脂蛋白(a)與前循環(huán)大動脈閉塞AIS血管內(nèi)治療患者臨床結(jié)局的相關(guān)性*

王 芳,郝喜娃,李月春

(1.包頭醫(yī)學(xué)院中心臨床醫(yī)學(xué)院, 內(nèi)蒙古包頭 014040;2.包頭市中心醫(yī)院)

腦卒中是世界范圍內(nèi)致殘和致死的主要原因,急性缺血性卒中(Acute Ischemic Stroke,AIS)是其中最常見的類型[1],并且由前循環(huán)大血管閉塞(anterior circulation large vessel occlusion,aLVO))引起的AIS具有更高的致殘率和致死率。治療AIS的首要舉措是盡早開通閉塞血管、及時恢復(fù)血供,進(jìn)而挽救缺血灶以及周圍的血液低灌注區(qū)。大量研究表明,對于aLVO患者,血管內(nèi)治療(Endovascular treatment,EVT)是一種顯著安全而有效的方式,且患者可獲得良好的功能預(yù)后[2-3],EVT可直接清除血管壁附著的血栓,加速血管再通,具有更高的再通率[4- 5]。盡管EVT已被證實(shí)可減少AIS病死率和改善神經(jīng)功能結(jié)局,但是按照指南推薦評估,EVT患者術(shù)后90天隨訪時仍有半數(shù)以上患者未能取得良好的功能結(jié)局,幾乎有1/6的患者在接受EVT后90天內(nèi)死亡[6]。因此,探索早期、準(zhǔn)確和可靠預(yù)測與EVT術(shù)后不良結(jié)局的相關(guān)因素至關(guān)重要。

脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]是存在于人體血漿中的一種可遺傳特征[7],其結(jié)構(gòu)與低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)極為相似,由載脂蛋白B100(Apolipoprotein B100,ApoB-100)和載脂蛋白(a)[Apolipoprotein (a),Apo(a)]通過二硫鍵結(jié)合形成[8],其特殊的結(jié)構(gòu)特征和屬性具有促動脈粥樣硬化形成、促炎和促血栓形成的作用,已被證實(shí)是與心腦血管疾病存在獨(dú)立因果關(guān)系的危險(xiǎn)因素[9-10],并且研究顯示Lp(a)與心肌梗死患者靜脈溶栓后冠狀動脈再通密切相關(guān)[11]。我們前期研究也證實(shí)Lp(a)對AIS患者靜脈溶栓1年時的臨床結(jié)局有一定的預(yù)測價(jià)值,然而,Lp(a)是否與前循環(huán)大動脈閉塞AIS患者EVT術(shù)后臨床結(jié)局具有相關(guān)性尚不完全清楚,因此本研究旨在分析兩者之間的相關(guān)性,從而為臨床上此類患者的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 選擇2020年1月至2022年8月就診于包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行血管內(nèi)治療或者靜脈溶栓橋接取栓治療的急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死住院患者265例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②卒中前mRS評分≤2;③有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀;④經(jīng)CTA、MRA或DSA證實(shí)為前循環(huán)大血管閉塞(頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1、M2段、大腦前動脈)所致卒中,可在發(fā)病24 h內(nèi)治療;⑤獲得患者或其家屬的知情同意,簽署靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①有活動性出血或明顯出血傾向;②基線血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L;③藥物無法控制的嚴(yán)重高血壓;④嚴(yán)重心、肝、腎功能不全;⑤術(shù)前感染、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤患者;⑥全腦血管造影(DSA)檢查禁忌,嚴(yán)重造影劑過敏或碘造影劑絕對禁忌;⑦CT或MRI提示顱內(nèi)出血。排除臨床資料不完整及拒絕手術(shù)的患者。入選患者嚴(yán)格按流程篩選。見圖1。

圖1 患者篩選流程圖

1.2研究方法

1.2.1收集患者基線資料 包括人口基本信息、血管危險(xiǎn)因素、既往病史、入院及術(shù)后24 h NIHSS評分、TOAST分型、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查(頭顱CT或核磁),圍手術(shù)期及治療的相關(guān)信息包括入院到股動脈穿刺時間(DPT)、發(fā)病至首次開通時間等信息。由專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成上述資料的采集,并記錄入院及術(shù)后24 h NIHSS評分。

1.2.2生化指標(biāo) 采集患者入院24 h之內(nèi)空腹血標(biāo)本,包括入院血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Lp(a),利用生化免疫比濁法檢測Lp(a)的水平進(jìn)行分析。

1.2.3血管內(nèi)治療程序 患者入院后經(jīng)頭顱核磁或CT血管成像證實(shí)為急性前循環(huán)大血管閉塞所致卒中,并通過神經(jīng)介入團(tuán)隊(duì)評估EVT的可行性,在時間窗內(nèi)接受靜脈溶栓治療后發(fā)現(xiàn)效果不佳或病情進(jìn)展的患者,迅速啟動EVT程序進(jìn)行橋接治療。對于有靜脈溶栓禁忌、超過溶栓時間窗的病人直接進(jìn)行血管內(nèi)治療。對無檢查禁忌的患者在術(shù)后行頭顱核磁或頭顱平掃CT評估血管開通情況及有無出血轉(zhuǎn)化。

1.3終點(diǎn)事件及其定義 主要結(jié)局:3個月時實(shí)現(xiàn)功能獨(dú)立患者比例即預(yù)后良好的患者比例,定義為改良Rankin量表(mRs)評分0～2分。

1.4臨床結(jié)果評估及隨訪 療效評價(jià)指標(biāo):用mRs評分表評判,術(shù)后3個月時mRs 0～2分為預(yù)后良好,3～6分為預(yù)后不良。mRS評分通過標(biāo)準(zhǔn)化的面對面訪談或電話隨訪進(jìn)行盲法評估,隨訪者是神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)師或者是經(jīng)過專門訓(xùn)練的隨訪者。隨訪:患者出院3個月時采用面對面或通電話的方式進(jìn)行隨訪,通過mRs評分記錄患者當(dāng)時身體狀況。隨訪截至期為2022年11月。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 研究對象平均年齡為(62.7±12.4)歲,其中男性180例(67.9%),根據(jù)mRs評分將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。預(yù)后良好組患者為141例(53.2%),預(yù)后不良組為124例(46.8%),與預(yù)后良好組相比,預(yù)后不良組的患者年齡較大(P<0.05)、心房顫動發(fā)生率較高(P=0.005)、入院時NIHSS評分較高(P<0.05)、大動脈粥樣硬化型卒中發(fā)生率較低(P<0.05)、心源性栓塞型卒中發(fā)生率較高(P<0.05)。并且預(yù)后不良組中血糖、糖化血紅蛋白、Lp(a)高于預(yù)后良好組(P<0.05)。剩余基線資料的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 根據(jù)EVT患者3個月預(yù)后分組的基線特征[n(%),M(P25,P75)]

2.2影響EVT患者預(yù)后相關(guān)因素的回歸分析 以EVT患者術(shù)后3個月時的臨床預(yù)后作為因變量,同時納入年齡、入院時NIHSS評分、心房顫動、大動脈粥樣硬化型卒中、心源型卒中、Lp(a)、入院血糖、糖化血紅蛋白為自變量進(jìn)行多因素Logistics回歸分析,結(jié)果顯示Lp(a)(OR=1.026;95%CI=1.012-1.041;P<0.001)、入院NIHSS評分(OR=1.149;95%CI=1.079～1.223;P<0.001)、年齡(OR=1.028;95%CI=1.004～1.053;P=0.021)依然是EVT患者術(shù)后3個月時不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響EVT患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.3Lp(a)對EVT患者臨床結(jié)局的預(yù)測價(jià)值 本研究提示Lp(a)與AIS患者EVT術(shù)后3個月時的不良預(yù)后相關(guān),采用ROC曲線確定Lp(a)的最佳截止點(diǎn),并計(jì)算EVT術(shù)后3個月時不良結(jié)局時的靈敏度和特異度。Lp(a)對EVT術(shù)后臨床結(jié)局預(yù)測的ROC曲線顯示AUC為0.655,95%CI0.590～0.721(P<0.001),預(yù)測截?cái)嘀禐?0.95 mg/dL,靈敏度為77.4%,特異度為51.1%,提示Lp(a)對EVT患者術(shù)后臨床結(jié)局有一定的預(yù)測價(jià)值。見圖2。

圖2 Lp(a)與EVT患者術(shù)后臨床結(jié)局的ROC曲線分析

3 討論

本研究首次在前循環(huán)大動脈閉塞急性缺血性卒中并行EVT的人群中分析了Lp(a)水平與EVT患者術(shù)后3個月預(yù)后的關(guān)系。研究結(jié)果表明,較高水平的Lp(a) 是EVT患者術(shù)后3個月時不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且對其有一定的預(yù)測價(jià)值。

近年來,隨著Lp(a)逐漸受到大眾的關(guān)注,大量關(guān)于Lp(a)與AIS的研究紛紛提示高水平Lp(a)與AIS 疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),并且是其不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]。本研究納入經(jīng)過EVT的265例前循環(huán)大血管閉塞AIS患者,其中有141例(53.2%)取得了良好的預(yù)后,結(jié)果顯示預(yù)后不良組Lp(a)水平要高于預(yù)后良好組[20.90(12.50,36.70)vs29.90(21.62,49.10)mg/dL,P<0.001],多因素Logistics回歸分析結(jié)果顯示Lp(a)OR=1.026;95%CI=1.012～1.041(P<0.001),提示Lp(a)與EVT患者3個月預(yù)后不良獨(dú)立相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)不僅是冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測因素,也是此類患者介入術(shù)后發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[14],本研究中同樣發(fā)現(xiàn)Lp(a)對EVT患者術(shù)后的不良結(jié)局有預(yù)測價(jià)值,ROC曲線顯示,AUC為0.655,95%CI0.590～0.721(P<0.001),預(yù)測截?cái)嘀禐?0.95 mg/dL,靈敏度為77.4%,特異度為51.1%。

Lp(a)水平與AIS患者EVT術(shù)后不良預(yù)后之間的機(jī)制并不完全了解,然而,其特殊的促炎、促動脈粥樣硬化、促血栓形成的屬性均會導(dǎo)致AIS不良預(yù)后的發(fā)生。其一,炎癥幾乎參與了AIS患者從發(fā)病至預(yù)后的整個過程,對患者功能結(jié)局也產(chǎn)生了不良影響。近來一項(xiàng)研究表明炎癥細(xì)胞與前循環(huán)大血管閉塞性AIS患者EVT術(shù)后3個月的臨床結(jié)局存在相關(guān)性,提示較高的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(NLR)是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lp(a)也可作為EVT患者不良預(yù)后的預(yù)測因子,由于Lp(a)容易受氧化修飾,進(jìn)而會形成促進(jìn)炎癥發(fā)生的氧化磷脂(OxPLs),其可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的分泌和釋放,通過激活單核細(xì)胞來促進(jìn)炎癥反應(yīng)。Lp(a)顆粒含有大約80%的OxPLs成分,會在一定程度上增大動脈壁的炎癥活性[16],故由此推測Lp(a)對EVT患者不良預(yù)后的影響與其促炎特性密不可分。其二,由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的卒中,行血管內(nèi)治療手術(shù)時較為復(fù)雜,顱內(nèi)動脈粥樣硬化會在一定程度上影響取栓設(shè)備到達(dá)責(zé)任病灶的通路,導(dǎo)絲和支架系統(tǒng)需克服動脈粥樣硬化型血管的困難,導(dǎo)致手術(shù)時間延長、取栓次數(shù)增多,存在較高的風(fēng)險(xiǎn)。由于Lp(a)與LDL顆粒結(jié)構(gòu)相似,但相比LDL,Lp(a)對內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁表面的蛋白聚糖和纖維蛋白有更大的親和力,并且Lp(a)含有LDL和Apo(a)的所有致動脈粥樣硬化成分,更容易引起泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生,具有更強(qiáng)的促動脈粥樣硬化的作用[17]。由此,我們推測Lp(a)的促動脈粥樣硬化作用進(jìn)一步促使了AIS取栓患者不良預(yù)后的發(fā)生。其三,由于Apo(a)與纖溶酶原結(jié)構(gòu)具有高度一致性,可與其爭奪內(nèi)皮細(xì)胞上的纖溶酶原受體產(chǎn)生抗纖溶作用,從而促進(jìn)血栓形成。Lp(a)還會通過促進(jìn)組織因子的表達(dá)影響外源性凝血途徑,組織因子是一種通過動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞過表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白,組織損傷導(dǎo)致的內(nèi)皮剝落使其暴露于血流中,促使血栓形成和內(nèi)膜纖維蛋白沉積[18]。據(jù)最近的一項(xiàng)研究報(bào)道,血栓形成有助于確定血管內(nèi)治療術(shù)后3個月前循環(huán)卒中患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn),特別是≥3d的血栓[19],該研究支持了我們所得出的結(jié)論,然而,還需要進(jìn)一步大規(guī)模的研究來評估血栓性質(zhì)和成分與EVT患者不良預(yù)后之間的機(jī)制。綜上,該研究認(rèn)為Lp(a)所具有的促炎、促動脈粥樣硬化、促血栓形成的特性對于EVT患者不良預(yù)后產(chǎn)生了重要影響。同時還發(fā)現(xiàn)患者年齡較大、入院NIHSS評分較高也是EVT術(shù)后3個月時不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素,與既往研究一致[20],以上結(jié)論可為臨床診治提供一定的參考依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)與前循環(huán)大動脈閉塞急性缺血性卒中EVT患者臨床結(jié)局具有相關(guān)性,并且對EVT術(shù)后3個月時的不良預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值。本文作為探索性的研究,仍存在很多不足之處,首先樣本量較小,可能會影響結(jié)果準(zhǔn)確性,同時由于Lp(a)具有高度遺傳性,在種族甚至個體間均存在差異,本文研究對象大多數(shù)來自內(nèi)蒙古西部,受民族和地區(qū)的影響,結(jié)果可能缺乏代表性,未來需要多中心多民族的大樣本聯(lián)合研究進(jìn)一步驗(yàn)證Lp(a)與EVT患者臨床結(jié)局的關(guān)系。