黃芪續(xù)命湯對阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能及NE、DA、ChAT 表達(dá)的影響

陶錄嶺，鹿濱麒，袁 艷，袁 磊

（河南省南陽市第二人民醫(yī)院，河南 南陽 473000）

阿爾茨海默?。ˋD）是導(dǎo)致老年人癡呆的常見病因，其為一種發(fā)病原因不明的中樞神經(jīng)退行性病變，以精神行為異常、生活能力受損、失語、認(rèn)知受損、記憶力下降為主要特征，而隨著患者病情加重，可對患者認(rèn)知及行為造成嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致患者生活無法自理，直至死亡，其約占所有癡呆病例的60%～75%[1-2]。據(jù)相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，我國60 歲以上人群AD 患病率為3.94%[3]，AD 患者數(shù)約983 萬，占據(jù)全球AD患者1/5[4]。到目前為止，AD 的發(fā)病機(jī)理尚未明確，故暫無有效治療AD 帶來的神經(jīng)系統(tǒng)損害的藥物[5]。而在對AD 治療方案的探索中，中醫(yī)已有諸多報道，包括針灸、方劑、中藥提取物對患者治療等。目前關(guān)于AD 患者的致病機(jī)制研究認(rèn)為，患者除了β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積致病的因素以外，脂質(zhì)過氧化與腦供血不足同樣可能是AD 患者的潛在致病因素[6]。小續(xù)命湯被認(rèn)為具有良好的抑制脂質(zhì)過氧化、改善腦部供血的效果，能有效緩解學(xué)習(xí)記憶障礙、運(yùn)動協(xié)調(diào)并調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)表達(dá)[7]，可通過糾正脂質(zhì)紊亂達(dá)到一定的對AD 預(yù)防效果[8]?；谠摲剿哂械姆絼┧幚碜饔门c療效，筆者根據(jù)其基本方并結(jié)合自身工作經(jīng)驗進(jìn)行改良，首創(chuàng)黃芪續(xù)命湯，方劑由黃芪、葛根、麻黃、桂枝、白芍、炙甘草等藥材組成，具有益氣溫陽、祛瘀通絡(luò)等功效。旨在以對小續(xù)命湯的增補(bǔ)改良，實現(xiàn)其對AD 治療效果的進(jìn)一步提升，來進(jìn)一步推進(jìn)發(fā)揮中醫(yī)藥對AD 治療防護(hù)的潛力?；谝陨显?，本研究以AD 患者為研究對象，對患者進(jìn)行隨機(jī)分組，2 組采用不同治療方式，探究黃芪續(xù)命湯對AD 患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用非劣性試驗計數(shù)資料例數(shù)估計公式，規(guī)定2 組樣本量相等：N1 = N2 = （Uα + Uβ）2×（1+1/k）×P（1 - P）/（Pe - Pc）2，P =（Pe + k×Pc）/（1+ k），Pe 為研究組的預(yù)期總有效率，Pc 為對照組的預(yù)期總有效率，由于2 組樣本量相等，則k = 1，Uα、Uβ 為單側(cè)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差界值，N1 為試驗組樣本含量，N2 為對照組樣本含量，根據(jù)以往文獻(xiàn)資料知，Uα = 1.6449（α = 0.05），Uβ = 0.8417（β = 0.2），Pe = 0.75，Pc = 0.67，得出樣本量：N1 = N2 = （1.6449 + 0.8417）2×2×0.71（1- 0.71）/0.04 ≈51，為確保剔除脫落病例的補(bǔ)充，樣本量增加20%，即（51+51）×（100% +20%）≈122 例。以隨機(jī)數(shù)字表法對患者進(jìn)行分組，每組61 例。研究組患者中的3 例因急癥脫落，3 例中途轉(zhuǎn)院，最后共有55 例完成，對照組中有4 例轉(zhuǎn)院，1 例中途退出，1 例因故去世，最終留有55例完成。2 組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。本研究已通過河南省南陽市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審查號：2022-LY022-01-K01）。

表1 一般資料比較（± s，n = 55） 例

表1 一般資料比較（± s，n = 55） 例

注：以上一般資料均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）

組別 年齡（歲） 性別（男/女） 病程（年） 高血壓 糖尿病 高血脂 文化程度初中及以下 高中 大專及以上研究組 67.45±5.28 29/26 3.11±1.21 22 17 19 31 15 9對照組 67.12±5.63 27/28 2.96±1.15 24 16 17 29 18 8

納排標(biāo)準(zhǔn)。1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：符合2011 年公布的NIA-AA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即排除其他可致認(rèn)知功能障礙和進(jìn)行性記憶的腦部疾??；無意識障礙，可伴行為、精神異常；呈進(jìn)行性加重的記憶障礙或其他認(rèn)知障礙；經(jīng)如精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）類神經(jīng)心理學(xué)檢查，證實患者確有認(rèn)知障礙；認(rèn)知領(lǐng)域受損超過2 項及以上。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-13]：主癥為記憶力衰退，次癥有痰濁阻竅、氣滯血瘀、煩躁妄想等[14]，辨證包括腎脾兩虛，出現(xiàn)腰酸耳鳴、便溏、腹脹、食少；舌診為舌苔黃膩、白膩，舌質(zhì)青紫、晦暗、黯淡，舌下絡(luò)脈粗脹、暗紫、迂 曲；脈診特點為脈澀弱無力、弦滑、脈沉細(xì)。3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述對于AD 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合上述對于AD 癡呆的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無意識障礙，可完成神經(jīng)心理學(xué)量表檢查；④年齡50 ～80 歲；⑤無先天性語言功能障礙者。⑥患者或家屬均已簽署知情同意書。4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟、腎臟等重大器官功能不全者；②先天性語言功能障礙者；③長期服用抗抑郁、抗精神病者；④體質(zhì)過敏者；⑤合并惡性腫瘤、血液疾病者；⑥對研究所用藥物過敏者。

1.2 方法 對照組患者多奈哌齊并小續(xù)命湯進(jìn)行治療：口服鹽酸多奈哌齊（國藥準(zhǔn)字H20030472，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：每片5 mg），初始計量設(shè)置為5 mg/d，7 d 內(nèi)逐漸上調(diào)至10 ～20 mg/d，總計治療15 d，方劑組成：麻黃10 g，防風(fēng)10 g，人參10 g，黃芩10 g，桂枝10 g，甘草10 g，芍藥10 g，川芎10 g，杏仁10 g，附子10 g，生姜15 g，防己50 g，以上所有藥材購買自河南省南陽市第二人民醫(yī)院，先將各藥搗碎，加水2 400 mL 以將麻黃煮至沸騰，移開熱源，待沸水平息后再次開始加熱，如此三沸之后，去沫，加入剩余藥材，繼續(xù)煎煮至剩余600 mL 藥液[15]，每次300 mL，每日2 次，連續(xù)治療15 d。

研究組患者在多奈哌齊上與對照組相同，另入黃芪續(xù)命湯治療，方劑組成：黃芪45 g，葛根30 g，麻黃12 g，桂枝18 g，白芍18 g，炒苦杏仁10 g，炙甘草10 g，當(dāng)歸12 g，川芎18 g，防風(fēng)10 g，防己10 g，人參12 g，黃芩12 g，黑順片12 g，雞血藤45 g，丹參30 g，牛膝30 g，桑枝30 g，生姜20 g，大棗20 g，以上所有藥材購買自河南省南陽市第二人民醫(yī)院，煎煮前先將各藥搗碎，加水2 400 mL 以將麻黃煮至沸騰，移開熱源，待沸水平息后再次開始加熱，如此三沸之后，去沫，加入剩余藥材，繼續(xù)煎煮至剩余600 mL 藥液[15]，每次300 mL，每日2 次，連續(xù)治療15 d。

1.3 觀察指標(biāo) 1） 蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評分[16]：整個量表共計有8 個關(guān)于認(rèn)知功能的評估領(lǐng)域，分別是回憶力、命名力、抽象、語言、注意力、視空間和執(zhí)行、定向力等8 個認(rèn)知領(lǐng)域，分值越高提示認(rèn)知功能越好，總分30 分，總分≥26 分的患者可評定為認(rèn)知功能正常。2）神經(jīng)精神量表（NPI）[17]：分值越低提示患者癥狀越輕，總分0 ～144 分。3）日常生活能力（ADL）[18]：分值越高提示患者日常生活能力越差，總分0 ～100 分。4） MMSE 評分[19]：分值越低提示患者精神狀態(tài)越差，總分0 ～30 分。5）相關(guān)血液指標(biāo)檢測：去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）、血清同型半胱胺酸（Hcy）、血清淀粉蛋白前b 位分解酶1 （BACE1）與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等指標(biāo)將使用上海森雄生物科技公司的出產(chǎn)的各指標(biāo)對應(yīng)的試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）進(jìn)行檢測，取患者空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速，離心10 min，離心半徑10 cm 的條件獲得上層血清，將血清放置于-20 ℃環(huán)境中保存[20]，并依次根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行檢測。6）臨床療效：根據(jù)相關(guān)中醫(yī)評定標(biāo)準(zhǔn)[21]對患者的生活自理能力、行動、語言、理解能力、識別能力、記憶力、二便、進(jìn)餐8 個項目進(jìn)行評價，總分80 分，每項0 ～10 分。以評分＞64 分表示病情基本控制；評分增加＞16 分為顯效；評分增加＞9 分為有效；評分增加＜8 分或評分減少為無效。總有效率=（基本控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料組采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，治療前后采用配對樣本t檢驗，以上均以P＜0.05時認(rèn)為差異具統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表2。

表2 2 組臨床療效結(jié)果比較（n = 55） 例

2.2 2 組治療前后的MoCA 各項評分比較 見表3。

表3 2 組治療前后MoCA 各項評分比較（± s，n = 55） 分

表3 2 組治療前后MoCA 各項評分比較（± s，n = 55） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 回憶力 命名力 抽象 語言 注意力 視空間和執(zhí)行 定向力研究組 治療前3.69±0.65 1.28±0.42 1.37±0.29 1.51±0.38 3.72±0.55 3.44±0.59 3.48±0.39治療后4.75±0.64##△△ 1.90±0.61##△△ 2.12±0.45##△△ 2.06±0.64##△△ 4.62±0.93##△△ 4.72±0.81##△△ 4.61±0.48##△△對照組 治療前3.72±0.59 1.25±0.43 1.44±0.25 1.51±0.40 3.68±0.51 3.39±0.61 3.52±0.33治療后4.12±0.58## 1.53±0.50## 1.79±0.34## 1.72±0.47## 4.17±0.52## 4.45±0.73## 4.10±0.45##

2.3 2 組治療前后NPI、ADL、MMSE 評分變化比較 見表4。

表4 2 組治療前后NPI、ADL、MMSE 評分比較（± s，n = 55） 分

表4 2 組治療前后NPI、ADL、MMSE 評分比較（± s，n = 55） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 NPI 評分 ADL 評分 MMSE 評分研究組 治療前 24.51±3.91 40.51±6.62 17.70±1.85治療后 16.14±2.27##△△ 26.14±2.24##△△ 25.84±3.42##△△對照組 治療前 23.62±3.82 40.24±6.37 17.57±1.73治療后 20.68±2.33## 33.30±3.13## 20.89±3.85##

2.4 2 組治療前后NE、DA、ChAT 指標(biāo)情況 見表5。

表5 2 組治療前后的NE、DA、ChAT 指標(biāo)比較（± s，n = 55）

表5 2 組治療前后的NE、DA、ChAT 指標(biāo)比較（± s，n = 55）

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 NE/（ng/L） DA/（ng/L） ChAT/（ng/L）研究組 治療前 84.35±10.15 93.61±13.46 33.08±11.14治療后 133.32±15.34##△△ 142.45±15.84##△△ 49.74±14.34##△△對照組 治療前 85.12±10.36 95.88±13.51 33.79±10.52治療后 119.76±14.44## 117.96±15.08## 41.87±13.47##

2.5 2 組治療前后Hcy、BACE1、BDNF 指標(biāo)變化比較 見表6。

表6 2 組治療前后的Hcy、BACE1、BDNF 指標(biāo)比較（± s，n = 55）

表6 2 組治療前后的Hcy、BACE1、BDNF 指標(biāo)比較（± s，n = 55）

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 時間 Hcy/（mmol/L） BACE1/（ng/L） BDNF/（ng/mL）研究組 治療前 29.15±7.27 173.69±44.82 7.65±1.52治療后 15.85±4.49##△△ 108.75±23.53##△△ 15.34±2.26##△△對照組 治療前 28.94±7.32 180.73±45.64 7.92±1.42治療后 23.53±5.65## 133.59±27.91## 11.12±1.89##

2.6 患者不良反應(yīng)狀況 2 組患者均無不良反應(yīng)或不良反應(yīng)輕微，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

從中醫(yī)的觀點看，AD 屬“癡呆”的范疇，由腎精不足所致，痰濁淤血是其重要致病因素，適當(dāng)選擇活血化瘀藥材可較好改善病情[22]。

目前，小續(xù)命湯是中藥治療腦血管神經(jīng)系統(tǒng)疾病使用較多的方劑類型，對腦梗死、高血壓等具有良好療效，該方劑被認(rèn)為具有良好的腦部供血改善、脂質(zhì)過氧化抑制功效?；谛±m(xù)命湯及藥理作用并結(jié)合筆者自身工作經(jīng)驗，首創(chuàng)黃芪續(xù)命湯，方劑組成：黃芪、葛根、麻黃、桂枝、白芍、炒苦杏仁、炙甘草、當(dāng)歸、川芎、防風(fēng)、防己、人參、黃芩、黑順片、雞血藤、丹參、牛膝、桑枝、生姜、大棗。方中黃芪補(bǔ)益元?dú)?，氣旺則血行，葛根清利頭目，升舉陽氣，杏仁宣通肺氣，宣發(fā)氣機(jī)，桂枝溫通血脈，當(dāng)歸通絡(luò)養(yǎng)血，川芎活血祛瘀，上行頭目，生姜溫中散寒，合防風(fēng)祛風(fēng)，長于開表泄閉，祛邪外出，再合防己通調(diào)水道，有疏散風(fēng)邪出表，調(diào)理臟腑功能，流通氣血津液的作用，黨參、黑順片同用，即參附湯，黨參大補(bǔ)元?dú)?，附子溫?jīng)散寒，二味益氣溫陽，可使陽氣旺盛，諸藥皆溫而用一味苦寒的黃芩，制諸藥之溫?zé)?，用之反佐。丹參、雞血藤活血化瘀，牛膝、桑枝強(qiáng)筋通絡(luò)，大棗、炙甘草補(bǔ)益中焦，生化有源，并調(diào)和諸藥。以上諸藥，共奏益氣溫陽、祛瘀通絡(luò)之功。

為在課題中更好的評估黃芪續(xù)命湯效果，基于AD 在思維方面的特殊性質(zhì)，設(shè)置了MoCA、NPI、ADL、MMSE 等認(rèn)知篩選工具，其中MoCA 評分作為一種有效的語言認(rèn)知評估系統(tǒng)，具較高的靈敏度與特異度，在AD 會對患者思維邏輯能力造成巨大傷害前提下，可有效評估患者認(rèn)知障礙程度[23]；再加上與精神癥狀嚴(yán)重程度的NPI 評分、與生活自理能力掛鉤的ADL 評分及評估患者認(rèn)知功能的MMSE 評分[24]，便可在治療前后對AD 患者的思維能力進(jìn)行有效評估。生理環(huán)境方面，NE、DA 均為兒茶酚胺屬的神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)機(jī)體記憶功能與學(xué)習(xí)能力，NE 經(jīng)由軸突調(diào)控大腦皮質(zhì)的興奮程度，進(jìn)而影響機(jī)體的運(yùn)動、情緒和認(rèn)知功能[25]。DA則可幫助NE一同調(diào)節(jié)機(jī)體的興奮狀態(tài)，其能增加腦部血流供應(yīng)、改善腦部神經(jīng)元、抑制脂質(zhì)過氧化、減少氧化應(yīng)激損傷[26]；AD 的臨床癥狀與機(jī)體乙酰膽堿的含量減少程度具有密切聯(lián)系，而ChAT則是合成乙酰膽堿的關(guān)鍵作用酶，既往有關(guān)研究顯示，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的含量下降可直接造成老年性癡呆的發(fā)生[27]；Hcy 是機(jī)體內(nèi)含硫氨基酸代謝時的一個重要的中間產(chǎn)物，其值升高可能觸發(fā)Ab的相關(guān)神經(jīng)元毒性機(jī)制，誘導(dǎo)神經(jīng)纖維出現(xiàn)纏結(jié)，造成神經(jīng)細(xì)胞損傷，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常傳導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生AD[28]；BACE1 是淀粉樣代謝途徑中的一種調(diào)節(jié)酶，其值上升可加速腦部受損進(jìn)程，既往有研究顯示，與正常人群相比，AD 患者血清中的BACE1含量更高[29]；BDNF則是一種神經(jīng)損傷修復(fù)的標(biāo)志物，是腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子，其值升高可促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，保護(hù)神經(jīng)元[30]。故通過統(tǒng)計分析治療前后患者血液中NE、DA、ChAT、Hcy、BACE1 與BDNF 水平則可一定程度上對AD 病情進(jìn)行評估。待治療完成后，分別統(tǒng)計觀察組與對照組的治療總有效率并進(jìn)行對比，以比較其臨床療效。

最終試驗結(jié)果顯示，研究組患者經(jīng)治療后的MoCA 評分、NPI、ADL、MMSE 評分在得到好轉(zhuǎn)的同時（均P＜0.01）與對照組相比明顯更優(yōu)（均P＜0.01），提示在聯(lián)合多奈哌齊治療AD 患者的情況下，黃芪宿命湯比起傳統(tǒng)小續(xù)命湯更能改善患者認(rèn)知功能、精神狀況、生活能力、智能水平，提高患者治療效果；在NE、DA、ChAT、Hcy、BACE1 與BDNF 等指標(biāo)水平上也得到優(yōu)化（均P＜0.01），且明顯優(yōu)于對照組（均P＜0.01），取得了更好的臨床療效（P＜0.05），揭示黃芪續(xù)命湯對患者神經(jīng)功能有一定恢復(fù)效果的同時可一定程度上回復(fù)患者的抗氧化能力，清除自由基，提升BDNF 水平，降低BACE1 蛋白水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。以上效果為試驗中獲得數(shù)據(jù)揭示，但截止目前仍缺乏對其深層機(jī)理的了解，仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，該試驗表明黃芪續(xù)命湯配合多奈哌齊治療AD 較小續(xù)命湯配合多奈哌齊治療具有更為良好的治療效果，能進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能與思維能力，且不良反應(yīng)輕微，值得進(jìn)一步研究。