大皰性類天皰瘡伴發(fā)惡性腫瘤的相關(guān)因素分析及預(yù)測(cè)模型建立

韓君雅 吳維維 何筱君 祝文文 方險(xiǎn)峰

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北宜昌,443003

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是一種自身免疫性表皮下大皰性疾病,長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為惡性腫瘤與BP相關(guān),近年來(lái)BP合并的腫瘤越來(lái)越多樣化,可累及全身各系統(tǒng),腫瘤相關(guān)的BP患者預(yù)后差,死亡率顯著升高[1]。因此找尋BP患者伴發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要,對(duì)于高危BP患者應(yīng)該盡早篩查腫瘤。本研究旨在通過(guò)分析BP患者伴發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型,以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診治的目的。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象與標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析2018年1月至2023年6月在我院確診為BP的患者109例,根據(jù)是否伴發(fā)惡性腫瘤分為單純BP組和BP合并腫瘤組,兩組病例分別為90例和19例。收集所有患者的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)篩選出的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)測(cè)模型建立并對(duì)預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) BP的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第2版《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[2],腫瘤的確診依據(jù)由相關(guān)?？铺峁?。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 參考《自身免疫性表皮下大皰病診療共識(shí)(2022)》[3],排除其他大皰性疾病,如副腫瘤性天皰瘡、黏膜類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡等;排除意外死亡及臨床資料不完整的病例。

1.4 收集資料 組間比較時(shí)對(duì)下述指標(biāo)進(jìn)行賦值:①性別:男=0,女=1;②年齡:≥80歲=1,<80歲=0;③高血壓:無(wú)=0,有=1;④糖尿病:無(wú)=0,有=1;⑤冠心病:無(wú)=0,有=1;⑥精神疾病:無(wú)=0,有=1;⑦黏膜損害:無(wú)=0,有=1;⑧瘙癢程度:輕度=0,中度=1,重度=2;⑨皮損嚴(yán)重程度:輕度=0,中度=1,重度=2;⑩住院天數(shù):≥20 d=1,<20 d=0;糖皮質(zhì)激素(以潑尼松為等效劑量)用量:≤30 mg/d=0,>30 mg/d=1;是否使用免疫抑制劑:否=0,是=1;皮膚感染情況:無(wú)=0,有=1;白蛋白(albumin,ALB)水平:<30 g/L=1, ≥30 g/L=0;嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils,EOS):不高=0,高=1;IgE水平:不高=0,高=1;C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP):不高=0,高=1;血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR):不高=0,高=1;甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP):不高=0,高=1;癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):不高=0,高=1;:糖類蛋白199(carbohydrate antigen 199,CA199):不高=0,高=1。單因素分析及多因素分析時(shí)ALB、CRP、ESR、EOS、AFP、CEA、CA199使用具體數(shù)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);采用單因素Logistic分析BP伴發(fā)腫瘤的相關(guān)因素,將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量納入多因素Logistic回歸分析中;篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素利用R軟件制作列線圖預(yù)測(cè)模型,采用ROC曲線及校正曲線驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 BP伴發(fā)腫瘤的基本情況 本研究中19例BP伴發(fā)惡性腫瘤患者的年齡在49～88歲之間,腫瘤發(fā)生率為17.43%,男11例(57.9%),女8例(42.1%),11例BP先于腫瘤診斷,間隔時(shí)間在1～11個(gè)月,7例BP晚于腫瘤診斷,間隔時(shí)間在3～12個(gè)月,1例BP與腫瘤同時(shí)診斷。腫瘤的類型如下:肺癌6例,肝癌5例,宮頸癌、淋巴瘤各2例,膽管癌、腎癌、多中心Castleman病、胃癌各1例,見(jiàn)圖1。

圖1 BP伴發(fā)惡性腫瘤的類型

2.2 單純BP組與BP合并腫瘤組的一般情況比較 組間比較提示,單純BP患者與BP合并腫瘤患者在性別、年齡、有無(wú)高血壓、有無(wú)糖尿病、有無(wú)冠心病、有無(wú)精神疾病、皮損嚴(yán)重程度、住院天數(shù)、糖皮質(zhì)激素最大使用量、是否使用免疫抑制劑、EOS水平、IgE水平、CRP水平方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在是否有黏膜損害、瘙癢程度、是否有皮膚感染、白蛋白水平、ESR水平、AFP水平、CEA水平、CA199水平方面比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般情況比較 例

2.3 影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析 單因素分析結(jié)果提示,黏膜損害、瘙癢程度、皮膚感染、ALB、ESR、AFP、CEA、CA199是影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的相關(guān)因素;將上述相關(guān)因素納入多因Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn),ESR升高(OR=1.11;95%CI1.019～1.21;P=0.017)、CA199升高(OR=1.038;95%CI1.005～1.072;P=0.024)是影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)因素,ALB(OR=0.722;95%CI0.576～0.906;P=0.005)是BP伴發(fā)惡性腫瘤的保護(hù)因素。見(jiàn)表2。

表2 影響B(tài)P伴發(fā)腫瘤的單因素Logistic回歸分析及多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖模型建立 將多因素Logistic分析出來(lái)的三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入R4.3.1軟件,建立的預(yù)測(cè)列線圖,三個(gè)指標(biāo)在圖上方都有各自對(duì)應(yīng)的數(shù)值(Points),根據(jù)患者的情況得到相應(yīng)的數(shù)值并相加得到總分(Total Points),其總分與最后一列的BP伴發(fā)腫瘤發(fā)病概率(Risk of Malignancy)對(duì)應(yīng)。見(jiàn)圖2。

圖2 BP伴發(fā)惡性腫瘤的預(yù)測(cè)列線圖

2.5 ROC曲線分析 對(duì)ALB、ESR、CA199及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行ROC 曲線分析,評(píng)價(jià)這些指標(biāo)對(duì)于BP伴發(fā)惡性腫瘤的診斷效能,其中ALB的ROC曲線下面積(AUC)為0.843,ESR的ROC曲線下面積(AUC)為0.703,CA199的ROC曲線下面積(AUC)為0.651;風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型方程的ROC曲線下面積最大(AUC=0.917),95%的可信區(qū)間為0.8573～0.9766,對(duì)于BP伴發(fā)惡性腫瘤患者的預(yù)測(cè)效果最佳。見(jiàn)圖3。

圖3 BP伴發(fā)腫瘤患者預(yù)測(cè)因素的ROC曲線分析

2.6 列線圖模型評(píng)價(jià)與校正 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積為 0.917(95%CI0.8573～0.9766),提示模型有較好的預(yù)測(cè)能力, 繪制校正曲線,顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值之間的擬合較好,模型穩(wěn)定性較好,見(jiàn)圖4。

圖4 列線圖的校準(zhǔn)曲線

3 討論

BP是皮膚科一種自身免疫性表皮下大皰性疾病,常伴有合并癥[4],從1968年開始,就有學(xué)者開始研究BP與腫瘤的關(guān)系[5]。目前BP伴發(fā)惡性腫瘤的機(jī)制尚不明確,可能與下列原因有關(guān):①遺傳易感性, BP合并腫瘤的患者體內(nèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-DRl3較單純BP患者更常見(jiàn)[6];②抗原抗體反應(yīng),抗腫瘤特異性抗原的抗體與皮膚基底膜區(qū)的抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng),發(fā)生水皰[7];③某種致癌的外部因子可導(dǎo)致皮膚基底膜的損傷[8];④腫瘤細(xì)胞分泌某種物質(zhì),從而產(chǎn)生抗基底膜抗體損傷基底膜[9]。某些特定藥物的也可誘發(fā)BP[10],其中腫瘤用藥抗PD1/PD-L1免疫治療所引起的BP的報(bào)道越來(lái)越多[11],本研究考慮到這一點(diǎn),納入的19例腫瘤患者在確診BP前均無(wú)抗PD1/PD-L1免疫治療等相關(guān)用藥史。合并有惡性腫瘤的BP患者的死亡率顯著高于未合并腫瘤的患者[12],大多數(shù)BP合并腫瘤患者因發(fā)現(xiàn)較晚,經(jīng)積極治療后仍預(yù)后不良,因此惡性腫瘤的早期診斷對(duì)預(yù)后有重要意義。

目前已報(bào)道的與BP合并的腫瘤包括肺癌、前列腺癌、宮頸癌、食道癌、胰腺癌、子宮癌、腎癌和非霍奇金淋巴瘤等[13]。目前全球BP伴發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率在6.84%～22%[14],不同人種和地區(qū)的發(fā)生率及腫瘤類型有所區(qū)別,亞洲人群的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于歐洲人群[15]。2020年我國(guó)的癌癥粗發(fā)病率為315.6/105人口,年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為204.8/105人口[16],姚霜等[17]發(fā)現(xiàn)湖北省惡性腫瘤的發(fā)病率在35歲后呈上升趨勢(shì), 80～84歲時(shí)發(fā)病率最高(1341.76/105)。本組BP合并惡性腫瘤的發(fā)生率為17.43%,遠(yuǎn)高于本地區(qū)同年齡段人群的癌癥發(fā)病率,發(fā)病率與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)腫瘤在BP之前或之后診斷的時(shí)間間隔在1個(gè)月至42年之間[1,18]。Lihi等[19]發(fā)現(xiàn)在診斷BP后的1年內(nèi)發(fā)生皮膚鱗癌及淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。在研究?jī)烧哧P(guān)聯(lián)時(shí),有研究將惡性腫瘤的診斷時(shí)間為BP診斷后的1年之內(nèi)[20]。本研究中的19例BP合并惡性腫瘤患者兩種疾病的診斷間隔時(shí)間均在1年以內(nèi)。未來(lái)仍需要更大樣本的前瞻性研究來(lái)探究?jī)烧咴诎l(fā)病時(shí)間上的關(guān)聯(lián)。

本研究中常見(jiàn)合并的腫瘤為肺癌(32%),這與Caccavale等[13]、 Atzmony等[14]的結(jié)論相似;李云等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)BP組血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高;另一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果表明,BP患者患皮膚鱗癌及淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[18], Baum等[1]發(fā)現(xiàn)BP患者伴黑色素瘤發(fā)病率高于普通人群。目前的研究尚不能確定哪些特定類型的惡性腫瘤與大皰性類天皰瘡的相關(guān)性最強(qiáng),現(xiàn)有的研究結(jié)果可能受樣本量及不同地區(qū)惡性腫瘤流行病學(xué)的限制。

本研究最后篩選出3個(gè)危險(xiǎn)因素,即ALB、ESR、CA199。ALB水平是反映人體營(yíng)養(yǎng)狀況的主要血清蛋白,臨床上常用來(lái)評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況,惡性腫瘤的靜息消耗可導(dǎo)致ALB減少,且經(jīng)過(guò)補(bǔ)充蛋白質(zhì)等處理后ALB仍難恢復(fù)正常;此外,許多研究發(fā)現(xiàn)ALB可以調(diào)節(jié)各種炎癥反應(yīng),對(duì)致癌物資有抗氧化作用,而低蛋白血癥可以削弱免疫及吞噬功能從而影響腫瘤的預(yù)后[22]。BP患者可因皮膚流失蛋白及全身炎癥反應(yīng)發(fā)生輕度低蛋白血癥,但隨著病情控制、皮損好轉(zhuǎn)及積極補(bǔ)充蛋白后一般可改善;因此當(dāng)BP患者出現(xiàn)低蛋白,尤其是BP在得到控制后經(jīng)過(guò)補(bǔ)充蛋白仍出現(xiàn)持續(xù)低蛋白情況時(shí),應(yīng)該警惕潛在惡性腫瘤的存在。有研究發(fā)現(xiàn)病情惡化的腫瘤患者可伴有ESR加快,經(jīng)手術(shù)或放化療治療有效時(shí),ESR可降低,因此ESR升高對(duì)發(fā)展速度快的腫瘤有提示作用[23]。CA199是一種常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)記物,其可作為肺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、直腸癌等多種惡性腫瘤的標(biāo)記物,雖然本研究提示CA199為BP伴發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素,但這一結(jié)果可能是由于肺癌(32%)及肝癌(26%)的患者較多造成的選擇偏倚,關(guān)于CA199與BP患者惡性腫瘤發(fā)生的相關(guān)性仍需要更大樣本量的研究進(jìn)一步探索。

建立BP伴發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床預(yù)測(cè)模型,篩選出可能合并惡性腫瘤的高?；颊?對(duì)早期識(shí)別腫瘤、改善患者預(yù)后有重要意義。對(duì)于臨床醫(yī)生,針對(duì)合并高危因素的BP患者應(yīng)該實(shí)施更精準(zhǔn)的腫瘤篩查及隨訪,如收集腫瘤相關(guān)疾病史、對(duì)可疑病變行活檢等、行全身影像學(xué)檢查(CT、MRI、PET-CT等);而對(duì)低?；颊叩碾S訪和腫瘤篩查在間隔時(shí)間上可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)。本研究中的3個(gè)危險(xiǎn)因素,我們利用R軟件建立了一個(gè)列線圖預(yù)測(cè)模型,經(jīng)過(guò)分析提示該模型較穩(wěn)定,有較好的預(yù)測(cè)能力,對(duì)醫(yī)生早期識(shí)別惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高的BP患者有一定的臨床價(jià)值。

本研究存在以下不足,首先,本研究為單中心回顧性研究且樣本量較少,無(wú)法避免會(huì)有選擇偏倚及統(tǒng)計(jì)學(xué)的偏倚,所建立的模型需要更多前瞻性、多中心研究的驗(yàn)證;其次,本研究部分患者失訪,可能有部分患者在后期發(fā)生了惡性腫瘤但未被隨訪到,導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)病率有一定誤差;最后,本研究患者主要來(lái)自湖北地區(qū),研究結(jié)果僅代表本地區(qū)的患者。

綜上所述,當(dāng)BP患者出現(xiàn)低白蛋白、血沉升高、糖類抗原199升高時(shí)應(yīng)警惕惡性腫瘤的發(fā)生;利用R軟件對(duì)危險(xiǎn)因素構(gòu)建的臨床預(yù)測(cè)模型有較好的預(yù)測(cè)能力,可為BP患者進(jìn)行系統(tǒng)性腫瘤篩查提供參考。