基于治未病探討化濕解毒防治胃癌癌前病變理論研究 *

周曉青 唐盈盈 陳凱莉 裘生梁

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/浙江省中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，浙江 杭州 310006）

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化，胃癌逐漸成為全球高發(fā)的消化道惡性腫瘤［1］。針對該病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用手術(shù)切除、放化療及靶向藥物作為常規(guī)診療手段，但胃癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多為晚期，已喪失最佳手術(shù)時機，并且放化療、靶向藥物等具有一定毒副作用及耐藥現(xiàn)象，治療過程中易損傷患者正氣，降低生存質(zhì)量。使用醫(yī)學(xué)三級預(yù)防理念診治胃癌已得到臨床認可。預(yù)防胃癌癌前病變（Precancerous Lesions of Gastric Cancer，PLGC），阻斷其發(fā)展為胃癌，是目前臨床預(yù)防醫(yī)學(xué)探究的熱點及難點。PLGC 病機多為邪毒內(nèi)蘊，以致氣血津液運行紊亂，產(chǎn)生痰濕、癌毒系列病理產(chǎn)物，蘊結(jié)于臟腑。中醫(yī)藥治療胃癌具有靶點眾多、低毒高效、提高生存質(zhì)量等優(yōu)勢，但基于治未病理論，結(jié)合化濕解毒辨證防治PLGC的研究較少。故本文基于“治未病”，從“化濕解毒”角度探討診治PLGC的理論研究，為臨床防治PLGC提供理論支持。

1 癌前病變 防治焦點

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，胃癌演變可歸為慢性萎縮性胃炎（Chronic atrophic costritis，CAG）、胃黏膜萎縮、腸上皮化生（Intestinal metaplasia，IM）、異型增生至胃黏膜癌變的模式。胃癌的發(fā)生與發(fā)展常經(jīng)歷持續(xù)多年的癌前病變，但癌前病變僅僅具備了轉(zhuǎn)變成為癌癥的可能性，并非所有癌前病變均會轉(zhuǎn)變成癌癥。我國早期胃癌檢出率不足10%［2］，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是進展期。中晚期胃癌治療及預(yù)后均較差，總體5年生存率僅30%左右，且患者生存質(zhì)量往往不佳［3］。因此及時有效防治PLGC 尤為重要。PLGC 是指在CAG基礎(chǔ)上伴生的胃黏膜中、重度不完全性結(jié)腸型IM和上皮內(nèi)瘤變。中醫(yī)學(xué)中并沒有PLGC這一病名，但根據(jù)PLGC惡心、食欲不振、脘腹脹滿、形瘦乏力等臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃脘痛”“胃脹”的范疇。該病病位多在脾胃，多涉及肝膽等臟腑。病程中多產(chǎn)生濕濁毒邪等實邪黏著，正邪交爭導(dǎo)致后期機體往往出現(xiàn)正氣虧虛，故由實致虛、因虛挾實往往是其病情發(fā)展的規(guī)律?！端貑栃C原病式·六氣為病·濕類》云：“痞與否同，不通泰也。謂精神榮衛(wèi)、血氣津液，出入流行之紋理閉塞”“而又濕主乎痞，以致氣液不得宣通”。臨床常以化濕解毒為主，輔以扶正為治則，采用化濕、滲濕、祛痰解毒、散結(jié)消瘀等方法治療PLGC，效果頗佳［4］。

中醫(yī)“治未病”理念包括未病先防、既病防變、愈后防復(fù)三個方面，具有“可行性、時代性、優(yōu)越性、發(fā)展性”。將“治未病”理念應(yīng)用于臨床預(yù)防并治療PLGC，是建立中醫(yī)腫瘤預(yù)防新格局的關(guān)鍵之一。未病先防是指在PLGC發(fā)生之前預(yù)防其發(fā)生，一方面，由于疾病的發(fā)生與人體的正氣和邪氣密切相關(guān)，應(yīng)注意調(diào)理正氣，提高人體抵御邪氣的能力，從而預(yù)防機體疾病的發(fā)生；另一方面，針對CAG 按照化濕解毒治則進行治療，從而截斷其向PLGC發(fā)展，有效阻止PLGC的發(fā)生。既病防變是指已經(jīng)發(fā)生了PLGC，應(yīng)及時治療防止其加重并向胃癌發(fā)展。針對PLGC濕濁瘀熱等病理產(chǎn)物的膠結(jié)不解、氤氳不散及脾胃運化功能失常的病機，盡早采用化濕解毒輔以扶持正氣之法治療，可有效阻斷PLGC的發(fā)展。愈后防復(fù)指在疾病有效治療后期，重視調(diào)理脾胃，扶持機體正氣，調(diào)節(jié)陰陽平衡，有效防止PLGC復(fù)發(fā)并改善治愈患者的生存質(zhì)量。

臨床觀察［5］發(fā)現(xiàn)，以維酶素為代表的西藥治療PLGC 效果一般，且存在病情不斷發(fā)展的趨勢；而結(jié)合清熱解毒、扶正祛濕等中醫(yī)藥治療，可顯著改善患者癥狀并逆轉(zhuǎn)PLGC 發(fā)展過程。故采用化濕解毒為主、扶正為輔的治則，將“治未病”理論運用到中西醫(yī)防治PLGC 中，聚焦于有效阻斷CAG 向PLGC 發(fā)展，對治療PLGC，預(yù)防其向胃癌發(fā)展，有一定臨床意義。

2 未病先防 養(yǎng)生修體

“圣人不治已病治未病”是中醫(yī)的精髓理論，旨在采取養(yǎng)生措施以預(yù)防疾病發(fā)生。相較于診治PLGC，養(yǎng)生修體預(yù)防其發(fā)生，可從根本上解決治療胃癌的難點。PLGC 以濕毒膠著、正氣虧虛為重要病機，其發(fā)生與飲食、外邪、情志、體質(zhì)等因素密切相關(guān)［6］。故可從平衡飲食、規(guī)避外邪、調(diào)暢情志、改善體質(zhì)等多方面進行PLGC的未病先防。

2.1 平衡飲食顧護胃氣《景岳全書·反胃》有：“或以酷飲無度，傷于酒濕；或以縱食生冷，敗其真陽……損胃氣而然”，即飲食無度與偏頗可能會導(dǎo)致脾胃虛弱。飲食過于重口，過油、過甜等肥甘厚膩之品，往往難以消化，易損害脾胃，加重炎癥反應(yīng)；過食生冷則易傷脾胃之陽氣，導(dǎo)致脾胃陽氣虛衰。脾胃乃后天之本、氣血生化之源，脾主升清、胃主降濁，脾胃虛弱則運化水谷精微失常，導(dǎo)致水飲內(nèi)停，久之則痰濕自生。保持合理膳食結(jié)構(gòu)，秉持“藥食同源”，常食健脾養(yǎng)胃、化濕去濁之食物如山藥、冬瓜等，顧護脾胃之氣，化除體內(nèi)之濕，有利于預(yù)防PLGC的發(fā)生。

2.2 規(guī)避外邪調(diào)暢情志《素問·上古天真論》記載：“虛邪賊風(fēng)，避之有時，恬淡虛無，精神內(nèi)守，病安從來”?，F(xiàn)代生活快節(jié)奏、高壓力，加之久坐、缺乏運動，人體多氣機不暢，易導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，久之肝郁犯胃。“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”，肝主疏泄調(diào)暢氣機，人體臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血津液、營衛(wèi)陰陽無不依賴于氣機升降出入而相互聯(lián)系，維持其正常生理功能。“春三月，此謂發(fā)陳”“夏三月，此謂蕃秀”“秋三月，此謂容平”“冬三月，此謂閉藏”，順應(yīng)四時之氣，保持情志舒暢，加之適度運動，調(diào)暢脾胃氣機，可有效降低PLGC發(fā)病率。

2.3 改善體質(zhì)調(diào)控環(huán)境《靈樞·壽夭剛?cè)帷酚涊d：“人之生也，有剛有柔，有弱有強，有短有長，有陰有陽”。體質(zhì)乃先天稟賦和后天獲得所共成，為人們于生活、生產(chǎn)過程中與自然社會適應(yīng)的特征，更在一定程度上體現(xiàn)著個體對某些病邪的易感性。唐偉等［7］通過關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)挖掘方法發(fā)現(xiàn)，PLGC 患者中陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)占比較重。陽氣之虛衰、氣機之不暢、水濕之重濁，均可用化濕解毒補虛類中藥調(diào)理，使體質(zhì)趨于平和，則“正氣存內(nèi)，邪不可干”。機體大環(huán)境的陰平陽秘，有利于胃腸道菌群把控的微環(huán)境趨于穩(wěn)定。PLGC并非單純局限于胃部疾病，調(diào)控機體微環(huán)境是中醫(yī)預(yù)防PLGC 的核心優(yōu)勢［8］。中醫(yī)藥參與體質(zhì)改善具有廣譜、高效、整體性等優(yōu)勢，臨床效果顯著。

3 既病防變 化濕解毒

3.1 化濕解毒有理可依《金匱要略》記載：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。既病防變指對PLGC 做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，防止其進一步向胃癌發(fā)展。中醫(yī)藥參與在一定程度上可逆轉(zhuǎn)PLGC，從而截斷其向胃癌轉(zhuǎn)變。浙江省國醫(yī)名師吳良村教授認為，PLGC 病位主在脾胃，邪積正虛是其根本病機，治療時應(yīng)首重呵護脾胃［9］。正虛指脾胃虛弱，升清降濁功能受阻；邪積指以濕為主的內(nèi)邪凝聚，濕性重濁故有痰濁熱等病理產(chǎn)物的膠結(jié)不解、氤氳不散，導(dǎo)致病情反復(fù)發(fā)作，難以痊愈。濕亦是局部腫塊形成的基礎(chǔ)［10］，花寶金教授在治療胃癌時強調(diào)體內(nèi)濕阻是PLGC 發(fā)展的核心病機［11］，故在治療時以化濕解毒為原則，采用化濕、滲濕、祛痰解毒、散結(jié)消腫等方法。裘生梁主任中醫(yī)師根據(jù)江浙溫?zé)釢駶岘h(huán)境，針對患者體內(nèi)濕阻、脘腹不適、納呆、苔膩、脈滑，獨創(chuàng)化濕解毒復(fù)方，并輔以補虛治療PLGC，臨床效果頗豐。

3.2 化濕解毒有藥可循在“治未病”理念指導(dǎo)下，運用化濕解毒補虛的治法可在多方面顯著改善癌前病變的相關(guān)病理表現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同中藥單體、藥對、組方及其提取物在治療PLGC 作用機制上各有優(yōu)勢。本文從修復(fù)胃腸黏膜、抑制幽門螺桿菌（Hp）生長、改善膽汁反流、誘導(dǎo)細胞凋亡四個方面，論述化濕解毒中藥的作用機制。

3.2.1 修復(fù)胃腸黏膜胃黏膜的萎縮與IM 均是PLGC 不斷發(fā)展的條件之一。國醫(yī)大師李佃貴臨床擅用化濁解毒

和胃方治療PLGC，組方中芳香藥與苦寒藥并用，取芳香化濕、苦寒解毒之意，同時健脾醒胃以調(diào)暢中焦氣機。方用茵陳、藿香、佩蘭、云茯苓、砂仁以護胃化濕，黃芩、黃連、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草、全蝎以化濁解毒，臨床療效顯著?；瘽峤舛竞臀阜脚R床研究［4］顯示，該方通過恢復(fù)胃的分泌功能、胃液正常成分及含量，修復(fù)胃黏膜-碳酸氫鹽屏障，明顯改善了胃黏膜循環(huán)。此方隨證加減，共奏化濁解毒、和胃降逆之功。另有研究［12］表明，在化濕解毒辨證基礎(chǔ)上，再加入活血化瘀類中藥，可減少血漿內(nèi)皮素（ET）含量，增加組織與血液中一氧化氮（NO）含量，從而改善胃黏膜血流，促進炎癥消除和潰瘍愈合。

3.2.2 抑制Hp生長我國Hp感染處理共識［13］指出，在胃黏膜萎縮和IM發(fā)生前根除Hp，更能有效降低癌變風(fēng)險。風(fēng)險降低的程度，取決于根除治療時胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度和范圍。藥理研究顯示，具有清熱解毒與化除濕濁功效的中藥在抑制Hp生長作用上具有獨特功效，如廣藿香。廣藿香芳香化濁，其主要活性成分廣藿香醇，具有增強細胞內(nèi)抗氧化酶活性、抑制胃黏膜上皮細胞促炎因子及細菌毒力因子表達的作用，可以通過調(diào)控Hp鞭毛結(jié)構(gòu)基因和黏附蛋白基因表達［14］抑制Hp生長活動，減少機體免疫損傷。臨床實驗［15］顯示，廣藿香醇在中、弱酸性條件下殺菌力較強，并與時間、濃度密切相關(guān)。徐州等［16］篩選治療脾胃病常用中藥70味，通過體外Hp藥物敏感性實驗、敏感藥物抑菌殺菌濃度測定實驗等證實，Hp對17味中藥敏感，對黃連高度敏感，對于黃芩、蒲公英等中藥相對敏感；相關(guān)Hp敏感藥物聯(lián)用，可一定程度上起到增效作用。

3.2.3 改善膽汁反流膽汁反流損傷胃黏膜是IM風(fēng)險因素之一［17］。臨床上常用增強胃動力、吸附膽汁和保護胃黏膜的藥物達到治療目的。反流的膽汁量和持續(xù)時間以及胃黏膜的抗損傷能力，是膽汁反流造成胃黏膜損傷程度的關(guān)鍵因素。其中，糾正胃幽門括約肌舒縮功能障礙是根本所在。因此改善幽門括約肌功能從而減輕膽汁反流對胃黏膜的損傷，是目前臨床防治PLGC的另一思路。膽汁反流可歸屬于中醫(yī)所講的“胃反”范疇，表現(xiàn)為脾胃升清降濁的異常，可由痰氣、瘀血、水飲交阻導(dǎo)致。梁鎮(zhèn)忠的膽胃舒膏方具有活血行氣、利膽和胃之功效，臨床中對于胃炎及胃癌患者均有一定療效。實驗研究［18］顯示，膽胃舒膏方聯(lián)合黃芪穴位注射治療具有提升胃動素（MTL）和胃泌素（GAS）濃度的作用，可增強幽門泵活力，促進胃排空，改善膽汁反流，臨床依從性好。

3.2.4 誘導(dǎo)細胞凋亡調(diào)控基因表達誘導(dǎo)其凋亡，具有部分逆轉(zhuǎn)、截斷PLGC 的功效。白花蛇舌草-半枝蓮是清熱解毒、活血化瘀的經(jīng)典藥對，具有消除胃黏膜炎癥、抑制細胞異常增殖及新生毛細血管的生成、誘導(dǎo)凋亡的作用［19］。甘草的主要成分甘草總黃酮，通能過調(diào)控凋亡蛋白Bcl-2 和Bax 表達，促進胃黏膜上皮細胞正常凋亡，起到修復(fù)胃黏膜萎縮的作用［20］。生薏苡仁與瓜蔞皮藥性平和，是常用的化濕解毒補虛良藥，臨床用藥證實其可通過誘導(dǎo)細胞凋亡逆轉(zhuǎn)腺體萎縮、IM及不典型增生［21］。

4 預(yù)后防復(fù) 補虛調(diào)平

《素問·陰陽應(yīng)象大論》言：“陰在內(nèi)，陽之守也，陽在外，陰之使也”。人作為有機整體，正常情況下處于陰陽動態(tài)平衡的狀態(tài)。濕性黏滯重濁，往往導(dǎo)致本病病程遷延；加之久服化濕解毒藥物，在一定程度上亦會耗傷人體的氣血陰陽，使得正氣虛弱，機體陰陽失衡?！鹅`樞·口問》言：“邪之所在，皆為不足”，正氣虛衰是疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵條件之一。因此在治療的后期，更要注重配伍藥物以扶助正氣、平調(diào)陰陽，通過恢復(fù)五臟六腑的正常生理功能，來達到抵御邪氣侵襲的目的。對于出現(xiàn)神疲乏力、少氣懶言等脾胃氣虛表現(xiàn)的患者，臨床用藥多輔以炙甘草以補脾益氣，山藥以補益脾胃，加之麥冬等藥物以滋陰補益。研究［20］發(fā)現(xiàn)，甘草主要成分甘草總黃酮可改善胃腸激素分泌，促進黏蛋白及酸性黏蛋白的分泌，保護和修復(fù)胃黏膜上皮細胞，形成胃黏膜-碳酸氫鹽屏障進而達到治療PLGC的目的。

5 小結(jié)與展望

胃癌的形成是量變和質(zhì)變的過程，在“治未病”理念指導(dǎo)下，防治癌前病變，切斷中間環(huán)節(jié)，能有效發(fā)揮中醫(yī)藥踐行現(xiàn)代醫(yī)學(xué)三級預(yù)防的特色優(yōu)勢，即“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，這對降低胃癌發(fā)生率具有重要的現(xiàn)實意義。“化濕解毒為主，輔以補虛”這一治法在臨床中效果明顯，但保持良好生活習(xí)慣以達“陰平陽秘”才是防治PLGC的根本所在。此外，中醫(yī)藥臨床研究仍存在一定的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、動物造模不規(guī)范、遠期隨訪不足等問題，故在分子水平上針對中藥或方劑治療作用的靶點、相關(guān)機制及生存通路的研究仍有待挖掘，亟待大規(guī)模展開長期性、科學(xué)性的PLGC體外研究，規(guī)范臨床指南并推廣，為患者提供切實高效、針對性強的綜合治療。