某院中藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目自查及問(wèn)題分析*

文 娛,李曉暉,陳云艷

(北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室,福建 廈門 361009)

2019年10月印發(fā)的《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》指出,要發(fā)揮中醫(yī)藥在維護(hù)和促進(jìn)人民健康中的獨(dú)特作用,彰顯中醫(yī)藥在疾病治療中的優(yōu)勢(shì),強(qiáng)化中醫(yī)藥在疾病預(yù)防中的作用,提升中醫(yī)藥特色康復(fù)能力。中藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性,為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性,評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分依據(jù)。2015年12月17日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的《國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的通知》對(duì)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性按最嚴(yán)謹(jǐn)性標(biāo)準(zhǔn)要求。真實(shí)性體現(xiàn)在源文件的溯源有據(jù)可查。源文件包括受試者原始醫(yī)療文件(如門診病歷或住院病歷,手術(shù)記錄單、檢查檢驗(yàn)報(bào)告單等)、受試者知情同意書(shū)、各種臨床試驗(yàn)用藥登記表、嚴(yán)重不良事件(AE)報(bào)告表、受試者鑒認(rèn)編碼表等[1]。因此,應(yīng)加強(qiáng)中藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制(質(zhì)控),保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性和規(guī)范性。本研究基于對(duì)影響本院中藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量關(guān)鍵環(huán)節(jié)的分析,提出規(guī)避問(wèn)題的方法,旨在為提升中藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量提供參考依據(jù),從而提高中藥新藥研發(fā)的安全性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取本院2019年1月至2022年1月開(kāi)展的31項(xiàng)中藥臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目、527份研究病例作為研究對(duì)象。

1.2方法

1.2.1自查 參照《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)的公告(2015年第228號(hào))》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》對(duì)31項(xiàng)中藥臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)目、527份研究病例進(jìn)行自查,對(duì)查出問(wèn)題進(jìn)行歸納總結(jié)分析。

1.2.2相關(guān)規(guī)定 (1)根據(jù)2014年《倫理委員會(huì)制度與操作規(guī)程》對(duì)需要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)并進(jìn)行審查的違背方案作出了規(guī)定:①重大的違背方案為研究納入了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者、符合中止試驗(yàn)規(guī)定而未讓受試者退出研究、給予錯(cuò)誤治療或劑量、給予方案禁止的合并用藥等沒(méi)有遵從方案開(kāi)展研究的情況,或可能對(duì)受試者的權(quán)益/健康及研究的科學(xué)性造成顯著影響等違背《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)原則的情況;②持續(xù)違背方案或研究者不配合監(jiān)察/稽查或?qū)`規(guī)事件不予糾正;③其余報(bào)告則定義為一般違背。2016年《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》方案偏離定義為一般的,不會(huì)對(duì)受試者的安全和福祉產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的作用,也不會(huì)影響所收集數(shù)據(jù)價(jià)值的行為。(2)中藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中一些比較重要的問(wèn)題是由于受試者沒(méi)有按方案執(zhí)行,原因系用藥依從性差或沒(méi)有理解如何正確服藥。(3)中藥臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中實(shí)驗(yàn)室異常值是比較重要的問(wèn)題。研究者對(duì)異常值重視程度不夠,常出現(xiàn)沒(méi)有依據(jù)、比較隨意的主觀判斷。判斷為有臨床意義,異常值沒(méi)有跟蹤復(fù)查。(4)中藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不一致,中醫(yī)證候評(píng)分表是有效性研究的重要部分,研究者采集的第一手資料,填寫錯(cuò)誤較多,修改比較隨意,會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)的真實(shí)性產(chǎn)生懷疑。(5)中藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺漏導(dǎo)致試驗(yàn)研究的不完整是研究中常出現(xiàn)的問(wèn)題,雖然是一般問(wèn)題,補(bǔ)充完善資料即可,但也應(yīng)引起重視。

1.3數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用Excel軟件錄入數(shù)據(jù),計(jì)算各項(xiàng)占比。采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1方案偏離/違背問(wèn)題 527份研究病例中方案偏離/違背問(wèn)題163例,主要有訪視超窗、檢驗(yàn)項(xiàng)目漏做、知情同意書(shū)不規(guī)范等。見(jiàn)表1。

表1 方案偏離/違背問(wèn)題(%)

2.2來(lái)源于受試者的重要問(wèn)題 527份研究病例中來(lái)源于受試者的重要問(wèn)題38例,以藥物漏服為主。見(jiàn)表2。

表2 來(lái)源于受試者的重要問(wèn)題(%)

2.3檢驗(yàn)異常值存在的重要問(wèn)題 527份研究病例中檢驗(yàn)異常值重要問(wèn)題117例,主要有檢驗(yàn)異常值未復(fù)查、檢驗(yàn)異常值未判斷臨床意義等。見(jiàn)表3。

表3 檢驗(yàn)異常值存在的重要問(wèn)題(%)

2.4試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的重要問(wèn)題 527份研究病例中試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的重要問(wèn)題64例,以與原始數(shù)據(jù)不一致為主。見(jiàn)表4。

表4 試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的重要問(wèn)題(%)

2.5試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺漏的一般問(wèn)題 527份研究病例中試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺漏的一般問(wèn)題69例,主要有合并用藥未填寫、AE填寫不完整、漏報(bào)AE等。見(jiàn)表5。

表5 試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺漏的一般問(wèn)題(%)

3 討 論

2020年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了新版GCP,對(duì)醫(yī)藥研發(fā)提出了更高的管理、技術(shù)要求[2]。近年來(lái),中藥療法在很多領(lǐng)域取得了明顯療效,國(guó)家鼓勵(lì)支持對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥寶庫(kù)進(jìn)行發(fā)掘整理,充分開(kāi)發(fā)寶貴的中藥材資源是保持我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥世界領(lǐng)先地位的條件。目前,我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家比較,差距比較明顯[3]。研究者水平尚有待提高,臨床試驗(yàn)管理能力欠缺。中藥臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)具有一定的局限性,應(yīng)采用傘式設(shè)計(jì)、藍(lán)式設(shè)計(jì)[4]。為確保中藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范,試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠,受試者權(quán)益得到保障應(yīng)做好切實(shí)、有效的質(zhì)控[5]。

3.1方案偏離/違背問(wèn)題 本院自查中發(fā)生的方案偏離/違背問(wèn)題主要有訪視超窗、檢驗(yàn)項(xiàng)目漏做、知情同意書(shū)不規(guī)范、不符合入組標(biāo)準(zhǔn)而納入、服用方案禁止的藥物等,其中訪視超窗、檢驗(yàn)項(xiàng)目漏做發(fā)生率較高(12.14%、9.87%)。訪視超窗是受試者未按方案要求的時(shí)間隨訪[6]。超窗的原因:受試者方面,受試者因私事提前隨訪或推遲隨訪;研究者方面,研究者記錯(cuò)隨訪日期,因工作忙,忘記通知受試者或?qū)Ψ桨傅暮Y選期理解有誤。發(fā)現(xiàn)超窗時(shí)應(yīng)及時(shí)與研究者溝通,說(shuō)明設(shè)置訪視窗對(duì)臨床試驗(yàn)的重要意義,可更好地觀察藥物的治療作用和不良反應(yīng)。檢驗(yàn)項(xiàng)目漏做發(fā)生率較高,占31.90%,與檢驗(yàn)科未開(kāi)展該項(xiàng)目、試劑缺乏、開(kāi)單遺漏、受試者依從性差沒(méi)有留取檢驗(yàn)標(biāo)本有關(guān)。超窗、檢驗(yàn)項(xiàng)目漏做均會(huì)影響試驗(yàn)的評(píng)價(jià),嚴(yán)重的超窗、缺漏項(xiàng)目甚至?xí)?dǎo)致研究病例的剔除,從而影響試驗(yàn)質(zhì)量,應(yīng)加強(qiáng)啟動(dòng)會(huì)前的溝通落實(shí)、確定檢驗(yàn)項(xiàng)目可做、檢驗(yàn)?zāi)K的信息化管理也尤其重要[7]。中藥新藥兒童臨床試驗(yàn)較多,應(yīng)鼓勵(lì)兒童盡量留取標(biāo)本。因此,研究者應(yīng)認(rèn)真、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙?duì)待試驗(yàn),與受試者加強(qiáng)溝通,提高其依從性,與檢驗(yàn)科協(xié)調(diào),加強(qiáng)合作。本院自查中不符合入組標(biāo)準(zhǔn)者占5.52%,這與中藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目方案設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)或存在缺陷、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)不明確等有關(guān)。兒童藥物臨床試驗(yàn)有些檢驗(yàn)項(xiàng)目是否必須完成?描述模糊導(dǎo)致檢驗(yàn)項(xiàng)目漏做率較高。藥物的發(fā)放周期、具體服用注意事項(xiàng)說(shuō)明不細(xì)致,使研究者對(duì)方案理解產(chǎn)生分歧,導(dǎo)致誤納入,數(shù)據(jù)記錄不完善,甚至遺漏某些項(xiàng)目的記錄及檢查,服藥錯(cuò)誤[8]。國(guó)際多中心項(xiàng)目方案偏離發(fā)生率低源于嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì),規(guī)范、合理的試驗(yàn)操作。因此,在試驗(yàn)項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí),研究者應(yīng)重視方案討論會(huì),不應(yīng)只是走過(guò)場(chǎng)或過(guò)度依賴組長(zhǎng)單位,對(duì)方案的審核尤為重要。參與試驗(yàn)的研究者應(yīng)充分理解,熟悉方案,尤其對(duì)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)掌握清楚。方案中禁止使用的藥物,有時(shí)候沒(méi)有一一列出來(lái),只是說(shuō)某一類藥物禁止使用,因此,在試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)有專業(yè)藥學(xué)人員把關(guān),歸納、總結(jié)藥物名稱并告知研究者。知情同意書(shū)是每例受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明,保障受試者的權(quán)益[9]。本院知情同意書(shū)存在問(wèn)題占17.79%:簽署過(guò)程未在病歷中體現(xiàn);知情同意過(guò)程中未體現(xiàn)知情同意書(shū)版本號(hào)或版本號(hào)錯(cuò)誤;門診病歷中記錄的知情同意時(shí)間與知情同意書(shū)上的不一致;知情同意書(shū)沒(méi)有研究者聯(lián)系方式;研究者晚于受試者簽署知情同意書(shū)多天?？赡軐?shí)際與受試者談知情同意的是研究者助理或其他人員,這樣可能導(dǎo)致受試者與研究者從一開(kāi)始沒(méi)有建立信任關(guān)系,容易脫落,依從性差。且被委托與受試者談知情同意的人不一定熟知方案,受試者知情權(quán)會(huì)受到一定的影響,影響受試者對(duì)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的判斷。簽署知情同意書(shū)不但是保護(hù)受試者安全和權(quán)益的重要措施,客觀上也避免了很多不必要的糾紛[10]。因此,研究者應(yīng)重視知情同意書(shū),加強(qiáng)GCP法律法規(guī)的學(xué)習(xí),簽署過(guò)程應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、客觀、真實(shí)。

3.2試驗(yàn)中來(lái)源于受試者的重要問(wèn)題 受試者藥物漏服占總研究病例的4.74%,受試者漏服藥物影響藥物在體內(nèi)的血藥濃度,從而可能會(huì)影響療效。受試者出現(xiàn)這種情況多數(shù)是因?yàn)橹槌潭炔粔?認(rèn)為只是參加一個(gè)試驗(yàn)而已,忽略了試驗(yàn)中藥物對(duì)所患疾病的療效。因此,研究者應(yīng)與受試者建立良好的信任關(guān)系,從知情同意書(shū)開(kāi)始,讓受試者充分理解按醫(yī)囑正確服用受試藥物的重要性,提高依從性。日記卡反映了受試者真實(shí)的服藥情況及病情變化,尤為重要。本院自查問(wèn)題中,日記卡填寫錯(cuò)誤者占來(lái)源于受試者問(wèn)題的21.05%,有些日記卡由研究者或臨床研究協(xié)調(diào)員填寫某些內(nèi)容,可能存在真實(shí)性問(wèn)題。應(yīng)與受試者說(shuō)明日記卡的重要性,并教會(huì)受試者認(rèn)真、如實(shí)填寫。

3.3重要問(wèn)題之檢驗(yàn)異常值的處理 本院自查中,檢驗(yàn)異常值存在的問(wèn)題主要是檢驗(yàn)異常值臨床意義判斷錯(cuò)誤、檢驗(yàn)異常值未判斷臨床意義、檢驗(yàn)異常值未復(fù)查等。其中檢驗(yàn)異常值未復(fù)查占總研究病例的11.76%。受試者年齡、種族、性別、飲食、運(yùn)動(dòng)等會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果,標(biāo)本的采集、運(yùn)輸條件、貯存方法、預(yù)處理等也會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果[11]。從這個(gè)角度看,應(yīng)該在排除影響因素后結(jié)合臨床癥狀體征、既往病史對(duì)檢驗(yàn)異常值進(jìn)行科學(xué)判斷,尤其是這2種情況檢驗(yàn)異常值,一種是在篩選入組時(shí)指標(biāo)正常服藥后出現(xiàn)有意義的異常;第二種是在篩選入組時(shí)指標(biāo)異常服藥過(guò)程中變?yōu)橛信R床意義的異常加重。研究者應(yīng)跟蹤異常值的變化,隨訪至基線水平、正常值或異常無(wú)臨床意義。而對(duì)入組前在參考值范圍內(nèi)或異常無(wú)意義的檢測(cè)值在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)異常升高且不能給予合理解釋或復(fù)查仍升高者均應(yīng)判定為有臨床意義[12]。中藥導(dǎo)致腎損傷的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性,2015年《中藥新藥臨床研究一般原則》明確了腎臟的安全性評(píng)價(jià)要求,N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG)是其中的一項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。本院自查中實(shí)驗(yàn)室異常值中尿NAG酶異常者居多,判斷臨床意義也較為隨意。尿NAG酶是一種存在于泌尿系統(tǒng)的溶酶體酶,是反映早期腎小管損害的靈敏指標(biāo)[13]。其檢測(cè)易受多種因素的干擾,應(yīng)全面建立質(zhì)控體系,涵蓋從樣本采集、送樣至樣本檢測(cè)各個(gè)環(huán)節(jié),盡可能地將影響因素控制在最小范圍內(nèi)。排除檢驗(yàn)誤差后尿NAG酶反復(fù)異常應(yīng)引起重視。高于正常值2倍者應(yīng)判定為具有臨床意義 。大范圍尿NAG酶檢驗(yàn)異常應(yīng)具體體現(xiàn)在總結(jié)報(bào)告里。

3.4重要問(wèn)題之試驗(yàn)數(shù)據(jù)的不一致,數(shù)據(jù)缺失 試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可溯源是臨床試驗(yàn)真實(shí)程度的重要依據(jù)和直接體現(xiàn)[14]。本院自查中發(fā)現(xiàn)病例報(bào)告表與原始記錄中的數(shù)據(jù)不一致者占總研究病例的6.26%。如研究病例、病例報(bào)告表與檢驗(yàn)報(bào)告單為上受試者年齡不一致。因檢驗(yàn)報(bào)告單電腦系統(tǒng)自動(dòng)識(shí)別,根據(jù)出生日期默認(rèn)的實(shí)際年齡。研究病例與病例報(bào)告表是研究者根據(jù)出生年份計(jì)算出來(lái)的,有時(shí)候未注意到實(shí)際出生月份,實(shí)足年齡不夠,因此,會(huì)有1歲的誤差。這就需要研究者具有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度,認(rèn)真對(duì)待每一個(gè)細(xì)節(jié)。今后的臨床試驗(yàn)中可建立臨床試驗(yàn)項(xiàng)目及藥物信息化管理,構(gòu)建與各個(gè)信息系統(tǒng)、各個(gè)部門之間的公共信息平臺(tái),實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)共享[15]。本院自查中鑒認(rèn)代碼表填寫錯(cuò)誤者占試驗(yàn)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤重要問(wèn)題的4.69%。2020年《藥物臨床試驗(yàn)必備文件保存指導(dǎo)原則》明確所有入選試驗(yàn)受試者名單及其對(duì)應(yīng)的鑒認(rèn)代碼表是研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)受試者的識(shí)別。應(yīng)該正確記錄必要內(nèi)容,表格信息完整清楚。中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的證候反映了所屬疾病的臨床表現(xiàn),對(duì)癥侯進(jìn)行量化評(píng)分,常作為主要效應(yīng)指標(biāo)。中醫(yī)證候是中醫(yī)的特有概念,通過(guò)中醫(yī)四診信息的概括歸納,對(duì)機(jī)體當(dāng)前狀態(tài)作出結(jié)論,具有主觀性、抽象性。因此,中醫(yī)證候評(píng)分應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況,作出慎重的判斷,不夠嚴(yán)謹(jǐn)或不科學(xué)的判斷會(huì)影響中藥臨床試驗(yàn)的納入/排除或?qū)Ο熜У脑u(píng)價(jià)。

3.5一般問(wèn)題之部分?jǐn)?shù)據(jù)的缺漏及不完整 源數(shù)據(jù)及其源文件是臨床研究數(shù)據(jù)的重要組成部分[16]。應(yīng)保證試驗(yàn)中源數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整,為藥物安全性和有效性評(píng)價(jià)提供源頭保障。本院自查中合并用藥未填寫(5.69%)、AE填寫不完整(3.42%)較常見(jiàn)。合并用藥未填寫的原因是收集受試者的信息不夠完全,信息系統(tǒng)檢索不到受試者在外院的就診記錄,受試者試驗(yàn)中在別的科室就診,研究者沒(méi)有及時(shí)溯源用藥信息等。AE是反映藥物安全性的重要數(shù)據(jù),是藥物臨床試驗(yàn)的重要關(guān)注點(diǎn)。漏報(bào)AE、填寫不完整會(huì)對(duì)受試者安全性產(chǎn)生很大的影響,對(duì)未來(lái)藥物的上市將會(huì)帶來(lái)極大的安全隱患。研究者在記錄原始數(shù)據(jù)的時(shí)候必須按GCP要求,記錄與報(bào)告內(nèi)容必須完整、真實(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、可追溯。對(duì)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行信息化管理,加強(qiáng)質(zhì)控問(wèn)題反饋,及時(shí)溝通、交流。

綜上所述,為確保中藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的真實(shí)性、一致性、合規(guī)性和可靠性對(duì)中藥臨床試驗(yàn)實(shí)施動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)管理,試驗(yàn)前預(yù)防,試驗(yàn)中監(jiān)督,試驗(yàn)完成后可溯源。應(yīng)完善藥物臨床試驗(yàn)階段的各級(jí)質(zhì)控模式,管控藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中關(guān)鍵環(huán)節(jié),加強(qiáng)GCP培訓(xùn),提高研究者、臨床監(jiān)察員、臨床研究協(xié)調(diào)員的專業(yè)水平,加強(qiáng)信息化管理,從而保護(hù)受試者利益,提升新藥研發(fā)水平。研究者和申辦者應(yīng)充分理解數(shù)據(jù)可靠性的要求,對(duì)數(shù)據(jù)產(chǎn)生過(guò)程進(jìn)行質(zhì)控,及時(shí)跟蹤追查,查找和發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn),確定方案偏離/違背問(wèn)題的影響,采取糾正措施,必要時(shí)向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案報(bào)告,共同討論解決存在的問(wèn)題。