膜調(diào)控的頭孢呋辛鈉溶析-冷卻耦合結(jié)晶成核介穩(wěn)區(qū)測定及分析

張梁，馬驥，賀高紅，姜曉濱，肖武

（大連理工大學(xué)化工學(xué)院精細(xì)化工國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧省石化行業(yè)高效節(jié)能分離技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024）

結(jié)晶被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工、精細(xì)化工、食品和生物工程領(lǐng)域[1-3]。溶析結(jié)晶通過引入適當(dāng)?shù)娜芪鰟?，可以在室溫下產(chǎn)生高過飽和度，顯著提高結(jié)晶產(chǎn)率[4]。然而，溶析劑的傳質(zhì)界面往往受到宏觀混合的限制，導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)品的純度差、平均粒度小、晶體粒度分布寬[5-6]。在許多情況下，化合物的溶解度在很大程度上受到溫度變化和溶析劑的共同影響[7-8]。一般來說，溶析-冷卻耦合結(jié)晶通過耦合兩種經(jīng)典的結(jié)晶方法，同時(shí)具備提高產(chǎn)量和晶體生長效率的優(yōu)勢，且可以減少溶析劑的消耗，實(shí)現(xiàn)設(shè)備集成[9-10]。

目前，許多研究驗(yàn)證了溶析-冷卻耦合結(jié)晶的優(yōu)勢[11-12]。Ragab 等[13]利用溶析-冷卻耦合結(jié)晶制備了用于呼吸道輸送的顆粒大小分布集中的微米級(jí)黃體酮晶體。Lenka等[14]通過溶析-冷卻耦合結(jié)晶制備了平均粒徑大且晶體粒徑分布可重現(xiàn)的晶體。這些研究表明，將這兩種結(jié)晶方法結(jié)合起來可以更好地調(diào)節(jié)結(jié)晶過程，制備理想晶體。但是，在傳統(tǒng)的結(jié)晶過程中，受限制的傳質(zhì)界面和低混合效率仍然阻礙了過程優(yōu)化[15-16]，結(jié)晶過程需要更為精確的控制。

膜分離技術(shù)作為一項(xiàng)環(huán)境友好的新型分離技術(shù)，已在許多領(lǐng)域與其他分離技術(shù)耦合使用，以提高整個(gè)過程的傳質(zhì)、傳熱和分離效率[17-19]。膜輔助溶析結(jié)晶采用具有微米或亞微米通道的多孔膜作為溶析劑和結(jié)晶液之間的傳質(zhì)界面，通過膜分散實(shí)現(xiàn)均勻穩(wěn)定的過飽和環(huán)境[20]，精確控制溶析劑的傳質(zhì)，強(qiáng)化微觀混合過程[21-22]。膜輔助冷卻結(jié)晶是一種使用致密中空纖維膜作為傳熱界面的結(jié)晶方法[23]。中空纖維膜組件提供的大表面積不僅提高了傳熱效率，而且更精確、穩(wěn)定地控制過飽和度。與傳統(tǒng)的批量冷卻器相比，膜輔助冷卻結(jié)晶可以在低過飽和度下誘導(dǎo)異相成核，降低成核過程中的溫度梯度[24-25]。通過膜過程調(diào)控溶析-冷卻耦合結(jié)晶，可以實(shí)現(xiàn)高精度的溶析劑傳遞，精確控制結(jié)晶過程中過飽和度生成情況。膜輔助結(jié)晶過程在綠色高效結(jié)晶上展現(xiàn)了巨大的潛力。

溶解度曲線和超溶解度曲線之間的區(qū)域被定義為介穩(wěn)區(qū)。作為一個(gè)重要的結(jié)晶數(shù)據(jù)，介穩(wěn)區(qū)可以確定成核和結(jié)晶過程的操作窗口[26]。在過去的幾十年中，對(duì)單一的冷卻結(jié)晶或溶析結(jié)晶的介穩(wěn)區(qū)寬度進(jìn)行了廣泛的研究[27-28]。從介穩(wěn)區(qū)寬度數(shù)據(jù)中估計(jì)成核動(dòng)力學(xué)的經(jīng)典方法始于Nyvlt[29]的工作，其中成核速率與結(jié)晶開始時(shí)的過飽和度有關(guān)。Nyvlt 提出的方程已被廣泛用于分析介穩(wěn)區(qū)寬度的一次成核動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[30-31]。然而，對(duì)溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)寬度和針對(duì)結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)對(duì)結(jié)晶過程進(jìn)行工藝優(yōu)化的研究較少。為了更準(zhǔn)確地分析結(jié)晶過程中多個(gè)操作變量對(duì)成核和晶體生長的影響[32]，優(yōu)化溶析-冷卻耦合結(jié)晶工藝，引入響應(yīng)面法對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度進(jìn)行數(shù)學(xué)分析和建模，用于分析和比較引入中空纖維膜前后的介穩(wěn)區(qū)寬度變化。

本研究提出了一種膜輔助的方法，以改善傳統(tǒng)溶析-冷卻耦合結(jié)晶過程中對(duì)成核動(dòng)力學(xué)的調(diào)控性能。通過對(duì)引入膜組件前后的不同操作條件（溶析劑加入速率、冷卻率等）下的介穩(wěn)區(qū)寬度進(jìn)行測量，建立并比較了傳統(tǒng)結(jié)晶和膜輔助結(jié)晶的響應(yīng)面模型，分析了不同操作變量在兩種結(jié)晶模式下對(duì)成核和晶體生長的影響，進(jìn)而為膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶在高質(zhì)量晶體制備工藝設(shè)計(jì)提供基礎(chǔ)理論支撐。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)藥品和儀器

實(shí)驗(yàn)原料：頭孢呋辛鈉（中國華北制藥有限公司）、乙醇（分析純）、超純水（分析純）和聚四氟乙烯（PTFE）中空纖維膜。PTFE膜的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像見圖1，結(jié)構(gòu)參數(shù)列于表1。中空纖維膜組件的主要參數(shù)見表2。

圖1 PTFE中空纖維膜的SEM圖像

表1 聚四氟乙烯中空纖維膜的關(guān)鍵參數(shù)

表2 膜組件的關(guān)鍵參數(shù)

儀器：料液儲(chǔ)罐，玻璃加工定制，500mL；蠕動(dòng)泵，BT100-2J，保定蘭格恒流泵有限公司；電子天平，Adventurer AR，奧豪斯儀器有限公司；注射泵，TYD02-01，雷弗流體科技有限公司；循環(huán)水浴裝置，CF41，優(yōu)萊博技術(shù)有限公司；多功能自動(dòng)反應(yīng)器，Easymax102，梅特勒托利多有限公司。

1.2 頭孢呋辛鈉的溶解度測量

頭孢呋辛鈉的溶解度測定實(shí)驗(yàn)在EasyMax 102多功能自動(dòng)反應(yīng)器上進(jìn)行。該反應(yīng)器有5個(gè)8mL的反應(yīng)器和半導(dǎo)體激活的制冷/加熱套（溫度范圍-40～180℃），溫度控制的精度為±0.1℃。采用靜態(tài)法測量頭孢呋辛鈉在水-乙醇二元溶液中的溶解度[33]。在反應(yīng)器中混合一定比例的水和乙醇，加入過量的頭孢呋辛鈉藥物，制備過飽和溶液，在測量溫度下以500r/min 的攪拌速度攪拌3h，然后靜置1h。在未溶解的藥物沉淀到反應(yīng)器底部后，用注射器吸出上清液。安裝注射器過濾器后，將上清液轉(zhuǎn)移到玻璃培養(yǎng)皿中，并將玻璃培養(yǎng)皿放在真空爐中。在30℃下干燥24h后，頭孢呋辛鈉的溶解度可以通過玻璃培養(yǎng)皿的質(zhì)量變化計(jì)算出來。在三種不同的溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.800、0.833、0.857）下，對(duì)5～35℃每隔5℃進(jìn)行測定，根據(jù)式(1)計(jì)算頭孢呋辛鈉的溶解度，其中m1、m2和mA代表水、乙醇和頭孢呋辛鈉的質(zhì)量，M1、M2和MA分別為分子量。對(duì)個(gè)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行三次平行實(shí)驗(yàn)，取平均值。

用Apelblat 的簡化經(jīng)驗(yàn)方程擬合不同的溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)[0.800，式(2)；0.833，式(3)；0.857，式(4)]溶解度數(shù)據(jù)[34]，相關(guān)系數(shù)（R2）為0.99。

1.3 介穩(wěn)區(qū)寬度測量

1.3.1 傳統(tǒng)溶析-冷卻耦合結(jié)晶

測量常規(guī)溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)寬度的裝置示意圖見圖2。介穩(wěn)區(qū)寬度測量實(shí)驗(yàn)在一個(gè)500mL的夾套平底玻璃結(jié)晶器中進(jìn)行，通過一個(gè)可編程制冷/加熱循環(huán)器的熱電阻控制結(jié)晶器的溫度。溶液的混合由一個(gè)磁力攪拌器提供，該攪拌器保持在300r/min，使用蠕動(dòng)泵將溶析劑（乙醇）以恒定的流量加入到結(jié)晶器中。為了在一個(gè)典型的實(shí)驗(yàn)中確定介穩(wěn)區(qū)寬度，根據(jù)測量的溶解度數(shù)據(jù)，在30℃下制備一個(gè)飽和溶液。為了確保完全溶解，將結(jié)晶器的溫度提高到比飽和溫度高5℃，并在此溫度下攪拌30min，對(duì)于所有的實(shí)驗(yàn)，攪拌速度固定為300r/min。當(dāng)溶液溫度達(dá)到飽和溫度時(shí)，在冷卻過程中以恒定的流速引入溶析劑，直到出現(xiàn)晶核。打開記錄激光強(qiáng)度的設(shè)備，通過計(jì)算機(jī)上顯示的激光強(qiáng)度信號(hào)的突然變化來判斷晶體出現(xiàn)的時(shí)間。在三種不同的溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.800、0.833、0.857）、三種不同的冷卻速率（0.05℃/min、0.1℃/min和0.2℃/min）和三種不同的溶析劑添加速率（14g/h、28g/h和40g/h）下測量介穩(wěn)區(qū)寬度；通過Design Expert軟件獲得統(tǒng)計(jì)模型并通過響應(yīng)面方法分析結(jié)果。相應(yīng)的溶液溫度和溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別取為Tmet和Xmmet。通過計(jì)算溶液的過飽和度確定不同實(shí)驗(yàn)參數(shù)下的介穩(wěn)區(qū)寬度，并重復(fù)計(jì)算三次，取平均值。

圖2 傳統(tǒng)溶析-冷卻耦合結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置

1.3.2 膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶

測量膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)域?qū)挾鹊难b置示意圖見圖3。通過蠕動(dòng)泵以一定的速度將溶析劑（乙醇）輸送到膜組件的管側(cè)，形成溶析劑閉環(huán)，同時(shí)將結(jié)晶器中制備的飽和溶液輸送到膜組件的殼側(cè)，形成飽和溶液循環(huán)。由于跨膜的壓力差，溶析劑從膜的內(nèi)部向外部滲透。溶析劑的質(zhì)量變化由一個(gè)連接到計(jì)算機(jī)的精密天平實(shí)時(shí)監(jiān)測。溶析劑的流量調(diào)節(jié)和動(dòng)態(tài)穩(wěn)定是通過改變管側(cè)和殼側(cè)的液體流速實(shí)現(xiàn)的（圖4）。實(shí)驗(yàn)參數(shù)的設(shè)計(jì)與溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)域?qū)挾鹊臏y量相同。通過激光強(qiáng)度上顯示的激光強(qiáng)度信號(hào)的突然變化來判斷晶體出現(xiàn)的時(shí)間。測定不同實(shí)驗(yàn)參數(shù)下的介穩(wěn)區(qū)寬度，并重復(fù)計(jì)算平均值3次。

圖3 膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置

圖4 膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶操作路線示意圖

2 結(jié)果和討論

2.1 介穩(wěn)區(qū)寬度的理論

在同時(shí)冷卻和加入溶析劑的過程中，第一次檢測到形成的晶體時(shí)對(duì)應(yīng)的溶液組成和溫度，就得到了相應(yīng)的介穩(wěn)區(qū)寬度。這時(shí)的溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)和溶液溫度分別稱為Xmmet和Tmet。溶液的介穩(wěn)區(qū)寬度是最大過飽和度（ΔCmet），與溶析劑組分的過量度（ΔXmmet=Xm-Xmmet）和最大過冷度（ΔTmet=T-Tmet）有關(guān)。Xm和T分別是飽和溶液中溶析劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)和溫度。表3 和表4 分別顯示了常規(guī)溶析-冷卻耦合結(jié)晶和膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)寬度實(shí)測數(shù)據(jù)。

表3 常規(guī)溶析-冷卻耦合結(jié)晶條件下頭孢呋辛鈉在水-乙醇體系中的介穩(wěn)區(qū)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

表4 膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶條件下頭孢呋辛鈉在水-乙醇體系中的介穩(wěn)區(qū)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

根據(jù)Lenka 等[31]推導(dǎo)的溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)寬度公式，計(jì)算了不同溶析劑組分的傳統(tǒng)結(jié)晶和膜輔助結(jié)晶的lg(αΔT′met+βΔX′mmet)與lg(R′C+R′A)的關(guān)系，如圖5所示，直線代表了測量數(shù)據(jù)的最佳擬合，由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)是根據(jù)直線的斜率和截距來計(jì)算的，所以計(jì)算準(zhǔn)確性將取決于直線的擬合程度。經(jīng)擬合，膜結(jié)晶和傳統(tǒng)結(jié)晶的相關(guān)系數(shù)（R2）分別為0.985和0.968，擬合效果良好；傳統(tǒng)結(jié)晶的成核級(jí)數(shù)n和成核速率常數(shù)kn分別為2.45和493.22，而膜輔助結(jié)晶則分別為2.07和158.15。膜輔助結(jié)晶過程的成核級(jí)數(shù)更低，成核速率常數(shù)僅為傳統(tǒng)結(jié)晶的32%，調(diào)控的成核過程更溫和。

圖5 在不同溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)下，lg(αΔT'met + βΔX'mmet)和lg(R'C + R'A)的關(guān)系

2.2 介穩(wěn)區(qū)寬度的統(tǒng)計(jì)

響應(yīng)面方法包括應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)、回歸分析和方差分析來解釋實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)分析是由Design-Expert 軟件進(jìn)行的，溶析劑組分（X′m）、冷卻速率（R'C）和溶析劑添加速率（R'A）作三個(gè)自變量，響應(yīng)變量為最大過冷度（ΔT'met）、溶析劑過量度（|ΔX'met|）和最大過飽和度（ΔC'met）。對(duì)表3和表4中介穩(wěn)區(qū)寬度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，并將傳統(tǒng)結(jié)晶和膜輔助結(jié)晶進(jìn)行了比較。為了減少由于數(shù)值大小造成的誤差，模型中使用了變量的歸一化數(shù)值。上述自變量對(duì)響應(yīng)變量的影響可表示為帶有未編碼因子的二次多項(xiàng)式，具體如式(5)～式(10)。

上述經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷目煽啃钥梢酝ㄟ^其R2值來評(píng)估。式(5)～式(7)是傳統(tǒng)的結(jié)晶經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，R2值分別為0.99、0.99和0.98；式(8)～式(10)是膜輔助模式的結(jié)晶經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，R2值分別為0.99、0.98 和0.99。高的R2值意味著本模型在預(yù)測實(shí)驗(yàn)結(jié)果方面具有高度的可靠性。

在溶析-冷卻耦合結(jié)晶中，介穩(wěn)區(qū)寬度與冷卻速率、溶析劑添加速率和溶析劑組分之間的關(guān)系要比僅冷卻或僅溶析結(jié)晶復(fù)雜得多。使用上面開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，確定了這三個(gè)參數(shù)的數(shù)值范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)，介穩(wěn)區(qū)寬度的行為更容易預(yù)測。表5顯示了冷卻速率R′C在0～1 范圍內(nèi)、溶析劑添加速率R′A在0～1 范圍內(nèi)和溶析劑組分X′m在0.8～0.853 范圍內(nèi)對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度的影響。結(jié)晶方法的不同并沒有改變各參數(shù)對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度的影響方式，傳統(tǒng)結(jié)晶和膜輔助結(jié)晶的變化趨勢相同。同樣，對(duì)于給定的X′m和R′A，R′C的增加會(huì)導(dǎo)致介穩(wěn)區(qū)寬度的增加。在固定的X′m和R′C下，頭孢呋辛鈉的介穩(wěn)區(qū)寬度隨著R′A的增加而增加。

表5 溶析劑組分Xm（0.8～0.853）、冷卻速率R'C（0～1）和溶析劑添加速率R'A（0～1）對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度的影響

圖6顯示了每個(gè)響應(yīng)面的三維圖，顯示了當(dāng)溶析劑組分（X′m）保持恒定值時(shí)，冷卻速率（R′C）和溶析劑添加速率（R′A）對(duì)響應(yīng)情況的影響。對(duì)于不同的響應(yīng)變量，膜輔助結(jié)晶和傳統(tǒng)結(jié)晶的響應(yīng)趨勢相同，但響應(yīng)程度不同。

圖6 膜輔助結(jié)晶和傳統(tǒng)結(jié)晶R′C和R′A對(duì)ΔT′met、ΔX′mmet和ΔC′met的響應(yīng)面圖（a）、（c）、（e）及響應(yīng)差值圖（b）、（d）、（f）

從圖6(a)、(c)、(e)可以看出，當(dāng)溶析劑組分固定時(shí)，ΔT′met隨著冷卻速率的增加和溶析劑添加速率的降低而增加。在較高的冷卻速率和較低的溶析劑加入速率下，可以獲得最大的過冷度，影響過冷度的主要因素為R′C。ΔX′met響應(yīng)面圖顯示，ΔX′met隨著溶析劑添加率和冷卻率的增加而增加，R'C和R'A對(duì)溶析劑過量度的影響程度基本相同。冷卻速率越大，溶析劑添加速率越大，成核所需的溶析劑量也就越大。?C'met響應(yīng)面顯示，最大過飽和度（ΔC'met）隨著冷卻速率和溶析劑添加速率的增加而增加，其中影響介穩(wěn)區(qū)寬度的主要因素為R′A。當(dāng)溶析劑成分固定時(shí)，通過增加溶析劑添加率和冷卻速率可以獲得最大的介穩(wěn)區(qū)寬度。

從圖6(b)、(d)、(f)可以看出，當(dāng)溶析劑組分固定時(shí)，膜輔助結(jié)晶的ΔT'met總是高于常規(guī)結(jié)晶，這在較高的冷卻速率下尤為突出。這是因?yàn)槟ぽo助結(jié)晶過程的成核級(jí)數(shù)和成核速率常數(shù)相對(duì)較小，成核過程更加溫和，需要較大的過冷度實(shí)現(xiàn)成核過程。為了提高結(jié)晶效率，應(yīng)適當(dāng)提高溶析劑的加入速度，以獲得合適的過冷度。膜輔助結(jié)晶與常規(guī)結(jié)晶的ΔX'met的響應(yīng)差值非常小，說明兩種方法成核所需的溶析劑量相近，但在膜輔助結(jié)晶方法中，溶析劑的過量度更大，成核過程更溫和。ΔC'met響應(yīng)面的差異表明，膜輔助結(jié)晶的介穩(wěn)區(qū)寬度更大，在冷卻速率較高和溶析劑加入速率較高的情況下，介穩(wěn)區(qū)寬度的差異更為明顯。在過飽和度生成速率較快時(shí)，更大的介穩(wěn)區(qū)寬度使得膜輔助結(jié)晶在調(diào)節(jié)成核和晶體生長方面更具可操作性，并且有效減少爆發(fā)成核現(xiàn)象，避免了晶體團(tuán)聚。然而，當(dāng)冷卻速率和溶析劑添加速率都較大時(shí)，成核速率也會(huì)明顯加快。在這種情況下，晶體的生長往往是不均勻的，所以在結(jié)晶過程中，有必要協(xié)調(diào)介穩(wěn)區(qū)的寬度和過飽和度的生成速率，以保證晶體的充分和均勻生長。

3 結(jié)論

本文測量了頭孢呋辛鈉在水-乙醇溶液中的溶解度，以確保該溶液系統(tǒng)符合溶析-冷卻耦合結(jié)晶的操作條件；通過測量介穩(wěn)區(qū)寬度，得到了傳統(tǒng)結(jié)晶和膜輔助結(jié)晶的成核動(dòng)力學(xué)的參數(shù)。膜輔助結(jié)晶的成核級(jí)數(shù)和成核速率常數(shù)（n=2.07，kn=158.15）小于常規(guī)結(jié)晶（n=2.45，kn=493.22），成核過程相對(duì)溫和，容易調(diào)節(jié)，不易爆發(fā)成核。提出了用響應(yīng)面方法研究膜輔助耦合結(jié)晶過程中對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度的復(fù)雜影響機(jī)制，分析了冷卻速率和溶析劑添加速率對(duì)介穩(wěn)區(qū)的影響。膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)寬度更大，在晶體成核和生長調(diào)控方面具備一定調(diào)控的優(yōu)勢，這與所計(jì)算的成核動(dòng)力學(xué)參數(shù)得到的結(jié)論是一致的。本文研究為進(jìn)一步探索膜輔助溶析-冷卻耦合結(jié)晶提供了重要基礎(chǔ)理論數(shù)據(jù)，為結(jié)晶工藝開發(fā)和優(yōu)化奠定了基礎(chǔ)。

符號(hào)說明

C—— 溶質(zhì)的濃度，g溶質(zhì)/g總?cè)軇?/p>

C*—— 溶質(zhì)的溶解度，g溶質(zhì)/g總?cè)軇?/p>

Cmet—— 介穩(wěn)態(tài)濃度，g溶質(zhì)/g總?cè)軇?/p>

J—— 初級(jí)成核速率，顆粒數(shù)/（cm3·min）

kn—— 成核速率常數(shù)

n—— 表觀成核級(jí)數(shù)

RA—— 溶析劑率，g溶析劑/（g總?cè)軇in）

R'A—— 歸一化的溶析劑率

RF—— 溶析劑加入速率，g溶析劑/min

RC—— 冷卻速率，℃/min

R'C—— 歸一化冷卻速率

T—— 溫度，°C

T′ —— 歸一化溫度

Tmet—— 介穩(wěn)態(tài)溫度，°C

t—— 時(shí)間，min

tm—— 介穩(wěn)態(tài)時(shí)間，min

tnuc—— 成核時(shí)間，min

t′ —— 歸一化時(shí)間

V—— 溶液體積，cm3

Vf—— 溶液最終體積，cm3

V0—— 溶液初始體積，cm3

Xm—— 溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)

Xmmet—— 介穩(wěn)態(tài)溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)

X'mmet—— 歸一化的介穩(wěn)態(tài)溶析劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)

Z—— 數(shù)量密度，cm-3

α—— 溶解度常數(shù)與溫度的關(guān)系

β—— 與溶析劑組分有關(guān)的溶解度常數(shù)