120例利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建Δ

自雪梅,張 峻,馮樸瓊,何 瑾#

(1.楚雄彝族自治州人民醫(yī)院藥劑科,云南 楚雄 675000; 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科,昆明 650032)

利奈唑胺通過(guò)與細(xì)菌50 S亞基上核糖體RNA的23 S位點(diǎn)結(jié)合,抑制蛋白質(zhì)合成,從而抑制細(xì)菌和毒素的產(chǎn)生[1]。其不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,血小板減少為其表現(xiàn)之一[2-5]。發(fā)生血小板減少會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后,而且與病死率關(guān)系密切,短期內(nèi)也很有可能終止治療[6]。目前,針對(duì)我國(guó)人群的利奈唑胺危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)研究主要集中于特殊人群,如老年患者[7]、腎功能不全患者[8-9]和肝損傷患者[10]。國(guó)內(nèi)外研究關(guān)于利奈唑胺致血小板減少危險(xiǎn)因素的討論尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論,絕大多數(shù)為定性研究,治療期間利奈唑胺的血藥濃度數(shù)據(jù)更是極少報(bào)道。因此,本研究在相關(guān)文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上,監(jiān)測(cè)利奈唑胺血藥濃度,建立Logistic模型聯(lián)合受試者工作特征曲線(ROC)的預(yù)測(cè)模型,對(duì)血小板減少的發(fā)生情況進(jìn)行預(yù)測(cè)分析,以提高應(yīng)用利奈唑胺治療的安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)進(jìn)行病歷查閱,采用回顧性研究方法,統(tǒng)計(jì)2017年6月至2022年5月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受利奈唑胺治療并進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):血藥濃度未達(dá)穩(wěn)態(tài)者;相關(guān)數(shù)據(jù)不完全者;合并急性腎損傷、急性肝損傷、膿毒血癥或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者;治療前合并血液系統(tǒng)疾病、急性胰腺炎、出血現(xiàn)象或彌散性血管內(nèi)凝血者;接受放化療的惡性腫瘤患者。共納入有效病例120例,其中男性83例,女性37例;平均年齡(58.58±19.45)歲;體重60.00(54.00,71.75)kg。根據(jù)血小板減少與否分為減少組和未減少組。

1.2 方法

患者均使用利奈唑胺葡萄糖注射液(規(guī)格:300 mL∶利奈唑胺0.6 g與葡萄糖15.0 g)600 mg,靜脈滴注,每12 h給藥1次。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)收集患者利奈唑胺治療期間的臨床數(shù)據(jù):年齡、性別、利奈唑胺谷濃度和利奈唑胺用藥前后血常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)等。(2)血小板減少:①用藥前血小板計(jì)數(shù)>100×109/L,用藥后血小板計(jì)數(shù)<100×109/L;②用藥前血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,用藥后血小板計(jì)數(shù)<基線值的75%。比較減少組與未減少組患者的臨床指標(biāo),采用Logistic回歸模型分析患者發(fā)生血小板減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,計(jì)算比值比(OR)及其95%CI,采用ROC曲線分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)血小板減少發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值,計(jì)算聯(lián)合因子臨界值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入有效病例120例,包括男性83例,女性37例?；颊叩幕咎卣饕?jiàn)表1。

表1 患者的基本特征(n=120)

2.2 單因素分析

120例患者中,有29例(占24.17%)發(fā)生血小板減少,即為減少組,其余患者為未減少組。兩組患者感染部位分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其余情況見(jiàn)表2。

表2 單因素分析

2.3 多因素Logistic回歸分析

把單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量以及文獻(xiàn)報(bào)道中可能影響血小板減少的變量納入多因素Logistic回歸,見(jiàn)表3(僅列出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素)。

表3 Logistic 回歸分析

2.4 Logistic模型及ROC曲線預(yù)測(cè)分析

因變量為患者是否發(fā)生血小板減少,自變量包括利奈唑胺谷濃度、基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)、白蛋白水平、肌酐清除率和用藥時(shí)間,建立Logistic模型方程,Logit(P)=6.855+0.172×利奈唑胺谷濃度-0.019×基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)-0.184×白蛋白水平-0.023×肌酐清除率+0.222×用藥時(shí)間;將Logistic模型方程進(jìn)行變換,得出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子計(jì)算公式,聯(lián)合預(yù)測(cè)因子=0.172×利奈唑胺谷濃度-0.019×基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)-0.184×白蛋白水平-0.023×肌酐清除率+0.222×用藥時(shí)間,以此構(gòu)建ROC曲線(圖1)。聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的AUC高于其他指標(biāo),預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他指標(biāo),見(jiàn)表4。

圖1 利奈唑胺致血小板減少的ROC曲線

表4 各危險(xiǎn)因素對(duì)利奈唑胺致血小板減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

臨床上,發(fā)生血小板減少的原因很多,其中藥物是個(gè)不可忽略的因素[11]。利奈唑胺是引起藥源性血小板減少最常見(jiàn)的藥物[12]。年齡和體重是影響利奈唑胺血藥濃度的生理因素[13]。老年患者可能因基礎(chǔ)疾病多且病情復(fù)雜,肝腎功能退化造成藥物在體內(nèi)蓄積,引起血藥濃度過(guò)高,而更容易發(fā)生血小板減少[14]。體重過(guò)低會(huì)由于藥物清除率低而導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度升高。與本研究單因素分析結(jié)果相符,即年齡和體重是引起血小板減少的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果表明,利奈唑胺谷濃度、基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)、白蛋白水平、肌酐清除率和用藥時(shí)間均是利奈唑胺致血小板減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有回顧性研究結(jié)果顯示,基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)、血肌酐水平和利奈唑胺谷濃度是發(fā)生血小板減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但未提及利奈唑胺給藥劑量,且納入、排除標(biāo)準(zhǔn)與本研究存在差異,對(duì)血小板減少的定義也不相同(血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或基線血小板計(jì)數(shù)降低>30%[15])。有研究發(fā)現(xiàn),肝腎功能不全患者接受利奈唑胺治療發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[16-17],其原因可能與患者體內(nèi)藥物代謝減弱,使藥物濃度升高有關(guān)[18],也可能是利奈唑胺的主要代謝產(chǎn)物在體內(nèi)發(fā)生蓄積導(dǎo)致[19]。研究表明,腎功能不全患者血小板減少發(fā)生率為腎功能正?；颊叩?.375倍,利奈唑胺相關(guān)血小板減少呈濃度依賴[20]。利奈唑胺谷濃度與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān),肌酐清除率越低,利奈唑胺谷濃度越高,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越高[8]。白蛋白含量與肝功能密切相關(guān),肝功能變化影響藥物代謝。肝功能狀態(tài)下降時(shí),肝細(xì)胞中藥物酶減少,減慢生物轉(zhuǎn)化,增加血中游離型藥物,影響藥物的療效,毒性增加。Chen等[21]認(rèn)為,治療前血小板計(jì)數(shù)低、腎功能不全、血清白蛋白濃度低和長(zhǎng)期用藥是血小板減少的危險(xiǎn)因素,該研究以血小板計(jì)數(shù)<100×109/L為血小板減少,排除血小板計(jì)數(shù)<100×109/L的患者,與本研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)存在差異。張香云等[22]認(rèn)為,用藥前已經(jīng)發(fā)生血小板減少的患者,血小板計(jì)數(shù)降低風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有因?yàn)槭褂美芜虬范黾?這可能與納入患者人群為重癥感染患者有關(guān)。夏天一等[23]認(rèn)為,基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)較高的患者,在用藥7 d內(nèi)更容易發(fā)生血小板計(jì)數(shù)的大幅度、快速降低事件,該研究的血小板減少評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與本研究不同,可能會(huì)造成結(jié)果存在差異。

本研究結(jié)果表明,利奈唑胺谷濃度>6.96 mg/L、基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)<220×109/L、白蛋白水平<31.25 g/L、用藥時(shí)間>7.5 d以及肌酐清除率<52.75 mL/min的患者發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)更高。劉彥鑫等[24]認(rèn)為,利奈唑胺用藥時(shí)間>7 d、血小板計(jì)數(shù)<200×109/L和肌酐清除率<50 mL/min是利奈唑胺相關(guān)血小板減少的三大獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與本研究結(jié)果類似。Choi等[25]認(rèn)為,血小板減少的重要預(yù)測(cè)因素為利奈唑胺治療持續(xù)時(shí)間≥7 d、基線血小板計(jì)數(shù)<150×109/L、肌酐清除率<30 mL/min,與本研究納入的危險(xiǎn)因素不同的原因可能是研究對(duì)象的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不同。劉曉慧等[26]的研究表明,用藥時(shí)間>10 d、用藥前白蛋白水平<30 g/L、用藥前血小板計(jì)數(shù)為100×109/L～200×109/L的患者更易發(fā)生血小板減少。目前研究中利奈唑胺谷濃度臨界值從8.2 mg/L[27]、13.5 mg/L[28]到15.4 mg/L[14]不等,對(duì)血小板減少定義的不同且各研究的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不同可能是造成利奈唑胺谷濃度臨界值存在差異的原因,還可能與給藥方案不一致有關(guān)。

Logistic聯(lián)合ROC預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性常采用AUC評(píng)價(jià),AUC為0.7～0.9時(shí)有較好的準(zhǔn)確性,AUC>0.9時(shí)準(zhǔn)確性更高。本研究將聯(lián)合預(yù)測(cè)因子作為診斷變量,其AUC為0.928,具有較高的準(zhǔn)確性。董海燕等[29]將年齡、體重及基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)聯(lián)合起來(lái),建立Logistic模型預(yù)測(cè)利奈唑胺致血小板減少的發(fā)生,ROC曲線的AUC為0.847。沈赟等[7]以利奈唑胺用藥時(shí)間、基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)和腎小球?yàn)V過(guò)率估計(jì)值為聯(lián)合預(yù)測(cè)因子,建立Logistic回歸模型,繪制聯(lián)合預(yù)測(cè)因子ROC曲線,AUC為0.821。1項(xiàng)進(jìn)行利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究中,以利奈唑胺谷濃度、年齡、血小板基線值、血肌酐水平及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子為診斷變量繪制ROC曲線,AUC為0.849,能較好地預(yù)測(cè)血小板減少發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

目前,對(duì)于利奈唑胺引起血小板減少的危險(xiǎn)因素研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展,但仍存在局限性:探討了獨(dú)立危險(xiǎn)因素,未計(jì)算聯(lián)合預(yù)測(cè)因子對(duì)血小板減少的影響;未明確利奈唑胺具體的給藥方案、給藥途徑;未統(tǒng)一生產(chǎn)企業(yè);未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)或血藥濃度結(jié)果未達(dá)穩(wěn)態(tài);存在較多干擾因素等。本研究統(tǒng)一了利奈唑胺的給藥方案、途徑及生產(chǎn)企業(yè),同時(shí)監(jiān)測(cè)了患者的血藥濃度,在多因素分析中發(fā)現(xiàn),患者的利奈唑胺谷濃度、用藥時(shí)間、白蛋白水平、肌酐清除率和基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)均與血小板減少的發(fā)生密切相關(guān),綜合上述各危險(xiǎn)因素計(jì)算聯(lián)合因子并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的預(yù)測(cè)效能最好。本研究分別采用內(nèi)部和外部驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率,方法為隨機(jī)抽取20例患者,根據(jù)預(yù)測(cè)模型方程計(jì)算臨界值,>-2.63時(shí)認(rèn)為會(huì)發(fā)生血小板減少。內(nèi)部驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)1例預(yù)測(cè)錯(cuò)誤,模型準(zhǔn)確率為95%;外部驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)3例預(yù)測(cè)錯(cuò)誤,模型準(zhǔn)確率為85%;且內(nèi)外部驗(yàn)證準(zhǔn)確率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.111,P=0.292)。

綜上所述,利奈唑胺谷濃度是其引起血小板減少的危險(xiǎn)因素之一,結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)將利奈唑胺谷濃度控制在臨界值以下可以提升用藥的安全性。此外,臨床用藥期間,可將危險(xiǎn)因素帶入聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的計(jì)算公式,預(yù)測(cè)發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)預(yù)測(cè)值超過(guò)臨界值時(shí),應(yīng)對(duì)患者血小板變化情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè),及時(shí)調(diào)整給藥方案,避免血小板減少的發(fā)生。