胰腺導(dǎo)管腺癌行腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型及其預(yù)測價(jià)值分析

劉 舜，謝 誠，劉亞輝

吉林大學(xué)第一醫(yī)院普通外科中心肝膽胰外二科，長春 130021

胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一［1］，胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌的主要類型。目前，PDAC 已成為美國癌癥相關(guān)死亡的第三大原因［2］。PDAC 的早期癥狀通常是非特異性的，因此大多數(shù)PDAC 患者確診時(shí)腫瘤已不可切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移［3-4］。對于PDAC 患者，手術(shù)切除是唯一能夠提供長期生存的根治性治療，但只有約20%的患者可施行手術(shù)治療［5］。而在接受手術(shù)切除的患者中，5年生存率僅為15%～25%［6］。PDAC患者切除術(shù)后的早期復(fù)發(fā)是影響患者術(shù)后生存率的重要因素［7］。據(jù)報(bào)道［8-10］，胰腺癌術(shù)后中位復(fù)發(fā)時(shí)間為10～12個(gè)月。因此，有效預(yù)測PDAC術(shù)后早期復(fù)發(fā)，盡早采取針對性治療措施，對于患者預(yù)后至關(guān)重要。胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，目前基于快速康復(fù)理念，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）逐漸增多。與PD 手術(shù)相比，LPD 具有創(chuàng)傷更小，術(shù)后恢復(fù)更快等優(yōu)勢，因此在國內(nèi)外廣泛開展，但探究PDAC 患者行LPD 術(shù)后的早期復(fù)發(fā)影響因素的相關(guān)研究仍然較少。本研究對行 LPD 的PDAC 患者進(jìn)行分析總結(jié)，探究術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建早期復(fù)發(fā)預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2016 年4 月—2022 年7 月于吉林大學(xué)第一醫(yī)院行LPD且術(shù)后病理為PDAC的患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理確診為PDAC，術(shù)前未合并其他惡性腫瘤，可以耐受麻醉且術(shù)前未接受過針對PDAC 的各類新輔助治療。（2）術(shù)前增強(qiáng)CT 或MRI、PET-CT 提示，未發(fā)現(xiàn)腫瘤存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)前經(jīng)血管三維重建評估腫瘤與周圍臟器解剖關(guān)系，預(yù)計(jì)病變可以完整切除的病例（腫瘤未侵犯腹主動脈、腸系膜上動脈和肝總動脈，或腫瘤未侵犯腸系膜上靜脈或門靜脈，或侵犯范圍≤180°但無靜脈邊緣不規(guī)則）［11］。（3）手術(shù)由同一術(shù)者完成。（4）患者術(shù)中快速病理與術(shù)后病理需滿足R0切除。（5）術(shù)后患者遵醫(yī)囑進(jìn)行影像檢查和/或?qū)嶒?yàn)室檢查形式的復(fù)查，密切隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未遵醫(yī)囑復(fù)查者；（2）未能按計(jì)劃實(shí)施LPD 者（如術(shù)中轉(zhuǎn)為開腹手術(shù)或改行姑息性手術(shù)）；（3）臨床病理資料、隨訪資料存在缺失者；（4）圍術(shù)期死亡患者：指患者在術(shù)后90 d 內(nèi)死亡或在第一次住院期間死亡。

1.2 手術(shù)方式及圍術(shù)期管理 所有患者均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成，均采用“后入路、鉤突先行、動脈優(yōu)先”手術(shù)入路方式［12］。消化道的吻合重建采用Child 吻合方式，胰腸吻合的重建采用改良雙荷包胰腸吻合方式，并分別于胰腸、膽腸吻合口旁及腸系膜上靜脈旁各留置1 枚引流管。術(shù)后所有患者均給予抑酸，抑酶，抗炎，補(bǔ)液，補(bǔ)充白蛋白等對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)（1）術(shù)前資料：年齡、性別、BMI、CA19-9、CA125、術(shù)前血清總膽紅素水平、是否患有高血壓、是否患有糖尿病、上腹部手術(shù)史、術(shù)前是否行膽道引流、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級。（2）術(shù)中臨床資料：術(shù)中失血量、術(shù)中輸血情況、胰腺質(zhì)地、胰管直徑。（3）術(shù)后臨床資料：胰瘺、膽瘺、腹腔感染、肺部感染、延遲性胃癱、術(shù)后出血發(fā)生情況、術(shù)后輔助化療。（4）病理學(xué)資料：腫瘤最大直徑、分化程度、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤是否有神經(jīng)浸潤或脈管浸潤。所有患者術(shù)中均未行血管切除吻合重建。術(shù)后出血［13］、膽瘺、延遲性胃癱等并發(fā)癥的定義及分級均依據(jù)相應(yīng)的指南［14-16］。腹腔感染參考《胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥診治及預(yù)防的專家共識（2017）》［17］診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，術(shù)后肺部感染判定標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，本研究依照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［18］及Clavien-Dindo分級［19］將肺部感染定義為：患者術(shù)后出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，影像學(xué)檢查提示肺部感染征象，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，和/或痰培養(yǎng)明確病原菌。依據(jù)《胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥診治及預(yù)防的專家共識（2017）》［17］將術(shù)后胰瘺定義為：術(shù)后≥3 d 任意量的引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍以上。

1.4 術(shù)后隨訪 通過門診進(jìn)行隨訪，患者前12 個(gè)月每3 個(gè)月復(fù)查一次，隨后每6～12 個(gè)月復(fù)查一次。在每次門診復(fù)查時(shí)，患者均行一次腹部和胸部CT、血常規(guī)、肝功能、腫瘤標(biāo)志物等檢查，CT 平掃結(jié)果提示可疑復(fù)發(fā)時(shí)均行腹部/胸部增強(qiáng)CT確認(rèn)病灶情況。本研究隨訪以腫瘤出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件。目前國內(nèi)外針對PDAC術(shù)后早期復(fù)發(fā)并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，參考相關(guān)研究［20-24］，本研究將PDAC 早期復(fù)發(fā)定義為：行 LPD 且術(shù)后病理回報(bào)為PDAC 的患者，術(shù)后規(guī)律復(fù)查過程中，通過影像檢查和/或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的手術(shù)區(qū)域新發(fā)（惡性）病變或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，自手術(shù)后第1日起到確診復(fù)發(fā)的時(shí)間≤12個(gè)月［25］。復(fù)發(fā)的診斷以影像學(xué)檢查結(jié)果為主，同時(shí)參考腫瘤標(biāo)志物（CA125和CA19-9）和臨床表現(xiàn)，當(dāng)臨床癥狀提示可能存在復(fù)發(fā)時(shí)，即行影像學(xué)檢查。隨訪截止日期為2023年8月31日，所有患者術(shù)后隨訪時(shí)間均＞12個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 和R 4.1.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。Logistic 回歸分析影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）評估模型的區(qū)分度，AUC＞0.75 為該模型有足夠的區(qū)分度。利用Bootstrap重采樣法隨機(jī)抽樣1 000次驗(yàn)證，并利用驗(yàn)證組再次驗(yàn)證。使用校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評估校準(zhǔn)度，決策曲線（Decision curve analysis，DCA）評估臨床實(shí)用性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入240 例患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法，按照7∶3比例，分為訓(xùn)練組（n=168）與驗(yàn)證組（n=72）。其中男134 例，女106 例，年齡最大者為79 歲，最小者為27 歲，平均年齡（59.42±9.07）歲，BMI（22.8±2.9）kg/m2。所有患者均順利完成LPD，術(shù)中出血量為（263.29±131.39）mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為（20.39±3.58）枚。240例患者術(shù)后均獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間為17.23（3.10～91.70）個(gè)月。隨訪中，共102例（42.50%）術(shù)后早期復(fù)發(fā)，其中腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)89例（肝轉(zhuǎn)移62例、術(shù)區(qū)轉(zhuǎn)移12例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15 例）；腹腔外復(fù)發(fā)13 例（肺轉(zhuǎn)移10 例，骨轉(zhuǎn)移3例）。訓(xùn)練組術(shù)后早期復(fù)發(fā)70例（41.67%），非早期復(fù)發(fā)98例（58.33%）。驗(yàn)證組術(shù)后早期復(fù)發(fā)32 例（44.44%），非早期復(fù)發(fā)40例（55.56%）。兩組患者基線數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1）。

表1 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組基線數(shù)據(jù)特征比較Table 1 Comparison of baseline data characteristics between training group and verification group

2.2 PDAC患者LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素分析 在訓(xùn)練組中，早期復(fù)發(fā)組和非早期復(fù)發(fā)組在術(shù)前CA19-9、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后輔助化療方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表2）。

表2 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)單因素分析Table 2 Univariate analysis of early recurrence after radical LPD in PDAC patients

2.3 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)多因素分析 基于訓(xùn)練組單因素回歸結(jié)果進(jìn)行的多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前CA19-9 水平≥37 U/mL、腫瘤最大直徑＞3 cm、腫瘤低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后未行輔助化療是影響PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

表3 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of early recurrence after radical LPD in PDAC patients

2.4 建立列線圖模型 以術(shù)前CA19-9 水平、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無術(shù)后輔助化療為預(yù)測因素構(gòu)建預(yù)測PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖，其中對預(yù)測復(fù)發(fā)影響最大的因素為腫瘤最大直徑（圖1）。

圖1 預(yù)測 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖Figure 1 A nomogram predicting early recurrence after radical LPD with resectable PDAC

2.5 列線圖預(yù)測價(jià)值檢驗(yàn) 該列線圖模型在訓(xùn)練組中的AUC=0.895（95%CI：0.846～0.943，P＜0.001），最佳截?cái)酁?.270，學(xué)習(xí)率參數(shù)為0.201，敏感度為92.9%，特異度為73.5%，陽性預(yù)測為71.4%，陰性預(yù)測值為93.5%，該模型的區(qū)分度較好（圖2）。Youden指數(shù)計(jì)算列線圖最佳總分截?cái)嘀禐?48.894 分，≥248.894 分為早期復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群，＜248.894 分為早期復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)人群。驗(yàn)證組預(yù)測PDAC 患者發(fā)生LPD 術(shù)后早期復(fù)發(fā)的AUC=0.835（95%CI：0.741～0.930，P＜0.001），最佳截?cái)酁?.270，學(xué)習(xí)率參數(shù)為0.309，敏感度93.8%，特異度70.0%，陽性預(yù)測值71.4%，陰性預(yù)測值93.3%（圖3），表明預(yù)測模型準(zhǔn)確度良好。

圖2 列線圖預(yù)測 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的ROC曲線（訓(xùn)練組）Figure 2 The nomogram predicts the ROC curve of early recurrence after radical LPD with resectable PDAC（Training group）

圖3 列線圖預(yù)測 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的ROC曲線（驗(yàn)證組）Figure 3 The nomogram predicts the ROC curve of early recurrence after radical LPD with resectable PDAC（Validation group）

對訓(xùn)練組構(gòu)建的模型行Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示擬合良好（χ2=11.529，P=0.173），驗(yàn)證組Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果為（χ2=3.489，P=0.836），利用Bootstrap重采樣法隨機(jī)抽樣1 000次對模型進(jìn)行驗(yàn)證，校準(zhǔn)曲線中標(biāo)準(zhǔn)曲線與校準(zhǔn)預(yù)測曲線基本貼近（圖4、5），表明列線圖預(yù)測的早期復(fù)發(fā)與實(shí)際的早期復(fù)發(fā)的一致性良好。

圖4 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線（訓(xùn)練組）Figure 4 Calibration curve for early postoperative recurrence of radical LPD with resectable PDAC（Training group）

圖5 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線（驗(yàn)證組）Figure 5 Calibration curve for early postoperative recurrence of radical LPD with resectable PDAC（Validation group）

DCA 分析顯示該模型在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中具有明顯的正向凈收益，表明列線圖具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值（圖6、7）。

圖6 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的決策曲線（訓(xùn)練組）Figure 6 Decision curve for early postoperative recurrence of radical LPD with resectable PDAC（Training group）

圖7 PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的決策曲線（驗(yàn)證組）Figure 7 Decision curve for early postoperative recurrence of radical LPD with resectable PDAC（Validation group）

3 討論

雖然針對可切除胰腺癌的LPD 技術(shù)已經(jīng)成熟，但術(shù)后仍有超過50%的患者出現(xiàn)腫瘤早期復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生存質(zhì)量［26-31］。

本研究用于構(gòu)建模型的訓(xùn)練組中，早期復(fù)發(fā)組患者和非早期復(fù)發(fā)組患者在年齡、性別、BMI、是否患有高血壓、是否患有糖尿病、上腹部手術(shù)史、術(shù)前總膽紅素、術(shù)前膽道引流、ASA分級、術(shù)前CA125、術(shù)中失血量、術(shù)中是否輸血、胰腺質(zhì)地、胰管直徑、胰瘺、膽瘺、術(shù)后腹腔感染、術(shù)后肺部感染、延遲性胃癱、術(shù)后出血、腫瘤是否有神經(jīng)浸潤或脈管浸潤方面進(jìn)行比較，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組數(shù)據(jù)均衡可比。單、多因素分析結(jié)果顯示：術(shù)前CA19-9 水平≥37 U/ml、腫瘤最大直徑＞3 cm、腫瘤低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后未行輔助化療是影響PDAC患者行LPD術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

CA19-9 是目前評估胰腺癌最理想的生物標(biāo)志物和異常糖基化的指標(biāo)，其在胰腺癌中具有生物標(biāo)志物、預(yù)測因子和啟動劑的多重作用［32］。研究［33-37］表明，CA19-9升高提示腫瘤具有較高的惡性生物學(xué)行為，是PDAC 術(shù)后復(fù)發(fā)的可靠證據(jù)，與本研究結(jié)果提示術(shù)前CA19-9 水平＞37 U/mL 可影響PDAC 早期復(fù)發(fā)的結(jié)論一致。既往研究［38-40］表明，腫瘤大小與腫瘤預(yù)后及術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系密切，隨著腫瘤體積增大，其侵襲能力及惡性程度也不斷增加，術(shù)后更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)論中的腫瘤最大直徑＞3 cm的患者表現(xiàn)出了更高的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，亦支持上述觀點(diǎn)，且與Imamura 等［24］的研究結(jié)論相符。分化程度更低的腫瘤往往具有更強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移傾向，低分化的原發(fā)腫瘤也被認(rèn)為是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素［34-41］。本研究表明，腫瘤分化程度越低，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高，與既往研究結(jié)論一致。因此，當(dāng)術(shù)后病理報(bào)告提示低分化時(shí)，應(yīng)警惕PDAC 術(shù)后早期復(fù)發(fā)可能。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是公認(rèn)的影響胰腺癌切除預(yù)后的重要因素［42］，國際胰腺外科研究小組［43］建議胰腺癌根治術(shù)中應(yīng)至少清掃15 枚淋巴結(jié)，本研究結(jié)論也表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此術(shù)中徹底清掃淋巴結(jié)并確認(rèn)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于患者預(yù)后極為重要。PDAC 惡性程度高且術(shù)后易復(fù)發(fā)，本研究結(jié)果提示根治術(shù)后行輔助化療可有效降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)外多部胰腺癌診治指南［11，44-45］建議根治術(shù)后的胰腺癌患者如無禁忌證，均應(yīng)行輔助化療，本研究結(jié)論一致。

本研究基于以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的列線圖模型（AUC=0.895，95%CI：0.846～0.943，P＜0.001）具有良好的區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評估校準(zhǔn)度良好，且在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組中均具有明顯的正向凈收益，表明列線圖具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，在臨床實(shí)踐中可以綜合分析影響患者術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制訂個(gè)體化的腫瘤綜合治療方案，預(yù)防術(shù)后早期復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。

本研究仍存在一些不足，為單中心回顧性的非隨機(jī)化研究，研究樣本量較小，具有一定局限性，希望后續(xù)能夠開展大樣本量的多中心研究并延長隨訪時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證模型有效性。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2023 年11 月30 日經(jīng)由吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審批，批號：（2023 年）臨審第（2023-708）號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉舜負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究框架、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、起草論文；謝誠負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表；劉亞輝負(fù)責(zé)擬定寫作思路，論文修改，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。