蠲郁安神方治療肝郁氣滯型失眠伴抑郁障礙

梁 超，吳 萃，史 野，劉春禹*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117）

目前，睡眠障礙已成為一項世界難題。全球約27%的居民存在睡眠問題，我國成年人失眠發(fā)生率高達(dá)38%，且呈上升趨勢[1]。失眠患者對自身睡眠時間或睡眠質(zhì)量不滿意，常伴有頭暈頭痛、疲倦乏力、負(fù)面情緒等不良癥狀，甚至嚴(yán)重影響日常生活[2]。失眠障礙往往引發(fā)并病，長期失眠會增加罹患各種慢性疾病風(fēng)險，例如心腦血管疾病、抑郁癥、糖尿病等。失眠和抑郁密切相關(guān)，兩者在癥狀和患病上均具有顯著的正相關(guān)性[3-4]。慢性失眠患者中約80%伴有抑郁、焦慮狀態(tài)[5]。失眠帶來的精神類疾病往往反過來加重失眠表現(xiàn)，如果不及時進(jìn)行干預(yù)治療會導(dǎo)致更嚴(yán)重的身心疾病，對患者的身心健康造成嚴(yán)重威脅[6]。

失眠障礙的治療方法主要包括藥物、認(rèn)知行為、運動、物理等幾個方面，其中，西藥是目前大部分失眠患者首選的治療手段之一[7]。治療失眠障礙的西藥主要包括苯二氮卓類、非苯二氮卓類、褪黑素受體激動劑等藥物，但不良反應(yīng)大，長期服用安眠藥易損害患者的認(rèn)知功能，造成記憶力、注意力感知覺、思維能力的下降，甚至增加阿爾茨海默病的罹患率[8]。近年來，中醫(yī)藥受到的關(guān)注度不斷增加。中醫(yī)藥在治療失眠上具有安全有效、不良反應(yīng)小等獨特的優(yōu)勢，臨床上已被越來越多的患者選擇[9]。隨著人們生活方式的改變，臨床上失眠伴抑郁的患者增多，從肝論治失眠已取得良好的臨床效果[10]。因此，本研究選擇60例肝郁氣滯型失眠伴抑郁的失眠患者，觀察蠲郁安神方治療此類患者的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年9 月—2021 年9 月長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院睡眠中心門診部就診60 例肝郁氣滯型失眠伴抑郁患者，隨機(jī)分為觀察組與對照組，各30 例。觀察組，男10 例，女20 例，年齡（41.63±6.15）歲，病程（3.37±2.46）年；對照組，男12 例，女18 例，年齡（42.35±5.29）歲，病程（3.52±1.94）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過我院倫理委員會的審查并獲批準(zhǔn)（審查號：CCZYFYLL2022 審字-001）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照國際疾病統(tǒng)計分類（ICD-10）[11]中關(guān)于非器質(zhì)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主述，入睡困難，或難以維持睡眠，或睡眠質(zhì)量差；每周至少出現(xiàn)3 次睡眠障礙，病程持續(xù)1 個月以上；過度關(guān)注失眠和過度擔(dān)心失眠的后果；睡眠質(zhì)量和（或）數(shù)量難以滿足，造成明顯苦惱或嚴(yán)重影響社會功能和職業(yè)功能。抑郁癥參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)·第三版》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[12]。

1.2.2 中醫(yī)診斷 患者符合我國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn)：入寐困難或寐而易醒，甚則徹夜難眠；常伴頭痛、頭暈、心悸、健忘等癥；經(jīng)各系統(tǒng)和實驗室檢測未見異常[13]。根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定肝郁氣滯診斷標(biāo)準(zhǔn)：時太息、情志郁悶，噯氣頻發(fā)，喉部異物感。舌苔薄白，脈弦[14]。除主癥外，患者若同時滿足次癥1 項以上，并結(jié)合舌脈進(jìn)行確診。按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》郁病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：以情志憂郁不暢，時太息，悲痛易哭，夜寐差，多夢，咽部異物感，食欲下降為主；既往有憂思多慮、郁怒哀傷等病史；常見于中青年女性。

1.3 納入、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)，1）患者需同時滿足失眠和抑郁狀態(tài)的中西醫(yī)診斷；2）年齡18 ～85 歲；3）自愿參加本研究并簽署知情同意書；4）依從性好，配合相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)，1）患有精神類疾病和嚴(yán)重心肝腎原發(fā)性疾病的患者；2）備孕、妊娠期及哺乳期婦女；3）易過敏體質(zhì)。若出現(xiàn)任何上訴標(biāo)準(zhǔn)中的1 項，予以排除。剔除標(biāo)準(zhǔn)，1）不能耐受中藥，發(fā)生不良反應(yīng)事件者；2）因個人主觀或客觀原因不能繼續(xù)治療者；3）經(jīng)觀察考慮不適合繼續(xù)治療者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 對照組單純口服西藥右佐匹克隆治療。右佐匹克隆片（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070069，規(guī)格：3 mg），患者于睡前30 min 給藥1 片，連續(xù)口服15 d，共服用30 d 即2個療程。同時，囑患者調(diào)整心情、適當(dāng)運動，進(jìn)行心理疏導(dǎo)。

1.4.2 觀察組 觀察組采用蠲郁安神方加減進(jìn)行治療。方藥組成：柴胡15 g，黃芩10 g，枳實15 g，蒼術(shù)15 g，合歡皮30 g，酸棗仁30 g，川芎15 g，百合15 g，白芍15 g，甘草10 g，龍骨30 g，牡蠣20 g，遠(yuǎn)志10 g，石菖蒲20 g，茯苓30 g，黨參20 g。臨床隨癥加減：陰虛火旺者，加生地黃、地骨皮；膽怯易驚者，加竹茹、知母；手足涼者，加附子、干姜；多夢者，加珍珠母、茯神；心慌者，加丹參、延胡索；小便黃者，加燈芯草、淡竹葉等。中藥取自長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院農(nóng)本方中藥配方顆粒，每日1 劑，溫開水沖服，午、晚飯后0.5 h 分服。15 d 為1 個療程，共服用30 d 即2 個療程。

1.5 觀察指標(biāo) 通過匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）[15]、漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[16]和中醫(yī)證候積分表[17]，分別于治療開始前和治療結(jié)束后1 d 對患者進(jìn)行療效觀察。同時，記錄2 組患者治療過程中可能存在的不良反應(yīng)或毒副作用來進(jìn)行安全性觀察。PSQI 包括睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個部分組成，每部分按0～3分評分，總分為0 ～21 分，且得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。睡眠質(zhì)量評分：總分0 ～5 分為很好；6 ～10分為還行；11 ～15 分為一般；16 ～21 分為很差。采用24 項HAMD 版本，包括總分及抑郁狀態(tài)等級，總分越高，表示抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重。總分正常：≤7；可能抑郁：8 ～19 分；抑郁：20 ～35 分；嚴(yán)重抑郁：＞35 分。中醫(yī)癥狀積分表癥狀包括主癥：睡眠狀況，次證：情志抑郁或煩躁易怒、胃脘或脅肋脹痛、呃逆、善太息、咽部異物感、口苦、納差。主癥按嚴(yán)重程度從無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分，次證則分別計為0、1、2、3 分。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 按照PSQI 得分進(jìn)行療效評定。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002 版）》[18]擬定療效評價標(biāo)準(zhǔn)。療效= （治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。PSQI 減分率≥90%為臨床痊愈，PSQI 減分率≥60%為顯效，PSQI 減分率≥30%為有效，PSQI 減分率低于30%為無效。總有效率為臨床痊愈、顯效與有效的總和。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗或秩和檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較（n = 30） 例

2.2 2 組治療前后PSQI 評分比較 見表2。

表2 2 組治療前后PSQI 評分比較（± s，n = 30） 分

表2 2 組治療前后PSQI 評分比較（± s，n = 30） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 治療前 治療后觀察組 14.89±2.73 5.63±2.16##△△對照組 14.82±2.68 9.87±1.83##

2.3 2 組治療前后HAMD 評分比較 見表3。

表3 2 組治療前后HAMD 評分比較（± s，n = 30） 分

表3 2 組治療前后HAMD 評分比較（± s，n = 30） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組 16.97±8.42 11.35±7.61##△對照組 17.27±9.05 15.75±8.52

2.4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表4。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（± s，n = 30） 分

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分比較（± s，n = 30） 分

注：與治療前比較，## P ＜0.01；與對照組比較，△△P ＜0.01

組別 治療前 治療后觀察組 14.40±2.59 6.55±2.71##△△對照組 15.06±1.96 8.72±3.24##

2.5 安全性評價 2 組患者在治療過程中及治療前后未見明顯異常，未發(fā)生不良反應(yīng)及毒副作用事件。

3 討論

近年來，受現(xiàn)代社會發(fā)展和生活方式改變的影響，人們的睡眠和心理問題愈發(fā)嚴(yán)重，失眠和抑郁互為因果，發(fā)病率均逐年上升[19]。受現(xiàn)代社會發(fā)展和生活方式改變的影響，人們的睡眠和心理問題愈發(fā)嚴(yán)重。西醫(yī)多以鎮(zhèn)靜安神和抗焦慮、抑郁藥治療，但長期服用不良反應(yīng)大，效果也往往不甚理想。中醫(yī)講究整體觀念，從根本上進(jìn)行辨證論治，對于失眠伴抑郁障礙的治療具有豐富經(jīng)驗[20]，臨床療效好，且安全性高，中醫(yī)治療失眠逐漸受到更多的認(rèn)可。

失眠，與人體五臟六腑皆相關(guān)，結(jié)合時代性，現(xiàn)失眠多從肝論治[21]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“肝熱者……手足燥，不得安臥”，最早論述失眠癥要從肝論治。肝主疏泄，疏發(fā)不暢，氣血輸轉(zhuǎn)不利，擾亂神智，魂不藏肝，以致不寐[22]。肝屬木，木郁達(dá)之，故以解郁安神，疏肝理氣為治則。蠲郁安神方是長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王中男教授的經(jīng)驗方，方中柴胡、黃芩疏肝利膽，加白芍以柔肝，合用共達(dá)調(diào)肝理氣。合歡皮、酸栆仁解郁安神；茯苓健脾安神；百合清心安神；龍骨、牡蠣鎮(zhèn)心安神；遠(yuǎn)志、石菖蒲益智安神，共奏安神助眠之功。枳實、蒼術(shù)化濕行氣；川芎行氣通絡(luò)，以行藥力。黨參味甘性平，補氣生津；甘草性平為使，調(diào)和諸藥。綜合全方，治療失眠的同時特別注重情緒的調(diào)節(jié)，共同達(dá)到解郁安神，疏肝理氣的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙的機(jī)制一般是由于Gammaaminobutyric acid（GABA）受體、皮質(zhì)醇水平、細(xì)胞因子、晝夜節(jié)律（褪黑激素分泌、腺苷受體）和興奮性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）等多種通路異常所致。GABA 受體表達(dá)水平的變化被認(rèn)為與GABA 功能的擾動有關(guān)，并且GABA 受體亞基的這種改變與某些藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用有關(guān)[23]。

研究[24]表明，酸棗仁具有保護(hù)心血管系統(tǒng)功能、降低血脂、抗焦慮、增強免疫系統(tǒng)功能等多種藥理作用。酸棗仁是一些傳統(tǒng)方劑中不可或缺的成分，如酸棗仁湯、歸脾湯等，臨床上常用于治療失眠。動物研究[25]表明，酸棗仁可以減輕大鼠的失眠癥狀，調(diào)節(jié)應(yīng)激引起的小鼠睡眠改變，延長兔模型的總睡眠時間和慢波睡眠時間。酸棗仁的化學(xué)成分酸棗苷A、酸棗苷B、生物堿、黃酮類化合物（包括獐牙菜素和刺素）、脂肪油（如油酸和亞油酸）是酸棗仁的主要成分。酸棗仁及其主要活性化合物（酸棗苷A）可以改善睡眠質(zhì)量、延長睡眠時間并顯著增加非快速眼動睡眠[26]。酸棗苷A 發(fā)揮催眠作用的可能機(jī)制是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律與血清素系統(tǒng)。腹腔注射高濃度的酸棗苷A 對實驗動物會產(chǎn)生一些鎮(zhèn)靜效果，然而低濃度酸棗苷A 這種作用并不明顯。戊巴比妥造模動物口服酸棗仁中的獐牙菜素和刺素后睡眠時間長于對照動物[27]。研究[28]結(jié)果顯示，這些化合物對睡眠相關(guān)受體具有高親和力，包括 5- 羥色胺受體 1a 和 5- 羥色胺受體 2 受體以及 GABA 受體等。

柴胡是眾多中草藥配方中常用于治療抑郁癥的藥物之一。柴胡中含有柴胡皂苷、黃酮、脂肪酸、阿冬糖醇、α-菠菜甾醇等多種揮發(fā)油成分[29]。目前，已有研究探討柴胡皂苷的活性。柴胡具有疏肝養(yǎng)肝功效，可緩解抑郁、焦慮、恐懼以及眩暈、痛經(jīng)和胸脅脹痛等軀體癥狀。通過調(diào)節(jié)前額葉皮層中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，柴胡皂苷在急性和慢性不可預(yù)測的溫和應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁模型中具有抗抑郁活性作用[30]。柴胡皂苷的細(xì)胞保護(hù)作用可能是抗抑郁活性的潛在機(jī)制之一。柴胡皂苷可以部分治愈由皮質(zhì)酮引起的病理改變，并有助于保護(hù)神經(jīng)元，因柴胡皂苷可能有助于穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（如XBP-1 等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生物標(biāo)志物的激活減少）和通過保持Ca2+的平衡來抑制內(nèi)在的細(xì)胞凋亡信號以及調(diào)節(jié)Bcl-2 家族成員的表達(dá)[31]。

酸棗仁和合歡皮是臨床治療失眠和抑郁的常用藥對。對多位學(xué)者治療失眠伴抑郁的臨床用藥數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，酸棗仁和合歡皮是高頻藥物，且常配伍使用[32-33]。本團(tuán)隊通過構(gòu)建抑郁性失眠Wistar 大鼠模型，分別進(jìn)行酸棗仁、合歡花及兩者配伍的水提取物灌胃，發(fā)現(xiàn)造模后的大鼠海馬組織中單胺類和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)均趨近于正常大鼠，抑郁狀態(tài)也得到改善，說明酸棗仁、合歡花配伍應(yīng)用具有治療抑郁性失眠的效果[34]。研究[35]構(gòu)建抑郁失眠ICR 小鼠模型，用酸棗仁合歡方的主要成分給藥后，發(fā)現(xiàn)小鼠行為學(xué)指標(biāo)較模型組緩解，同時大腦皮層和海馬中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)均得到改善。

本研究結(jié)果表明，治療干預(yù)后，觀察組總有效率高于對照組，觀察組PSQI 減分率、HAMD 減分率及中醫(yī)證候積分減分率均高于對照組，說明中藥治療在改善患者失眠、抑郁和中醫(yī)證候方面優(yōu)于西藥治療，提示蠲郁安神方治療肝郁氣滯型失眠伴抑郁障礙療效優(yōu)于右佐匹克隆。本研究只觀察了本院60 例患者治療前后量表的變化，樣本量小，并且未考慮地域、環(huán)境、教育程度等因素的影響，因此，未來需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實中醫(yī)藥治療肝郁氣滯型失眠伴抑郁障礙的臨床療效。