痰TB-RNA在繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者中的應(yīng)用

【摘要】 目的 比較結(jié)核分枝桿菌RNA（TB-RNA）等四種檢測方法在繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者中的檢出率，探討TB-RNA在繼發(fā)性活動性肺結(jié)核中的應(yīng)用價值。

方法 選取2022年11月至2024年5月在廣西胸科醫(yī)院結(jié)核科住院的繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者283例。留取合格的痰標(biāo)本，分別進(jìn)行涂片、固體培養(yǎng)、TB-RNA和Xpert檢測。剔除檢測結(jié)果不全者后，最終獲得資料完整的病例245例。將TB-RNA檢測靈敏度與涂片、固體培養(yǎng)和Xpert結(jié)果進(jìn)行比較分析；使用Kappa檢驗評估涂片、TB-RNA、Xpert和固體培養(yǎng)結(jié)果的一致性。

結(jié)果 以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，TB-RNA靈敏度（55.10%）高于培養(yǎng)（47.76%）和涂片（36.73%），其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但低于Xpert（74.69%），此差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。TB-RNA的準(zhǔn)確率為84.49%，高于涂片（75.92%）和Xpert（68.98%）。Kappa一致性分析結(jié)果顯示，TB-RNA與培養(yǎng)結(jié)果的一致性最高（0.691），其次為涂片（0.513）和Xpert（0.393）。

結(jié)論 TB-RNA的檢測靈敏度相較于傳統(tǒng)方法有一定優(yōu)勢，盡管現(xiàn)階段尚不能完全取代結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)，但它具有獨(dú)特的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢，可用于繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者的輔助診斷。

【關(guān)鍵詞】 TB-RNA；活菌；活動性肺結(jié)核；Kappa分析

中圖分類號：R529.9"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.12.007

Application of sputum TB-RNA in patients with secondary active pulmonary tuberculosis

[HJ1*2][HJ]

ZHOU Youa， HE Xib， HUANG Lihuac， LUO Lanboc， HU Minc，

CHEN Guibinc， LIU Aimeid， YANG Xiaobinga

（a. Science and Education Biology Sample Library， b. Department of Thoracic and Cardiac Surgery，

c. Department of Medical Laboratory， d. Office of Hospital Director， Chest Hospital of

Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou 545005， Guangxi， China）

[HJ2][HJ]

【Abstract】 Objective To compare the detection rate of Mycobacterium tuberculosis RNA （TB-RNA） and other three detection methods in patients with secondary active pulmonary tuberculosis， so as to explore the application value of TB-RNA secondary active pulmonary tuberculosis.

Methods A total of 283 patients with secondary active tuberculosis who were hospitalized in the Tuberculosis Department of Chest Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from November 2022 to May 2024 were selected. Qualified sputum specimens were collected for smear， solid culture， TB-RNA and Xpert detection. After excluding incomplete test results， 245 cases with complete data were obtained. The sensitivity of TB-RNA was compared with that of smear， solid culture and Xpert， and consistency of smear， TB-RNA， Xpert， and solid culture results were assessed by Kappa tests.

Results Taking clinical diagnosis as reference standard， the sensitivity of TB-RNA （55.10%） was higher than that of culture （47.76%） and smear （36.73%）， and difference was statistically significant （Plt;0.05）， but it was lower than that of Xpert （74.69%）， and the difference was also statistically significant（Plt;0.05）. The accuracy of TB-RNA was 84.49%， which was higher than those of smear （75.92%） and Xpert （68.98%）. Kappa consistency analysis showed that the consistency of TB-RNA and culture results was the highest （0.691）， followed by that of smear （0.513） and Xpert （0.393）.

Conclusion Compared with traditional methods， the sensitivity of TB-RNA has certain advantages， although it can not completely replace the isolation and culture of Mycobacterium tuberculosis at present， but it has its own technical characteristics and advantages， which can be used for auxiliary diagnosis of patients with secondary active pulmonary tuberculosis.

【Keywords】 TB-RNA; live bacteria; active pulmonary tuberculosis; Kappa analysis

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性呼吸道傳染病，是結(jié)核病的主要類型。肺結(jié)核的傳播主要由活動性肺結(jié)核引起［1］。因此，及早發(fā)現(xiàn)并積極治療活動性肺結(jié)核對于結(jié)核病的防控具有重要意義［2］。結(jié)核病，特別是耐藥性結(jié)核病，治療周期長，治療費(fèi)用高，藥物副作用也對患者個人、家庭和社會造成了沉重負(fù)擔(dān)［3-4］，對人類身心健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。隨著結(jié)核病實(shí)驗室診斷技術(shù)的發(fā)展，已有多種類型的檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床診斷［5］，并不斷涌現(xiàn)出新的診斷技術(shù)［6-8］。然而，直到目前為止，對于結(jié)核病的診斷仍然存在一定的困難。結(jié)核分枝桿菌RNA（Mycobacterium tuberculosis RNA，TB-RNA）檢測是一種以RNA為靶標(biāo)的RNA恒溫擴(kuò)增技術(shù)。由于RNA在環(huán)境中易降解［8-9］，與DNA檢測相比，TB-RNA檢測具有更少污染的可能。同時，只有TB-RNA檢測和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)可以進(jìn)行活菌檢測［8］。本研究的目的是探索TB-RNA在繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者中的應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2022年11月到2024年5月在廣西胸科醫(yī)院結(jié)核科住院的283例肺結(jié)核患者，均經(jīng)《肺結(jié)核診斷》（WS 288—2017）［10］和結(jié)核病分類（WS196—2017）［11］確診為繼發(fā)性活動性肺結(jié)核。留取合格的痰標(biāo)本，分別進(jìn)行涂片、固體培養(yǎng)、TB-RNA和Xpert檢測。剔除檢測結(jié)果不全的病例后，最終得到資料完整的245例病例。其中男性205例，女性40例，年齡范圍為18至84歲，平均（52.05±14.94）歲。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理批號為2021-014，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 儀器與試劑

上海宏石醫(yī)療科技有限公司的SLAN-96S全自動醫(yī)用PCR系統(tǒng)；鄭州中普醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的結(jié)核分枝桿菌顯微掃描儀ZOPOMED-240；GeneXpert全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)（Infinity-48s），配套原裝GeneXpert MTB/RIF試劑；上海仁度生物科技股份有限公司生產(chǎn)的結(jié)核分枝桿菌核酸檢測試劑盒（RNA恒溫擴(kuò)增）；珠海貝索金胺O染色液、珠海貝索中性羅氏培養(yǎng)基、N-乙酰-L半胱氨酸-氫氧化鈉（NALC-NaOH）混合溶液（由6%的NaOH溶液和2.9%的檸檬酸鈉溶液等體積混合，每100 mL混合溶液中加入0.5 g NALC粉末溶解），pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液。

1.3 檢測方法

1.3.1 痰涂片

按照《痰涂片鏡檢標(biāo)準(zhǔn)化操作及質(zhì)量保證手冊》［12］中的標(biāo)準(zhǔn)操作程序執(zhí)行，采用直接涂片法。隨后，使用金胺O染色液進(jìn)行染色。待染色完成后，使用結(jié)核分枝桿菌顯微掃描儀ZOPOMED-240進(jìn)行自動閱片，陽性結(jié)果需由人工鏡檢進(jìn)一步確認(rèn)。

1.3.2 痰固體培養(yǎng)

采用N-乙酰-L-半胱氨酸-氫氧化鈉法對痰標(biāo)本進(jìn)行消化處理，并依據(jù)《結(jié)核病實(shí)驗室檢驗規(guī)程》［13］中的標(biāo)準(zhǔn)操作程序執(zhí)行。對生長的菌落進(jìn)行涂片和染色，以確認(rèn)是否為抗酸桿菌，同時使用噻吩-2羧酸肼（TCH）和對硝基苯甲酸（PNB）進(jìn)行生長試驗，以進(jìn)行菌種鑒定。

1.3.3 痰TB-RNA檢測

取1 mL痰液加入約2倍體積的NaOH處理液（4%），旋渦振蕩30秒后靜置30分鐘，使痰液充分液化。吸取1 mL液化后的標(biāo)本加入1.5 mL無菌EP管中，離心去上清液，加入1 mL無菌生理鹽水進(jìn)行第一次洗滌，離心去上清液，加入50 mL RNA裂解緩沖液。與陽性對照、陰性對照（分別加入50 mL RNA裂解緩沖液）一起超聲15分鐘（功率300 W），然后以12 000×轉(zhuǎn)離心5分鐘，上清即為擴(kuò)增核酸模板。采用結(jié)核分枝桿菌核酸檢測試劑盒（RNA恒溫擴(kuò)增），按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。取2 μL上述核酸模板加入提前配置好的30 μL擴(kuò)增反應(yīng)液中，在60 ℃下反應(yīng)10分鐘，42 ℃下反應(yīng)5分鐘，隨后打開蓋子加入10 μL配套的酶液，轉(zhuǎn)置于SLAN-96S熒光檢測儀，設(shè)置42 ℃恒溫擴(kuò)增檢測。Ct值＜40為陽性，Ct值≥40為陰性。

1.3.4 痰Xpert檢測

使用GeneXpert全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)（Infinity-48s），配套原裝GeneXpert MTB/RIF試劑，按試劑配套說明書操作。取適量痰標(biāo)本，按1∶2比例加入配套的樣本處理液，擰緊蓋子，漩渦振蕩混勻30秒，室溫靜置15分鐘，使樣本充分液化。吸取2 mL液化后的樣本加入檢測試劑盒中，上機(jī)檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析和處理，GraphPad Prism 8軟件用于作圖。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、連續(xù)校正公式或Fisher精確概率法。使用Kappa一致性檢驗評估涂片、TB-RNA、Xpert與固體培養(yǎng)結(jié)果的一致性。Kappa值在0～0.20為極低一致性，0.21～0.40為一般一致性，0.41～0.60為中等一致性，0.61～0.80為高度一致性，0.81～1.00為幾乎完全一致。靈敏度=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%；特異性=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%；陽性預(yù)測值=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%；陰性預(yù)測值=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%；準(zhǔn)確度=（真陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/（真陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)" 果

2.1 痰TB-RNA檢測靈敏度與涂片、固體培養(yǎng)、Xpert的對比

以臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度從高到低依次為Xpert、TB-RNA、固體培養(yǎng)和涂片。TB-RNA的靈敏度為55.10%，高于固體培養(yǎng)的47.76%和涂片的36.73%，兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=119.613，P＜0.001；χ2=79.232，P＜0.001）。但TB-RNA的靈敏度低于Xpert（74.69%），其差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=74.234，P＜0.001）。在74例涂陽培陽的肺結(jié)核患者中，TB-RNA和Xpert的陽性率均為100%（74/74）。在43例涂陰培陽的患者中，TB-RNA檢出33例（76.74%），Xpert檢出38例（88.37%）。在112例涂陰培陰的患者中，TB-RNA檢出19例（16.96%），Xpert檢出57例（50.89%）。結(jié)果見表1、圖1。

2.2 以固體培養(yǎng)及菌種鑒定結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析

TB-RNA的靈敏度為91.45%，高于涂片的63.25%，兩者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.960，P＜0.001）。同時，TB-RNA的靈敏度低于Xpert的95.73%，該差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。TB-RNA的陰性預(yù)測值為90.91%，高于涂片的72.26%，但低于Xpert的91.94%。TB-RNA的準(zhǔn)確率為84.49%，高于涂片的75.92%和Xpert的68.98%。Kappa一致性分析結(jié)果顯示，TB-RNA與固體培養(yǎng)結(jié)果的一致性最高，為0.691，其次為涂片的0.513和Xpert的0.393。結(jié)果見表2。

3 討" 論

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的日益成熟，已經(jīng)建立了一些高特異性和高靈敏度的分子檢測方法，這為結(jié)核病的防治工作提供了極大的幫助［6-7］。16S rRNA存在于所有原核生物中，常用于細(xì)菌的種類鑒定和分類［14］。TB-RNA檢測以結(jié)核分枝桿菌中特異的16S rRNA作為檢測靶標(biāo)，可以有效區(qū)分樣本中的結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌。該方法是目前唯一的活菌分子檢測手段，具有高靈敏度、高特異性和低假陽性率等優(yōu)點(diǎn)。

以固體培養(yǎng)及菌種鑒定結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，TB-RNA的靈敏度高于涂片，低于Xpert，與鄒遠(yuǎn)嫵等［15］的研究結(jié)果相似。在112例涂陰患者中，TB-RNA檢出19例，Xpert比TB-RNA多檢出38例。因此，TB-RNA的檢測靈敏度相較于傳統(tǒng)方法有一定優(yōu)勢，但仍低于Xpert。這是因為TB-RNA檢測的靶標(biāo)為樣本中結(jié)核分枝桿菌活菌中的16S rRNA，因此只能進(jìn)行活菌檢測。而Xpert檢測的靶標(biāo)為樣本中的結(jié)核分枝桿菌DNA，無論是死菌還是活菌均可檢測，因此其靈敏度高于TB-RNA。在43例涂陰培陽的患者中，TB-RNA檢出33例，Xpert比TB-RNA多檢出5例，原因可能是部分患者咳痰量不多，并且不同檢測項目的痰標(biāo)本可能是患者在不同時間段留取，存在一定的留樣差異。以固體培養(yǎng)及菌種鑒定結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)，TB-RNA的準(zhǔn)確率為84.49%，高于涂片和Xpert。這是因為TB-RNA與結(jié)核分枝桿菌固體培養(yǎng)一樣，均為活菌檢測；而涂片和Xpert無論是死菌還是活菌都能檢測，因此與培養(yǎng)結(jié)果的一致率較低。此外，TB-RNA和Xpert的陰性預(yù)測值高于涂片，表明相比于涂片，TB-RNA和Xpert具有更好的陰性排除效果。

Xpert檢測在結(jié)核病的診斷中具有優(yōu)異的診斷效能［16-18］。本研究中，雖然Xpert檢測的靈敏度優(yōu)于TB-RNA，但Xpert檢測的靶標(biāo)是DNA，無法區(qū)分死菌和活菌［8］。結(jié)核培養(yǎng)則是活菌檢測，因此與結(jié)核培養(yǎng)結(jié)果的一致性一般，且用于結(jié)核病療效監(jiān)測具有滯后性。文獻(xiàn)報道，TB-RNA檢測在結(jié)核病的療效監(jiān)測中有較好的應(yīng)用效果［19-21］。TB-RNA檢測是一種以16S rRNA為靶標(biāo)的RNA恒溫擴(kuò)增技術(shù)。由于RNA在環(huán)境中易降解，經(jīng)過排除樣本留存環(huán)節(jié)的污染RNA后，TB-RNA檢測結(jié)果陽性可視為樣本中存在活菌［8］，并且與結(jié)核培養(yǎng)結(jié)果高度一致。此外，TB-RNA還能有效地區(qū)分結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌，而涂片和培養(yǎng)無法做到這一點(diǎn)。

結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)一直被視為結(jié)核病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但它費(fèi)時費(fèi)力，無法為臨床提供及時的檢驗結(jié)果［8］，且靈敏度相對較低［22］?；罹鷻z測對于結(jié)核病的診斷和治療療效評估具有重要意義。本實(shí)驗結(jié)果顯示，TB-RNA的檢測靈敏度和特異性相較于傳統(tǒng)方法具有一定優(yōu)勢，并且使用核酸擴(kuò)增技術(shù)具有檢測時效性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。雖然現(xiàn)階段TB-RNA檢測尚不能完全取代結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)，但它擁有自己的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢，可以用于繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者的輔助診斷。

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（收稿日期：2024-07-29 修回日期：2024-11-05）

（編輯：梁明佩）

基金項目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)開發(fā)與推廣應(yīng)用項目（S2021031）；廣西科技重大專項（桂科AA22096027）

第一作者簡介：周游，男，副主任技師，研究方向：結(jié)核病分子診斷。E-mail：747767911@qq.com

通信作者：楊小兵。E-mail：Yangxb110@sina.com

［本文引用格式］周游，何希，黃麗花，等.痰TB-RNA在繼發(fā)性活動性肺結(jié)核患者中的應(yīng)用［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（12）：1097-1101.