sTfR、肝脾CT比值與老年非酒精性脂肪性肝病患者輕度認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

張維 劉清林 張慢 安陽(yáng) 曹睦涵

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[1]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)[2],NAFLD患者輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高,如何早期識(shí)別NAFLD患者是否發(fā)生MCI并盡早干預(yù)是提高預(yù)后的關(guān)鍵?？扇苄赞D(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferring receptor,sTfR)是反映機(jī)體鐵代謝最靈敏的生物標(biāo)志物,肝脾CT比值可反映肝臟脂肪蓄積的嚴(yán)重程度,均與MCI的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[3],蒙特利爾認(rèn)知功能量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評(píng)分是評(píng)估臨床認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)有效指標(biāo),本研究對(duì)年齡>60歲的NAFLD患者作回顧性分析,探討NAFLD患者血清sTfR、肝脾CT比值與MoCA評(píng)分的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對(duì)象

納入2019年3月5日—2020年3月5日于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院就診的老年NAFLD患者110例和健康體檢者50例(對(duì)照組)作為研究樣本。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[4]中關(guān)于NAFLD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)肝臟組織病理確診;②年齡>60歲;③臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病(如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷等);②心、肝、腎等功能異常者;③伴有惡性腫瘤及嚴(yán)重感染性疾病者。入院后采用MoCA評(píng)分進(jìn)行MCI的評(píng)估,MoCA評(píng)分<26分定義為MCI組(61例),MoCA≥26分定義為非MCI組(49例)。其中,MCI組男35例,女26例,平均年齡(68.98±4.15)歲;非MCI組男29例,女20例,平均年齡(69.01±4.09)歲;對(duì)照組男29例,女21例,平均年齡(68.89±4.20)歲,三組在年齡及性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.005)。受試者均知曉本研究相關(guān)內(nèi)容并簽署了知情同意書(shū),且已獲得我院倫理委員會(huì)的審批。

二、研究方法

(一)收集資料 收集3組患者的年齡、性別、教育年限、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、舒張壓、收縮壓、合并糖尿病、合并頸動(dòng)脈斑塊、他汀類(lèi)藥物使用情況、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血清鐵(serumiron,SI)、血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TRF)、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble transferring receptor,sTfR)、肝脾CT比值、MoCA評(píng)分以及雙側(cè)海馬N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、膽堿(Choline,Cho)、肌酸(creatine,Cr)間的比值(左側(cè)NAA/Cr、右側(cè)NAA/Cr、左側(cè)Cho/Cr、右側(cè)Cho/Cr),進(jìn)一步采用Pearson相關(guān)性分析老年NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分與上述指標(biāo)的相關(guān)性,然后采用logistic回歸分析NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分<26分的危險(xiǎn)因素。

(二)認(rèn)知功能的評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)對(duì)本研究受試者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定,包括語(yǔ)言、抽象、命名、注意、定向力、延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能。為避免教育程度對(duì)評(píng)分的影響,受教育年齡≤6年者,MoCA評(píng)分+2分,受教育年齡≤12年者,MoCA評(píng)分+1分,MoCA≥26分為無(wú)認(rèn)知功能障礙,MoCA總分<26分為認(rèn)知篩查陽(yáng)性,以MoCA量表評(píng)估結(jié)果陽(yáng)性為NAFLD患者發(fā)生MCI的標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,兩組比較采用LSD-t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示,兩組比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示,兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。多組間比較采用方差分析,相關(guān)性分析采用Pearson分析,老年NAFLD患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素采用logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、三組基線資料比較

左側(cè)NAA/Cr、右側(cè)NAA/Cr、sTfR、肝脾CT比值在對(duì)照組、非MCI組、MCI組依次下降,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);BMI≥25、TG、LDL-C、MoCA在對(duì)照組和非MCI組中比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與對(duì)照組和非MCI組比較,MCI組BMI≥25、TG、LDL-C明顯更高,MoCA明顯更低(均P<0.05)。而三組教育年限、舒張壓、收縮壓、合并糖尿病、合并頸動(dòng)脈斑塊、他汀類(lèi)藥物使用情況、HbA1c、FPG、FINS、TC、HDL-C、左側(cè)Cho/Cr、右側(cè)Cho/Cr、Hb、SI、SF、TRF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組基線資料比較

二、相關(guān)性分析

老年NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分與左側(cè)NAA/Cr、右側(cè)NAA/Cr、sTfR、肝脾CT比值呈正相關(guān),與LDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),而與其他指標(biāo)不相關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 Pearson分析老年NAFLD患者M(jìn)oCA水平與基線資料各參數(shù)的相關(guān)性

三、老年NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分<26分的危險(xiǎn)因素

以MoCA評(píng)分為因變量(MoCA評(píng)分<26分為0,MoCA評(píng)分≥26分為1),以表2中所有的指標(biāo)為自變量,進(jìn)一步行l(wèi)ogistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)sTfR、肝脾CT比值、BMI≥25、TG是老年NAFLD患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 logistic回歸分析老年NAFLD患者發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素

討 論

MCI是一種介于正常老化與癡呆之間的具有輕度記憶力損害的認(rèn)知損傷狀態(tài),轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)很高。NAFLD不僅可發(fā)生肝臟的炎癥反應(yīng),也是認(rèn)知功能下降和癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5]。隨著老年NAFLD發(fā)病率的增高,人們?cè)絹?lái)越關(guān)注NAFLD對(duì)MCI的影響。近年一項(xiàng)研究證實(shí)[6],與非NAFLD患者相比,NAFLD患者發(fā)生MCI的風(fēng)險(xiǎn)提高4倍。另一項(xiàng)大樣本研究納入青壯年人群NAFLD患者4 472例,在除去肝性腦病、心血管疾病及危險(xiǎn)因素的影響后,發(fā)現(xiàn)NAFLD與認(rèn)知功能低下獨(dú)立相關(guān)[7]。目前NAFLD與MCI的臨床研究均定位于中青年人群,對(duì)年齡超過(guò)60歲的老年人群則鮮見(jiàn)報(bào)道。因此,近年來(lái)尋找能反映老年NAFLD患者發(fā)生MCI的標(biāo)志物成為臨床研究的熱點(diǎn)。

sTfR是TfR(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)水解后存在于胞外的酶切片段,其濃度與TfR水平呈正比,因不受各種干擾因素的影響而成為反映機(jī)體鐵代謝的最靈敏標(biāo)志物。倪力和范建高[8]認(rèn)為鐵代謝參與了NAFLD的形成,加重肝細(xì)胞對(duì)HOMA-IR的作用,加速肝臟的脂肪變性,與肝細(xì)胞損傷間形成惡性循環(huán),促進(jìn)脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌的進(jìn)程。上述結(jié)果間接提示,sTfR可能在NAFLD患者的肝臟病變進(jìn)展中具有重要作用。sTfR在MCI發(fā)生的機(jī)制中同樣具有重要作用,許旌等[9]研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者中sTfR水平明顯下降,且與MCI呈正相關(guān),可能的機(jī)制是隨年齡增長(zhǎng)鐵代謝出現(xiàn)紊亂,鐵分子在黑質(zhì)、小腦、內(nèi)皮質(zhì)、海馬的星形膠質(zhì)細(xì)胞中沉積,使得鐵分子參與了氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致了神經(jīng)元損傷,患者表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙。除此之外,肝脾CT比值是反映肝臟脂質(zhì)蓄積嚴(yán)重程度的有效指標(biāo),脂類(lèi)參與了NAFLD的第二次打擊,導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)。肝脂肪變性促使多種炎性因子產(chǎn)生,炎性因子通過(guò)激活補(bǔ)體來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[10],補(bǔ)體又反過(guò)來(lái)抑制炎癥細(xì)胞的凋亡,這一炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)引起肝細(xì)胞線粒體的損傷,從而加重脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積[11]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[12],慢性肝病本身引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)在認(rèn)知功能減退中起關(guān)鍵性作用。

本研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)于對(duì)照組和非MCI組,MCI組的sTfR、肝脾CT比值均降低,且與MoCA評(píng)分呈正相關(guān),提示NAFLD患者血清sTfR、肝脾CT比值低表達(dá)在一定程度上反映了認(rèn)知功能的嚴(yán)重程度;李海霞等[13]報(bào)道sTfR在老年冠心病患者中呈低表達(dá),與其認(rèn)知功能損傷程度呈正相關(guān);許旌等[3]也證實(shí),sTfR、肝脾CT比值與老年NAFLD患者的認(rèn)知功能呈正相關(guān)。因此,本研究提示血清sTfR、肝脾CT比值與NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分密切相關(guān),logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),sTfR、肝脾CT比值是老年NAFLD患者M(jìn)oCA評(píng)分<26分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而其他研究者也證實(shí)了sTfR是老年2型糖尿病患者并發(fā)MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),BMI≥25 kg/m2、TG也是老年NAFLD患者M(jìn)CI發(fā)生的危險(xiǎn)因素,與王萍等[15]報(bào)道相似。本文一大優(yōu)勢(shì)在于將用藥情況也納入了本次研究,本文未發(fā)現(xiàn)使用他汀類(lèi)藥物與患者的MCI發(fā)生相關(guān),與Power等[16]的大樣本量且隨訪20年的隊(duì)列研究結(jié)果相一致。

綜上所述,老年NAFLD患者中sTfR、肝脾CT比值表達(dá)水平明顯下降,二者與患者的MCI相關(guān),但本研究也存在著樣本量不足等缺陷,待日后開(kāi)展大樣本研究進(jìn)一步探討sTfR、肝脾CT比值與NAFLD患者輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。