六味地黃丸合二至丸組方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對早期糖尿病腎病(肝腎陰虛證)患者的臨床療效觀察Δ

張政贏,鞠 陽,劉曉寧,江冉冉,龐 坤,王 競,路 露,王 晶,仝 超

(1.華北醫(yī)療健康集團峰峰總醫(yī)院藥劑科,河北 邯鄲 056200; 2.華北醫(yī)療健康集團峰峰總醫(yī)院內科,河北 邯鄲 056200; 3.華北醫(yī)療健康集團峰峰總醫(yī)院檢驗科,河北 邯鄲 056200)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)為糖尿病常見并發(fā)癥,表現為蛋白尿、水腫等主要癥狀,其發(fā)病率呈升高趨勢,有資料顯示,DN患者在所有糖尿病患者中所占比例高達40%,DN如不能及時控制,可發(fā)展為慢性腎衰竭,嚴重危及患者生命健康[1-2]。目前,西醫(yī)治療該病的主要方式為控制血糖和蛋白尿。研究發(fā)現,恩格列凈除降糖作用外,還具有腎臟保護效果,能夠降低腎臟復合終點風險,纈沙坦可改善DN患者的腎功能和炎性損傷,但二者療效尚有欠佳[3-4]。中醫(yī)可發(fā)揮保護腎功能、改善預后和降低不良反應等優(yōu)勢。六味地黃丸合二至丸組方(組方湯劑)源自《小兒藥證直訣》和《醫(yī)便》,其在慢性腎衰竭的治療中效果較好[5]。但尚未有其治療DN的研究報道。我院將六味地黃丸合二至丸組方聯(lián)合恩格列凈、纈沙坦用于治療早期DN(肝腎陰虛證),發(fā)現其療效較好,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年9月至2023年2月我院收治的DN患者128例。診斷標準:(1)西醫(yī)診斷標準,根據《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》[6]對DN進行診斷,由糖尿病所致超過3個月持續(xù)期的尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g和(或)腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)。(2)中醫(yī)診斷標準,中醫(yī)辨證為肝腎陰虛證[7],癥狀為尿黃(常有尿濁)、失眠多夢、手足心熱、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、大便干結、口咽干燥、兩目干澀、舌紅少苔和脈細數。納入標準:符合上述診斷標準;為2型DN患者且初次診斷為DN,Mogensen分期為Ⅲ期[6];年齡18～75歲。排除標準:重要臟器發(fā)生病變者;有多種藥物過敏史者;存在認知、精神等障礙者;近2周內接受糖皮質激素治療者。

根據隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組,各64例。觀察組患者中,男性41例,女性23例;年齡41～73(57.46±8.27)歲;體重指數21～28(24.29±2.17)kg/m2;糖尿病病程5～19(11.65±2.11)年。對照組患者中,男性44例,女性20例;年齡42～72(56.98±8.22)歲;體重指數20～27(24.25±2.13)kg/m2;糖尿病病程4～19(11.53±2.14)年。兩組患者臨床資料具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(批準編號:2020-LCLS-033),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

(1)基礎治療:兩組患者均接受健康教育、飲食指導,了解DN發(fā)病機制、注意事項等內容,禁食高糖、高鈉鹽、高脂食物,飲食以清淡、易消化為主。(2)對照組患者給予恩格列凈片(規(guī)格:10 mg)和纈沙坦片(規(guī)格:80 mg)口服治療,其中恩格列凈片1次10 mg,纈沙坦片1次80 mg,均為1日1次,4周為1個療程,共治療2個療程。(3)觀察組患者在對照組的基礎上聯(lián)合六味地黃丸合二至丸組方治療,組方:茯苓、澤瀉各30 g,懷山藥、生地黃各15 g,旱蓮草、女貞子和山茱萸各12 g,牡丹皮10 g,甘草3 g;加冷水煎煮2 h,取汁300 mL,分早中晚餐后溫服,1日1劑,4周為1個療程,共治療2個療程。

1.3 觀察指標

(1)血糖指標:治療前后采集空腹靜脈血,檢測空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。(2)腎功能:檢測患者治療前后尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平;收集治療前后患者24 h尿液,檢測尿白蛋白排泄率(UAER)水平。(3)檢測患者治療前后血清單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素1β(IL-1β)水平。(4)不良反應:用藥期間觀察低血壓、頭痛、水腫、腹瀉和氨基轉移酶升高等不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評定標準

顯效:癥狀消失,UAER恢復正?；蚪档?50%,HbA1c和FBG恢復正常或降低1/3,24 h尿蛋白定量降低>50%,腎功能恢復正常;有效:癥狀好轉,HbA1c、FBG、UAER和24 h尿蛋白定量降低但不及顯效標準;無效:癥狀無改善,上述指標升高或無變化[8]?？傆行?(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組患者的總有效率較對照組更高(93.75%vs.81.25%),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.571,P=0.033),見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 血糖指標

治療前,兩組患者FBG和HbA1c水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的FBG和HbA1c水平均較治療前顯著降低,且觀察組患者較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較

2.3 腎功能

治療前,兩組患者BUN、SCr和UAER水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者的BUN、SCr和UAER水平均較治療前顯著降低,且觀察組患者較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能比較

2.4 血清MCP-1、TGF-β1和炎癥因子水平

治療前,兩組患者血清MCP-1、TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者血清MCP-1、TGF-β1、TNF-α和IL-1β水平較治療前顯著降低,且觀察組患者較對照組更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清MCP-1、TGF-β1和炎癥因子水平比較

2.5 不良反應

對照組和觀察組患者總不良反應發(fā)生率比較(12.50%vs.14.06%),差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.068,P=0.795),見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

DN屬于糖尿病微血管并發(fā)癥,多由慢性高血糖引起機體代謝紊亂所致,該病呈進行性發(fā)展,可逐漸發(fā)展為腎小球纖維化,最終造成腎衰竭[9-10]。DN發(fā)病機制較復雜,可能與糖代謝紊亂、炎癥和遺傳等因素有關。西醫(yī)常規(guī)治療DN一般使用降糖藥物使血糖達標,使用降壓藥物使血壓達標,血糖、血壓達標后能夠延緩DN的進展。目前恩格列凈和纈沙坦是臨床治療DN的常用藥物。恩格列凈在調節(jié)DN患者血糖、改善炎癥指數和腎功能方面均有顯著作用[11]。研究發(fā)現,纈沙坦在改善DN患者炎癥、尿蛋白、腎功能和細胞免疫方面效果顯著,可有效改善DN患者預后[12]。但由于作用靶點單一,再加上該病病程長,長期服用的不良反應較多。

中醫(yī)認為,燥熱偏盛、津液不足可導致DN的發(fā)生,其根本是肝腎之陰虧損。六味地黃丸合二至丸組方可滋補肝腎之陰,補充人體津液,為治本之法。本方以生地黃滋養(yǎng)腎陰,填精補髓,為君藥[13];女貞子、旱蓮草補肝腎益陰血,懷山藥補脾固精,山茱萸固精斂氣,共為臣藥[14];茯苓淡滲脾濕以助山藥健脾,丹皮清肝瀉火以制山茱萸之溫,澤瀉以瀉腎濁且防生地黃之膩,共為佐藥[15];甘草為使藥,可使諸藥調和[16]。全方起到滋補肝腎的效果。藥理學研究顯示,生地黃可減輕DN大鼠腎臟炎癥狀態(tài),改善DN大鼠血糖和腎功能及腎臟病理損傷[17]。

本研究結果發(fā)現,觀察組患者的總有效率較對照組更優(yōu),提示六味地黃丸合二至丸組方聯(lián)合恩格列凈片、纈沙坦片應用于早期DN(肝腎陰虛證)患者,可提高整體治療效果,改善臨床癥狀。此外,觀察組患者血糖指標、腎功能和炎癥因子降低程度均優(yōu)于對照組,提示六味地黃丸合二至丸組方聯(lián)合恩格列凈片、纈沙坦片治療早期DN(肝腎陰虛證)可促使患者血糖指標、腎功能和炎癥逐步恢復至惡化前,預防腎衰竭和炎癥應激。有研究結果顯示,生長因子與DN發(fā)展關系密切[18]。TGF-β1能夠刺激機體產生系膜外基質蛋白,抑制細胞外基質降解,從而促使其沉積于腎小球系膜區(qū),進而導致腎小球硬化[19];此外,其能夠加速足細胞凋亡,TGF-β1活性升高時促纖維化作用較強,在腎臟纖維化過程中發(fā)揮重要調節(jié)作用[20]。有研究表明,炎癥因子參與DN的發(fā)病和進展過程[21]。作為趨化因子,MCP-1能夠激活單核巨噬細胞,并促使其聚集于腎臟,通過調節(jié)黏附分子表達,增加炎癥因子釋放,從而引發(fā)DN[22];MCP-1可誘導TGF-β1產生,二者通過相互作用,可促進腎小球硬化[23]。因而,合理控制TGF-β1、MCP-1水平,對于抑制DN疾病進展具有重要意義。本研究結果顯示,治療后觀察組患者血清MCP-1、TGF-β1水平降低幅度較對照組更優(yōu),且兩組患者總不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示六味地黃丸合二至丸組方聯(lián)合恩格列凈片、纈沙坦片治療早期DN(肝腎陰虛證)患者,可有效控制病情進展,改善MCP-1、TGF-β水平,安全性較好。

綜上所述,六味地黃丸合二至丸組方聯(lián)合恩格列凈片、纈沙坦片治療早期DN(肝腎陰虛證)患者,可改善血糖、腎功能指標,降低MCP-1、TGF-β1及炎癥因子水平,療效顯著,安全性較好。但因納入樣本量不多、未長期隨訪,本研究結論可能存在一定偏倚,今后需在大量樣本基礎上深入探究其具體治療機制。