這為臨床醫(yī)生在治療相關(guān)疾病方面帶來了新思路。

阿布昔替尼作為JAK1抑制劑,在國內(nèi)已被批準(zhǔn)用于對(duì)其他系統(tǒng)治療應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎成人患者[13]。本例患者在使用阿布昔替尼前,對(duì)傳統(tǒng)治療效果欠佳,用阿布昔替尼治療后皮疹明顯消退,疼痛癥狀得到明顯控制。到目前為止,已經(jīng)確定了50多種細(xì)胞因子通過JAK/STAT途徑傳導(dǎo)信號(hào),并且每個(gè)JAK受體可能與多種細(xì)胞因子受體相關(guān),且JAK/STAT作為一種常見的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,參與細(xì)胞增殖、遷移、分化和凋亡[14]。這也解釋了為什么阿布昔替尼在治療LV中發(fā)揮作用。因此,我們認(rèn)為阿布昔替尼在治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用,推測其可作為治療LV的一種替代選擇。

本例患者是國內(nèi)阿布昔替尼治療LV的首例報(bào)道,提示阿布昔替尼可用于LV的治療,對(duì)皮損及疼痛均顯著改善且安全性良好,有助于實(shí)現(xiàn)改善皮膚病變、減輕疼痛和預(yù)防復(fù)發(fā)的治療目標(biāo)。但本文的病例個(gè)數(shù)較少,治療時(shí)間較短,存在一定局限性,且炎癥及免疫過程具有復(fù)雜性,還需要更多的病例進(jìn)一步明確其臨床安全性及有效性。