腫瘤生長率對經(jīng)導管動脈化療栓塞治療巨大肝細胞癌患者的預后評估價值

陳宗杰 彭新建 王瑜林 胡添松

直徑>10 cm的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)一直是臨床治療的難題,極少患者有手術根治性機會[1,2]。經(jīng)導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是巨大HCC的有效治療方法之一[3,4]。腫瘤生長率是一種反映腫瘤體積隨時間變化的指標。近年來已用于評估非小細胞肺癌、腎細胞癌和神經(jīng)內分泌腫瘤等多種腫瘤進展、介入治療效果[5-7]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤生長率對預測接受納武單抗治療的晚期HCC患者進展具有意義[8]。本研究探討TACE治療初期腫瘤生長率變化與HCC患者預后關系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2016年1月至2020年3月在聯(lián)勤保障部隊第909醫(yī)院接受TACE治療的98例巨大HCC患者臨床資料,患者中男90例,女8例。納入標準：①首次接受TACE,治療根據(jù)《中國肝細胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療臨床實踐指南(2021年版)》[3]進行;②年齡≥18歲;③HCC經(jīng)過病理診斷確認,腫瘤為非浸潤型;④腫瘤直徑>10 cm;⑤預期生存時間≥60 d;⑥治療前行增強CT或增強MRI檢查,術后1～3個月復查。排除標準：①TACE治療前28 d內接受肝癌的其他治療;②嚴重心力衰竭;③無法控制的糖尿病、嚴重感染;④妊娠或哺乳期患者;⑤存在治療藥物過敏。所有患者均簽署書面知情同意。

二、TACE治療

動脈穿刺入路采用Seldinger法,導管通過右腹股溝股動脈穿刺插入肝總動脈或肝固有動脈。進行Splanchic血管造影術評估腫瘤大小、位置和動脈供應。導管尖端進入腫瘤供應動脈。根據(jù)患者個體選擇化療藥物,并以碘化油栓塞腫瘤血液供應。

三、資料收集及腫瘤生長率計算

收集患者的年齡、性別、既往肝硬化、糖尿病、高血壓病史,HBV感染情況,東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(tài)評分。TACE治療前的基線腫瘤學特征包括：最大腫瘤直徑、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)、血管或膽管侵犯、遠處轉移、腫瘤數(shù)量。血清學指標：AFP、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、INR、C-反應蛋白。

腫瘤生長率(%)=100×[Exp(TG)-1];TG(腫瘤生長)=3×[ln(D2/D1)]/時間(月)[8]。其中D1為TACE治療前增強CT或增強MRI測量腫瘤最大徑;D2為TACE后第一次影像學檢查時腫瘤最大徑;時間(月)=(D2時間-D1時間)/30.4?？偵嫫?overall survival, OS)為首次TACE開始到死亡時間[9]。

四、統(tǒng)計分析

結 果

一、腫瘤生長率的最佳診斷值確定

使用耶魯大學開發(fā)的X-tile軟件分析腫瘤生長率與巨大HCC患者TACE治療后生存時間關系,經(jīng)計算得到患者3年生存時間的最佳預測診斷切點為-11.7%/月,見圖1。根據(jù)最佳預測診斷切點將患者分為高腫瘤生長率組(≥-11.7%/月)46例和低腫瘤生長率組(<-11.7%/月)52例。

圖1 X-tile分析腫瘤生長率與TACE治療后巨大HCC患者3年生存率

二、納入患者特征

全部患者的腫瘤生長率為(13.52 ± 19.186)%。根據(jù)腫瘤生長率截斷值,52例為低腫瘤生長率組,46例為高腫瘤生長率組。比較2組患者資料可見,低腫瘤生長率組患者的PVTT比例較高、遠處轉移比例較高、后續(xù)聯(lián)合治療比例較高、基線白蛋白水平更低,見表1。

表1 不同腫瘤生長率HCC患者特征比較

三、不同腫瘤生長率組患者生存情況比較

全部患者中位隨訪時間為27.6個月,中位生存期為14.8個月。低腫瘤生長率組的mOS優(yōu)于高腫瘤生長率組(χ2=7.120,P=0.008),見圖2。

圖2 不同腫瘤生長率組患者36個月生存情況比較

四、Cox回歸分析HCC患者TACE治療預后的影響因素

單因素Cox回歸分析結果可見高腫瘤生長率、存在PVTT、存在遠處轉移是影響巨大HCC患者TACE治療后OS的危險因素,而高白蛋白水平和無后續(xù)聯(lián)合治療是保護因素,見表2。

表2 單因素Cox回歸分析HCC患者TACE治療OS的影響因素

多因素Cox回歸分析可見,高腫瘤生長率、存在PVTT是影響巨大HCC患者TACE治療后OS的獨立危險因素。而后續(xù)聯(lián)合治療是接受首次TACE的HCC患者OS的保護因素,見表3。

表3 多因素Cox回歸分析HCC患者TACE治療OS的影響因素

五、不同腫瘤生長率患者后續(xù)聯(lián)合治療的亞組分析

患者中有57例(58.16%)進行了后續(xù)治療,其中接受靶向治療44例、免疫治療10例、消融治療4例、放療1例、手術治療6例,部分患者接受了多種治療。

比較不同腫瘤生長率HCC患者TACE后的聯(lián)合治療情況可見,對于低腫瘤生長率組是否接受聯(lián)合治療對HCC患者的OS無顯著影響(P=0.477)。而對于高腫瘤生長率組,初始TACE后,后續(xù)聯(lián)合治療者的OS優(yōu)于未聯(lián)合治療者(χ2=4.312,P=0.038),見表4。

表4 腫瘤生長率患者后續(xù)聯(lián)合治療的亞組分析

討 論

目前對于巨大HCC的治療策略仍然存在爭議,這些患者通常存在血管侵犯、腫瘤直徑較大和多個腫瘤結節(jié),預后相對更差[10]。研究顯示,對于單個巨大(>10 cm)HCC以TACE作為一線治療后患者的mOS為28個月,但該研究排除了大血管侵犯和肝外轉移的患者[11]。本研究的納入標準更寬泛。引入了腫瘤生長率來評估TACE治療患者的預后。國外已有腫瘤生長率用于分析TACE治療HCC效果的報道[12]。本研究使用X-tile軟件確定了以腫瘤生長率判斷患者預后的最佳診斷切點。相較于傳統(tǒng)的ROC曲線方法,X-tile軟件增加了時間因素,得出的診斷界值更為準確[13]。根據(jù)診斷界值分組后發(fā)現(xiàn),高腫瘤生長率組的OS明顯長于低腫瘤生長率組。

本研究中,TACE治療后高腫瘤生長率、PVTT和后續(xù)聯(lián)合治療是患者OS的影響因素,與既往報道PVTT是影響HCC患者生存的關鍵因素一致[14,15]。多數(shù)巨大HCC患者在首次確診時失去手術的機會,而TACE治療可以阻塞腫瘤供應血管,但對巨大HCC的治療效果有限,因為很難在動脈造影上區(qū)分患者腫瘤供體[16]。已經(jīng)證實,TACE治療后續(xù)聯(lián)合靶向治療、免疫治療、放化療等聯(lián)合治療是改善中晚期HCC患者預后的有效方法[17-19]。本研究中,高腫瘤生長率組TACE后接受聯(lián)合治療的巨大HCC患者的OS更長,提示可以根據(jù)TACE后腫瘤生長率識別出可從后續(xù)聯(lián)合治療中受益的患者,以實現(xiàn)精準治療,減輕患者經(jīng)濟負擔。

本研究的局限性主要包括以下幾個方面：①為回顧性研究,患者數(shù)量有限;②納入HCC患者絕大多數(shù)為HBV導致,其他病因導致的HCC患者比例較小;③TACE治療時使用的化療藥物和栓塞材料不同可能造成一定治療效果差異。

綜上所述,腫瘤生長率對接受TACE作為初始治療的巨大HCC患者預后具有一定預測價值,高腫瘤生長率患者預后相對較差,此外高腫瘤生長率在TACE后的聯(lián)合治療中獲益更多。未來值得進行更大樣本量的研究進一步驗證本結論,并開發(fā)基于腫瘤生長率的更多模型。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。