反復(fù)誤診的偶發(fā)分枝桿菌感染一例

王 娜 暴芳芳 施仲香 劉 紅 張福仁

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟(jì)南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

偶然分枝桿菌為Runyon第IV型非結(jié)核分枝桿菌(NTM),此菌廣泛存在于自然環(huán)境中,如水、土壤和灰塵等,對消毒劑、重金屬等有耐受性,免疫低下者易患,可引起肺部、骨骼、淋巴結(jié)、皮膚軟組織的感染[1,2],病灶遷延難愈,治療難度大,時間長,臨床上多為散發(fā)病例,近年來醫(yī)源性或暴發(fā)感染病例時有發(fā)生,本文報道1例醫(yī)源性病例。

臨床資料患兒,男,9歲,因“右臀部皮疹6個月,伴疼痛”來診。自訴發(fā)病半年前曾因感冒,右臀部注射“青霉素”治療1周,1個月之后臀部注射部位發(fā)青,開始未予重視。5個月前因右臀部疼痛,就診于當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院行超聲檢查,未見明顯異常,考慮軟組織感染,給予外用藥物“夫西地酸乳膏每天3次,外用”治療1個月,患者皮損較前略增大,疼痛無明顯緩解。4個月前就診于某醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行右臀部多普勒超聲檢查提示:右臀部皮下組織內(nèi)液性暗區(qū),結(jié)合病史,考慮化膿性炎癥,給子局部切開引流,放置引流條,切口處引流口出現(xiàn)化膿,久治不愈(圖1)。1個月前就診于山東某三甲綜合醫(yī)院皮膚科以“壞疽性膿皮病”住院治療2周,給予“潑尼松40 mg,每日一次,口服”等治療半月,皮損逐漸減小,潑尼松逐漸減量至20 mg/d,共治療3周,局部皮損仍有浸潤,伴有少許滲出,為求進(jìn)一步診治就診于我院門診,患者就診的時間軸見圖1。

圖1 外院切開引流后,傷口不愈合

體格檢查:系統(tǒng)查體未見明顯異常。皮膚科查體:右臀部多處暗紅色硬化性斑塊,皮溫略高于正常皮膚,邊界欠規(guī)則,中央見壞死結(jié)痂,擠壓后有暗紅色液體滲出(圖3)。實驗室檢查:血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常。皮損病理檢查示:表皮大致正常,真皮中深層中混合型炎性細(xì)胞浸潤,包括中性粒細(xì)胞、組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和多核巨細(xì)胞浸潤。PAS染色及抗酸染色均陰性。組織病理考慮感染性肉芽腫(圖4、5)。取皮損組織接種于酸性羅氏培養(yǎng)基培養(yǎng),3天后可見淡黃色光滑菌落生長,將菌落提取DNA,應(yīng)用分枝桿菌(16sRNA,16S-23SrDNA區(qū)域)通用引物進(jìn)行PCR及測序,將測序結(jié)果在NCBI數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行比對,結(jié)果符合偶發(fā)分枝桿菌(圖6)。本文報道的原始序列數(shù)據(jù)已存放在國家基因組學(xué)數(shù)據(jù)中心(Nucleic Acids Res 2022)、中國國家生物信息中心/中國科學(xué)院北京基因組研究所(GSA:CRA013597)的基因組序列檔案(Genomics,Proteomics &Bioinformatics 2021)中,可在https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa上公開訪問[3,4]。

圖3 右臀部多處暗紅色硬化性斑塊

圖6 微生物培養(yǎng)及菌落

診斷:病理結(jié)合病原菌培養(yǎng)鑒定結(jié)果,該病例診斷為偶發(fā)分枝桿菌感染。

藥敏試驗示:對左氧氟沙星、阿米卡星、環(huán)丙沙星、亞胺培南等藥物敏感,對復(fù)方新諾明、利福平、多西環(huán)素、克拉霉素等耐藥。治療給予亞胺培南西司他丁鈉(1 g每日2次靜滴),首劑給予阿米卡星0.6 g靜滴,之后給予0.4 g靜滴,每日2次,治療1周后病情改善。改為環(huán)丙沙星0.5 g每日2次口服聯(lián)合阿米卡星0.4 g每日2次肌注治療,好轉(zhuǎn)出院(圖7)?？傊委煏r長為8周,皮疹基本痊愈。隨訪5年,患者皮損恢復(fù),局部留有疤痕(圖8)。

討論近年來,Non-tuberculous mycobacteria(NTM)感染的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢[1,5]。NTM可引起免疫功能正?；颊叩姆谓M織、皮膚、足或淋巴感染[6]。偶發(fā)分枝桿菌(M.fortuitum)屬于NTM之一,主要從皮膚和軟組織感染患者中分離出來[7,8]。偶發(fā)分枝桿菌屬分枝桿菌Runyon第IV群快速生長菌,在自然環(huán)境土壤、水中普遍存在,屬條件致病菌,主要因皮膚、黏膜損傷后引發(fā)感染。本病多以散發(fā)形式發(fā)病,暴發(fā)性發(fā)病罕見。偶發(fā)分枝桿菌是一種條件型的致病菌,臨床表現(xiàn)為傷口不易愈合且抗生素治療無效,該病菌具有變異性且容易引起傷口反復(fù)潰爛,造成患者免疫力下降,臨床治療周期較長[1]。

由于培養(yǎng)微生物困難和缺乏典型的臨床癥狀[1,9],偶發(fā)分枝桿菌感染常被誤診,這也是為什么在預(yù)治療期間患者病情反復(fù)惡化而沒有有效藥物治療的原因。然而,在治療未知病原體的膿腫患者時,醫(yī)生需要盡早識別致病病原體并做出準(zhǔn)確診斷,以提供更準(zhǔn)確的靶向治療[10]。目前明確診斷措施包括組織檢查、培養(yǎng)和分子微生物學(xué)檢查,治療則參考藥敏結(jié)果和既往文獻(xiàn)報道。文獻(xiàn)證實使用矩陣輔助激光解吸附電離飛行時間質(zhì)譜 (MALDI-TOF-MS)、16S rRNA基因測序和mNGS可最大限度地減少診斷偶發(fā)分枝桿菌病情和病程的時間[11]。

在治療方面,偶發(fā)分枝桿菌感染對幾乎所有傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物和許多抗生素具有耐藥性。因此,需要長期的治療,甚至傷口清創(chuàng)來消除這些感染[12]。偶發(fā)分枝桿菌具有很強的疏水性、細(xì)胞壁通透屏障和很強β-內(nèi)酰胺酶活性[13],因此對多種抗生素和抗結(jié)核藥耐藥,造成治療困難。針對細(xì)菌學(xué)特性,本例患者我們選擇了對偶發(fā)分枝桿菌有很好抗菌活性的氨基糖類的阿米卡星注射液,考慮到患兒的年齡及耐藥情況,給予聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉注射液,取得了良好的治療效果,患者治療中無不適,無藥物不不良反應(yīng);隨訪5年,無長期藥物不良反應(yīng)及皮損復(fù)發(fā)無。

總結(jié)本例患者,病變發(fā)生在原注射部位,可能原因考慮1.注射器污染:患者家屬述,患兒應(yīng)用的非一次性使用注射器;2.注射部位感染:青霉素注射后,局部創(chuàng)口感染,偶發(fā)分枝桿菌的污染導(dǎo)致。該病的特點:(1)感染呈慢性發(fā)病經(jīng)過,病程長;(2)以局部硬結(jié)、膿腫為主要表現(xiàn),未經(jīng)合理治療時病灶易自潰,潰破或切開引流后,傷口常遷延不愈;(3)治療困難,費用高。

綜上所述,由于缺乏統(tǒng)一和具有代表性的臨床表現(xiàn),偶發(fā)分枝桿菌感染在臨床實踐中可能會被誤診。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,應(yīng)用病原微生物基因組某區(qū)域的特異性DNA片段,通過PCR及測序技術(shù)能快速、準(zhǔn)確將病原菌鑒定至種水平,可作為臨床輔助檢查的重要手段。因此,為了實現(xiàn)早期診斷,對感染性皮損進(jìn)行真菌(ITS區(qū)域)、細(xì)菌(16sRNA全長)、分枝桿菌(16sRNA、Hsp65、rpoB、16S-23SrDNA區(qū)域)等多種微生物檢測有利于快速、準(zhǔn)確、全面尋找病因,避免誤診漏診。