藥物性急性肝功能衰竭近況

劉哲睿 翟興冉 鄒正升

作者單位：100039 北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院(劉哲睿,翟興冉,鄒正升);解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部(鄒正升)

急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)是以迅速進展的肝性腦病、凝血功能障礙和多器官衰竭為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群,其可由病毒、藥物、乙醇、自身免疫狀態(tài)等多種病因?qū)е?嚴(yán)重威脅患者生命[1]。近年來,隨著有效抗病毒藥物的廣泛使用,包括HBV、HCV在內(nèi)的病毒性肝炎相關(guān)肝衰竭患病率逐步下降,而藥物性急性肝衰竭(drug-induced acute liver failure, DI-ALF)的患病率逐漸升高。DI-ALF主要特點是既往沒有慢性肝病基礎(chǔ),服藥后突然出現(xiàn)肝功能的迅速惡化,同時發(fā)生肝性腦病并伴隨其他器官功能障礙,病情危重,預(yù)后極差,嚴(yán)重威脅患者生命。因此全面了解DI-ALF的臨床特征,找尋新的可靠診斷方法和有效的治療方案尤為重要。

一、DI-ALF的病因

雖然在我國以乙型肝炎病毒為主的嗜肝病毒感染仍為ALF的首要病因[2],但DI-ALF的發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)美國急性肝衰竭研究小組(ALF Study Group, ALFSG)自1998年1月至2019年8月登記注冊的2631例ALF患者資料顯示,由對乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)引起的ALF占47.9%,其他藥物因素導(dǎo)致的ALF占總發(fā)病數(shù)的10.8%,由APAP和其他類型藥物所導(dǎo)致的DI-ALF已成為歐美等發(fā)達國家ALF的第一大病因[3]。

目前研究認為,導(dǎo)致DI-ALF的藥物主要包括抗感染藥物、中草藥和膳食補充劑(Herbal and dietary supplement, HDS)、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥和他汀類藥物等。在美國等西方國家,除APAP以外,抗菌類藥物是導(dǎo)致DI-ALF的首要原因,研究報道過去20年中美國15%DI-ALF因抗結(jié)核藥物引起,42%因其他抗生素藥物引起,抗生素的比例達到57%[4]。而在我國,藥物構(gòu)成比已經(jīng)接近30%,且非APAP藥物占比超過90%,在非APAP藥物中,HDS已逐漸成為導(dǎo)致DI-ALF的首要藥物。此外西方國家中HDS誘導(dǎo)的DI-ALF也呈上升趨勢,2022年一項研究報道2013至2020年因HDS導(dǎo)致DI-ALF的發(fā)病率較1995年至2003年升高了8倍之多[5]。此外,隨著腫瘤免疫治療相關(guān)制劑在臨床的廣泛應(yīng)用,抗腫瘤免疫制劑所致的DI-ALF也呈上升趨勢,DI-ALF臨床上病情進展迅速,病死率極高,盡管重癥監(jiān)護能夠提高DI-ALF患者生存率,但無肝移植病死率仍居高不下[6]。

二、DI-ALF的致病機制

根據(jù)ALFSG的數(shù)據(jù),APAP過量和藥物因素導(dǎo)致的ALF是導(dǎo)致ALF最主要的兩個原因,然而兩者所致肝衰竭機制存在差異,其中APAP過量所致ALF(APAP-ALF)的主要機制表現(xiàn)為直接肝毒性,正常情況下約5% APAP不經(jīng)過任何代謝途徑直接通過尿液排出體外,另外約85%的APAP在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(55%)和硫酸轉(zhuǎn)移酶(30%)作用下通過血液或膽汁代謝,僅10%的APAP通過細胞色素P450 2E1(CYP2E1)轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰基-對-苯并醌亞胺(NAPQI),正常情況下NAPQI可以通過肝細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽代謝解毒,然而在APAP過量情況下,葡萄糖醛酸化和硫酸化途徑飽和,大量NAPQI產(chǎn)生,谷胱甘肽嚴(yán)重耗竭,導(dǎo)致過量的NAPQI與細胞內(nèi)蛋白質(zhì),尤其是線粒體蛋白質(zhì)共價結(jié)合,形成APAP加合物,影響線粒體功能,引起氧化應(yīng)激和活性氧的釋放,最終導(dǎo)致核DNA片段化和肝細胞死亡[7]。近期研究表明,生長抑制特異性蛋白1(Growth arrest-specific 1, GAS1)在APAP-ALF中發(fā)揮重要作用,GAS1的表達可能通過抑制肝細胞鐵死亡的方式來減輕APAP誘導(dǎo)的ALF[8],此外亦有研究報道,miR-29a-3p可通過PI3K/AKT信號通路抑制肝細胞焦亡,從而保護因APAP導(dǎo)致的ALF[9]。鑒于APAP-ALF已成為歐美國家最主要的ALF病因,深入探索潛在機制,發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點并積極推動臨床轉(zhuǎn)化對DI-ALF的臨床診治具有重要的意義。

除直接肝毒性的APAP-ALF之外,DI-ALF還可能因藥物導(dǎo)致的特異質(zhì)肝毒性所致,其發(fā)病機制與機體免疫應(yīng)答反應(yīng)和代謝途徑異常有關(guān)。藥物在有高能反應(yīng)參與的生物學(xué)轉(zhuǎn)化過程中與某些酶共價結(jié)合形成的加合物,后者可以誘發(fā)免疫反應(yīng),導(dǎo)致T淋巴細胞介導(dǎo)的肝細胞損傷,進而引發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫介導(dǎo)性肝損傷。然而目前對此類ALF相關(guān)機制研究進展較少,對藥物代謝酶、人類白細胞抗原、線粒體損傷等方面進行深入研究有望進一步明確DI-ALF的發(fā)病機制,并最終應(yīng)用于臨床的診治工作當(dāng)中。

三、DI-ALF的臨床表現(xiàn)

DI-ALF的臨床表現(xiàn)與其他因素所致ALF相似,主要表現(xiàn)為程度不等的肝性腦病、凝血功能嚴(yán)重障礙、進行性升高的黃疸、腹水等。但APAP與非APAP誘導(dǎo)的ALF的臨床表現(xiàn)存在一定的差異,在ALFSG的最新研究中發(fā)現(xiàn),APAP-ALF患者出現(xiàn)3級及以上肝性腦病比率較非APAP所致ALF更高(50%比32%),此外APAP-ALF患者無移植生存率(Transplant-free survival, TFS)同樣較非APAP-ALF患者更高(69%比31%)。然而非APAP誘導(dǎo)的ALF較APAP-ALF患者有著更高的膽紅素水平(21.6比4.3 mg/dL)[3]。此外,一項ALFSG的研究對42例HDS所致ALF和235例非HDS所致ALF患者臨床信息進行分析發(fā)現(xiàn),HDS所致ALF患者國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio, INR)較非HDS-ALF患者顯著升高(3.1比2.5,P=0.03),同時TFS顯著降低(12.2%比33.3%,P<0.01),提示非APAP-ALF患者中HDS所致ALF在病情嚴(yán)重程度上較非HDS更高,且預(yù)后更差[4]。在過去20年中,雖然抗菌類藥物仍是非APAP-ALF的首要病因,但其發(fā)病比例正處于減少的趨勢,而HDS相關(guān)ALF則呈升高趨勢,鑒于其所表現(xiàn)出的較重病情及較差的預(yù)后水平,在今后應(yīng)對HDS所致ALF應(yīng)予以高度重視,全面了解其臨床特征,以期尋找可靠的診斷方法和有效的治療方案。

四、DI-ALF的治療策略

DI-ALF的治療上與其他原因引起的ALF較為相似,其關(guān)鍵治療在于及時停用所有可疑藥物,輔助以支持治療、應(yīng)用解毒劑和保肝藥物治療等綜合治療。此外,重癥ALF患者應(yīng)進行人工肝治療,同時近80%具有不良預(yù)后的ALF患者應(yīng)考慮進行緊急肝移植治療。有研究表明,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)對于APAP-ALF具有好的臨床療效。研究已證實NAC開始治療的時間與APAP-ALF患者結(jié)局及預(yù)后相關(guān),因此早期識別APAP-ALF并盡早啟用NAC治療對APAP-ALF患者的結(jié)局及預(yù)后具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)在APAP的氧化代謝過程中,由肝臟的細胞色素P450形成APAP-蛋白加合物,當(dāng)肝細胞破裂時,APAP-蛋白加合物被釋放到外周循環(huán)中,因此對血漿APAP-蛋白加合物的快速檢測將有助于早期使用NAC并進一步改善APAP-ALF患者臨床結(jié)局。

對于非APAP所致的ALF,NAC也同樣起到一定作用,Nabi[10]和Lee[11]的研究表明,NAC在治療DILI因素導(dǎo)致的ALF中能夠提高患者的總生存率及TFS,此外也有研究表明,NAC治療能夠提高DI-ALF患者TFS、移植后生存率并縮短住院時間[12]。此外,Rao等[4]的研究對1998—2008年和2008—2018年兩個時期的DI-ALF患者進行對比分析發(fā)現(xiàn),近10年患者TFS顯著高于前10年(38.7% 比23.5%,P<0.01),同時NAC的使用率也顯著升高(63.9%比19.4%,P<0.01),提示其預(yù)后的顯著改善可能與NAC的使用有關(guān),進一步證實NAC治療對非APAP-ALF患者有一定的益處。然而,目前使用NAC對DI-ALF進行干預(yù)的研究相對較少,由于缺乏證據(jù)和在研究中發(fā)現(xiàn)的局限性,因此仍需進行嚴(yán)格的前瞻性臨床試驗及密切的隨訪進一步評估NAC在DI-ALF患者臨床治療中的作用及其安全性。

除了NAC之外,糖皮質(zhì)激素對DI-ALF也具有一定的治療效果。糖皮質(zhì)激素有多種作用,包括穩(wěn)定溶酶體膜,減輕肝臟非特異性炎癥,減少肝細胞免疫損傷,改善全身中毒反應(yīng)等。目前研究表明,糖皮質(zhì)激素對具有自身免疫性肝炎或超敏反應(yīng)特性的ALF患者有益,或在造血干細胞移植導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征的ALF患者有益。研究表明針對重癥傾向的DILI患者,早期使用小劑量激素治療能夠有效地抑制炎癥反應(yīng)、保護肝細胞膜,可較快控制病情發(fā)展,緩解癥狀,降低重癥肝炎發(fā)生率[13]。然而,目前仍缺乏糖皮質(zhì)激素在DI-ALF中的前瞻性臨床研究,因此應(yīng)進一步開展相關(guān)研究從而對治療的適應(yīng)證、治療時機、治療劑量及療程等深入探索,為臨床DI-ALF治療方案的制定提供理論依據(jù)并指導(dǎo)臨床實踐。

五、DI-ALF的預(yù)后判斷及研究進展

DI-ALF的預(yù)后很差,APAP-ALF可迅速演變?yōu)槎嗥鞴偎ソ吆退劳?而非APAP所致藥物性ALF進展則相對緩慢,但預(yù)后更差,未移植病死率接近80%,目前DI-ALF的重癥化機制尚不明確,大部分患者需要考慮進行緊急肝移植治療,因此肝移植前對患者進行預(yù)后判斷對臨床決策制定非常重要。目前已建立了一些模型來預(yù)測DI-ALF患者的死亡率及TFS,同時一些用于ALF預(yù)后的評分系統(tǒng)也適用于DI-ALF。最早建立的ALF的預(yù)后預(yù)測模型是國王學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)(King’s College Criteria, KCC),KCC也是最廣泛應(yīng)用的判斷ALF的預(yù)后模型,該模型根據(jù)不同病因(APAP和非APAP)來預(yù)測DI-ALF患者的死亡率,納入包括患者年齡、凝血狀態(tài)、血清肌酐水平和肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)程度等指標(biāo),具有特異性高、適用性強等優(yōu)勢,然而其同時也具有缺乏敏感性的限制。除KCC模型外,終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)是另一種預(yù)后評分系統(tǒng),雖然MELD評分最初是為了預(yù)測肝硬化患者進行肝移植后的3個月死亡風(fēng)險,但研究顯示其在預(yù)測非APAP-ALF患者的病死率方面優(yōu)于KCC評分[14],其對DI-ALF患者的預(yù)后預(yù)測方面仍需進行深入研究。

除KCC評分、MELD評分外,美國ALFSG也開發(fā)了相關(guān)的預(yù)后評分系統(tǒng)[15],ALFSG PI模型通過納入HE程度、ALF病因、血管加壓素使用、血清膽紅素和INR指標(biāo)來預(yù)測21 d的TFS,其受試者曲線下面積為0.843,預(yù)測效能顯著高于MELD(0.717)評分及KCC-APAP(0.560)和KCC-非APAP(0.655)的評分,且具有較高特異性,然而其在對由于有利病因?qū)е律疃然杳缘腁LF患者的預(yù)后預(yù)測中表現(xiàn)較差,可能會高估肝移植的必要性,因此仍需進行深入研究以對不同病因分層中的模型預(yù)測能力進行改進。

除預(yù)后預(yù)測模型外,一些研究還報道與DI-ALF的預(yù)后相關(guān)的預(yù)測指標(biāo),這些研究對血清生物標(biāo)志物與DI-ALF患者預(yù)后預(yù)測或與現(xiàn)有預(yù)后預(yù)測模型相結(jié)合,提高了預(yù)測DI-ALF患者肝移植必要性及臨床結(jié)局的能力。David等[16]在兩個獨立APAP-ALF患者隊列中發(fā)現(xiàn),趨化因子CXCL14是APAP-ALF不良結(jié)局的早期預(yù)后標(biāo)志物,同時與MELD評分進行對比發(fā)現(xiàn),CXCL14在對APAP-ALF患者生存結(jié)局上的預(yù)測優(yōu)于MELD評分,研究構(gòu)建了CXCL14聯(lián)合MELD的預(yù)測模型,其預(yù)測效能顯著優(yōu)于兩者的單獨預(yù)測水平。Raymond等[17]發(fā)現(xiàn),接受肝移植或住院21 d內(nèi)死亡的APAP-ALF患者循環(huán)氨基甲酰磷酸合成酶1 (Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, CPS1)值顯著高于自發(fā)存活的患者,同時發(fā)現(xiàn)在APAP-ALF患者中,使用血漿CPS1水平聯(lián)合ALFSG的預(yù)測模型能夠顯著改善ALFSG PI對患者21 d TFS的預(yù)測效能,同時顯著優(yōu)于MELD評分。對于非APAP的藥物所致ALF患者,研究證明,無論是APAP還是非APAP引起的DILI,患者肝臟和血清中的半乳凝素-9水平均高于對照組;通過以690 pg/mL為界值的血清半乳凝素-9水平,可以對患者非肝移植存活率進行分層[18]。目前已建立的預(yù)后模型及最新的DI-ALF相關(guān)標(biāo)志物見表1和表2。

表1 DI-ALF預(yù)測模型及標(biāo)志物

表2 DI-ALF預(yù)測標(biāo)志物

雖然目前已建立了多種預(yù)測模型對ALF患者臨床結(jié)局及預(yù)后進行預(yù)測,但對于非APAP藥物導(dǎo)致的ALF預(yù)后判斷,國際上缺乏相關(guān)研究。近期,筆者所在團隊開展了一項多中心非

APAP藥物因素所致ALF的隊列研究[19],納入了目前全球最大的藥物性肝衰竭研究隊列。通過對482例非APAP藥物導(dǎo)致的肝衰竭患者進行篩選和分析,涵蓋了藥物類型、臨床指標(biāo)、并發(fā)癥等多個方面,研究發(fā)現(xiàn)納入患者中因單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用HDS導(dǎo)致ALF占比高達57.01%,再次提示應(yīng)對HDS所致DI-ALF引起重視。此外,研究基于容易獲得的臨床數(shù)據(jù),通過回歸分析納入了人工肝應(yīng)用、NAC治療、血管加壓素使用、INR及HE分級等指標(biāo),構(gòu)建了預(yù)測非APAP藥物導(dǎo)致ALF的新的DIALF-5列線圖模型(見表1),且其在第7天、第21天、第60天和第90天對TFS的預(yù)測中均展現(xiàn)出良好的預(yù)測效能。此外,研究發(fā)現(xiàn)DIALF-5模型在預(yù)測非APAP引起的藥物性肝衰竭方面明顯優(yōu)于KCC和MELD評分模型,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。與ALFSG模型相比,新的DIALF-5模型具有相同的預(yù)測效能,但ALFSG模型只能預(yù)測21 d的無移植存活率,而新的DIALF-5模型則能預(yù)測不同時間點的無移植存活率,因此具有更高的預(yù)測準(zhǔn)確性和更廣泛的適用性。

四、小結(jié)

DI-ALF是一個涉及多學(xué)科的復(fù)雜疾病,目前仍有許多問題尚待解決,例如發(fā)病機制的研究尚缺少進展,涉及藥物代謝、氧化應(yīng)激、線粒體損傷等方面;此外臨床研究方面主要包括不同DI-ALF的早期鑒別及治療以及新型特異性標(biāo)志物和新的預(yù)后預(yù)測模型的臨床應(yīng)用等尚待深入驗證。近年來,HDS在非APAP藥物性肝衰竭的比例不斷增加,且其無移植存活率更低。因此,提高無移植存活率成為治療DI-ALF的主要目標(biāo)。對那些因非APAP藥物導(dǎo)致的ALF,及時判斷預(yù)后,對預(yù)后不佳的患者及時給予緊急肝移植治療,可以及時挽救患者生命。預(yù)后預(yù)測模型的構(gòu)建則應(yīng)進行大樣本臨床隊列的真實世界研究以驗證其預(yù)測效能,同時應(yīng)加強對藥物代謝相關(guān)機制及DILI宿主特異質(zhì)性的深入研究,有助于闡明DI-ALF更為深入的發(fā)病機制,為DI-ALF提供新的診斷思路和治療策略,從而有助于對臨床DI-ALF患者的救治。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。