鼻咽癌順鉑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

黃鈞偉 鄧晗薇 楊美麗 賓驥 朱鎮(zhèn)華

〔摘要〕 鼻咽癌是臨床上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。以順鉑為代表藥物的化學(xué)藥物治療和放射治療是目前治療鼻咽癌的主要手段。多發(fā)的腫瘤化療藥物耐藥現(xiàn)象為鼻咽癌的治療帶來(lái)極大困擾。鼻咽癌順鉑耐藥機(jī)制可以概括為6個(gè)方向：增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度、減少順鉑的失活物質(zhì)、增加DNA損傷和抑制損傷修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、抑制胞內(nèi)自噬。對(duì)鼻咽癌細(xì)胞在順鉑的耐藥性中的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述，為逆轉(zhuǎn)鼻咽癌順鉑耐藥以及尋找天然、安全、有效的化學(xué)藥物治療增敏劑的研究提供方向。

〔關(guān)鍵詞〕 鼻咽癌；順鉑；耐藥機(jī)制；凋亡；逆轉(zhuǎn)耐藥；抗氧化應(yīng)激；研究進(jìn)展

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R273? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.01.026

Research progress on cisplatin resistance mechanisms in

nasopharyngeal carcinoma

HUANG Junwei， DENG Hanwei， YANG Meili， BIN Ji， ZHU Zhenhua*

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Nasopharyngeal carcinoma （NPC） is one of the common malignant tumors in clinic. Currently， chemotherapy with cisplatin as the representative drug and radiotherapy are the main treatment options for NPC， but the high chemoresistance could pose significant challenges. The mechanisms of cisplatin resistance in NPC can be summarized into six aspects， namely increasing intracellular drug concentration， reducing cisplatin inactivation， enhancing DNA damage and inhibiting damage repair， promoting apoptosis， regulating tumor microenvironment， and inhibiting intracellular autophagy. Hence， this paper briefly reviews the research progress on cisplatin resistance in NPC cells， aiming to offer research directions for reversing cisplatin resistance in NPC and finding natural， safe， and effective chemotherapeutic sensitizers.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 nasopharyngeal carcinoma; cisplatin; resistance mechanism; apoptosis; reversing drug resistance; anti-oxidative stress; research progress

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma， NPC）是耳鼻咽喉科臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，由于鼻咽部解剖位置隱蔽，NPC早期癥狀不明顯且缺乏早期篩查手段，超過(guò)70%的患者在確診時(shí)已處于癌癥晚期[1]。目前，NPC的主要治療手段較多，包括放射治療、化學(xué)藥物治療、手術(shù)治療、靶向藥物治療以及中藥治療等方法[2]。放射治療是局部早期NPC最主要的治療方式，但對(duì)于局部晚期患者而言，其治療效果并不滿意，所以常輔以誘導(dǎo)化學(xué)藥物治療、同步化學(xué)藥物治療、輔助化學(xué)藥物治療等多種方式[3]。順鉑是化學(xué)藥物治療的首選藥物[4]。然而，部分NPC患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，甚至逐漸發(fā)展成為腫瘤的多藥耐藥（multidrug resistant， MDR），這是NPC治療過(guò)程中一個(gè)嚴(yán)峻的問(wèn)題[5]。MDR是指當(dāng)長(zhǎng)期使用一種化療藥物時(shí)候，腫瘤細(xì)胞不僅對(duì)該藥物產(chǎn)生耐受，甚至對(duì)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和靶點(diǎn)不同的多種藥物產(chǎn)生交叉耐藥性[6]。MDR不僅限制了鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用和療效，也是阻礙患者生存預(yù)期改善的重要因素之一。因此，闡明順鉑的作用機(jī)制和NPC細(xì)胞的MDR機(jī)制，尋找有效逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性的方法，對(duì)于提高臨床療效和改善NPC患者的生存率至關(guān)重要。

1 順鉑治療的機(jī)制

目前普遍認(rèn)為，鉑類(lèi)藥物主要通過(guò)直接作用于DNA發(fā)揮其抗腫瘤療效。順鉑作用于DNA形成交聯(lián)加合物，交聯(lián)加合物損傷DNA，從而抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過(guò)程[7]。當(dāng)DNA損傷無(wú)法修復(fù)時(shí)，便會(huì)觸發(fā)DNA損傷應(yīng)答（DNA damage response， DDR），最終通過(guò)凋亡途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡[8]。

2 NPC順鉑耐藥途徑

2.1? 細(xì)胞內(nèi)藥物積累量的減少

NPC細(xì)胞在對(duì)順鉑產(chǎn)生獲得性耐藥性時(shí)，最顯著的特征是細(xì)胞內(nèi)順鉑的含量顯著減少[9]。ATP結(jié)合盒式蛋白（ATP-binding cassette， ABC）能夠通過(guò)利用ATP水解的能量，以逆濃度梯度的方式，主動(dòng)將細(xì)胞內(nèi)的藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和外排，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度[10]。目前，研究者已經(jīng)證實(shí)，ABC是一類(lèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，其家族成員包括P－糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance associated proteins， MRPs）、乳腺癌耐藥蛋白[11]。此外，肺耐藥蛋白（lung resistance related protein， LRP）、銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（copper transporter， CTR）在MDR產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義[12]。

P-gp是由MDR-1基因編碼的跨膜糖蛋白。P-gp的反應(yīng)底物范圍廣泛，能針對(duì)多種抗腫瘤藥物（如紫杉醇、環(huán)磷酰胺、多柔比星及某些分子靶向藥物）進(jìn)行作用。它利用ATP水解釋放的能量將藥物逆濃度梯度外泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生[13-14]。P-gp也可將藥物從主要靶點(diǎn)細(xì)胞核外排到溶酶體等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)內(nèi)，從而降低靶點(diǎn)部位的藥物濃度，促進(jìn)MDR的發(fā)展[15]。ZHANG等[16]構(gòu)建的智能藥物輸送系統(tǒng)，旨在有效提高NPC治療效果并逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制P-gp藥物的外泵功能實(shí)現(xiàn)。MRPs的結(jié)構(gòu)和功能與P-gp相似。研究顯示，二甲雙胍可以下調(diào)MRPs逆轉(zhuǎn)CNE-1/R細(xì)胞順鉑耐藥[17]。研究發(fā)現(xiàn)，MRP2不但在細(xì)胞膜表達(dá)，同時(shí)也在核膜上表達(dá)，通過(guò)MRP2的RNA干擾技術(shù)干預(yù)治療，鉑類(lèi)耐藥癌細(xì)胞核膜中的MRP2蛋白表達(dá)降低，通過(guò)RNA干擾技術(shù)沉默MRP2基因表達(dá)，提高了NPC的治療效果，這表明MRPs可能在NPC細(xì)胞系CNE2的順鉑耐藥性中發(fā)揮重要作用[18]。LRP分布在胞質(zhì)與核膜，可以通過(guò)泵出細(xì)胞核中的抗腫瘤藥物，降低細(xì)胞核中的藥物濃度。研究發(fā)現(xiàn)，中晚期NPC患者的病理標(biāo)本中P-gp、MRP和LRP蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在均在50%以上[19]。此外有研究報(bào)道，LRP還可以誘導(dǎo)藥物進(jìn)入囊泡，然后通過(guò)胞吐作用降低細(xì)胞質(zhì)中藥物濃度，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞MDR[20]。LIU等[21]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）通路可以使CNE/DDP細(xì)胞中P-gp、LRP和mRNA表達(dá)下調(diào)，從而逆轉(zhuǎn)部分NPC細(xì)胞的MDR。CTR1是細(xì)胞膜上的一種透性酶，對(duì)于順鉑的內(nèi)攝取起到促進(jìn)作用。CTR2與之相反，對(duì)順鉑流入細(xì)胞起到限制作用?，F(xiàn)有研究證明，順鉑敏感細(xì)胞的CTR1表達(dá)相較于耐藥細(xì)胞明顯增高，而CTR2表達(dá)增加可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞順鉑耐受性[22]。此外，ATP7A和ATP7B作為CTR能夠清除CTR1，也參與細(xì)胞順鉑的外泵并且促進(jìn)順鉑耐藥性的產(chǎn)生[23-24]。

2.2? 順鉑失活物質(zhì)的增多

順鉑與NPC腫瘤細(xì)胞質(zhì)中DNA以外的生物分子結(jié)合后，可以保護(hù)細(xì)胞免受順鉑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而促進(jìn)順鉑耐藥性的發(fā)展。由于細(xì)胞質(zhì)中的水解順鉑易與含硫分子結(jié)合，如谷胱甘肽（glutathione， GSH）、金屬硫蛋白（metallothionein， MT）及其他含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，妨礙順鉑進(jìn)入細(xì)胞核與靶點(diǎn)DNA 結(jié)合，減弱順鉑毒副作用從而介導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生[25]。目前，研究發(fā)現(xiàn)，GSH和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase， GST）表達(dá)水平的增高在多種順鉑耐藥性腫瘤模型中發(fā)揮一定作用[26-27]。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶-π（glutathione S-transferase-π， GST-π）是一種Ⅱ相代謝酶，是重要的促進(jìn)細(xì)胞解毒因子，能夠催化GSH和底物結(jié)合，從而避免細(xì)胞在氧化應(yīng)激反應(yīng)中受到損傷。但是，目前關(guān)于NPC患者GST的表達(dá)水平的研究存在一定爭(zhēng)議。CHEN等[28]檢測(cè)原發(fā)性、復(fù)發(fā)性以及轉(zhuǎn)移性NPC患者的病理切片，發(fā)現(xiàn)GST-π表達(dá)率分別為58%、69.8%、65%，由此判斷，GST-π在NPC細(xì)胞中的獲得性耐藥扮演著重要角色。然而在HSU等[29]報(bào)道中，GST在NPC組織中的表達(dá)率僅為30%，與之前的結(jié)論相矛盾。

2.3? DNA損傷修復(fù)機(jī)制

順鉑通過(guò)和DNA鏈內(nèi)交合形成順鉑加合物，加合物可以識(shí)別細(xì)胞的多種修復(fù)途徑，當(dāng)DNA損傷無(wú)法修復(fù)時(shí)，便會(huì)激活細(xì)胞的凋亡通路引起細(xì)胞死亡，這種扭曲可以被多種修復(fù)途徑識(shí)別[30]。目前，主要耐藥相關(guān)的DNA損傷修復(fù)途徑包括：核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair， NER）、鏈間交聯(lián)物的修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair， MMR）、跨損傷復(fù)制（yranslesion synthesis， TLS）、DNA的同源重組修復(fù)（homologous recombination repair， HRR）等。NER是去除順鉑加合物最重要的途徑。NER通過(guò)識(shí)別DNA損傷、切割、縫合并修復(fù)受損的DNA[31]。整個(gè)NER途徑有數(shù)種相關(guān)蛋白質(zhì)與鉑類(lèi)耐藥緊密相關(guān)，并且對(duì)于鉑類(lèi)藥物具有廣泛的特異性。其中，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1（excision repair cross-complementation group 1， ERCC1）在NER修復(fù)途徑中作用最為關(guān)鍵。ERCC1能夠從5′端切除順鉑造成的DNA損傷，其過(guò)度表達(dá)可使停滯在G2/M期的損傷DNA迅速修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致其對(duì)順鉑耐藥[32]?，F(xiàn)有研究表明，ERCC1在NPC患者對(duì)鉑類(lèi)藥物的敏感性預(yù)測(cè)中具有潛在價(jià)值，作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后和預(yù)測(cè)因子，它與化學(xué)藥物治療的療效呈負(fù)相關(guān)性[33]。此外，MMR途徑中的MutL同源蛋白和MutS同源蛋白6的缺陷可能會(huì)導(dǎo)致TLS功能增強(qiáng)，而TLS不依賴 MMR相關(guān)蛋白[34]。HRR途徑可以在細(xì)胞周期的S期修復(fù)順鉑加合物引起的DNA雙鏈斷裂[35]。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)下調(diào)HRR相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，可以顯著增強(qiáng)NPC細(xì)胞對(duì)放射治療和化學(xué)藥物治療的敏感性[36-37]。

2.4? 細(xì)胞凋亡的抑制

鉑類(lèi)藥物的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，當(dāng)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路受到抑制或失常時(shí)，順鉑對(duì)細(xì)胞毒性作用會(huì)減弱，從而腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。參與鉑類(lèi)藥物的相關(guān)細(xì)胞凋亡通路和蛋白數(shù)量繁多，主要包括p53基因（p53 gene， p53）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinasep38， p38 MAPK）、caspase和B細(xì)胞淋巴瘤-2家族蛋白（B-cell lymphoma 2 family， Bcl-2）。p53在DNA損傷修復(fù)的信號(hào)通路中扮演著非常重要的角色，涉及DNA修復(fù)、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，當(dāng)p53蛋白表達(dá)抑制或者缺失時(shí)可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的鉑類(lèi)藥物耐藥性[38]。YEE-LIN等[39]發(fā)現(xiàn)，Nutlin-3通過(guò)激活P53通路能有效增強(qiáng)輻射和抗癌藥物療效的同時(shí)，還能保護(hù)正常細(xì)胞，尤其是與低劑量順鉑聯(lián)用時(shí)，在NPC治療中表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。WANG等[40]證明，雷公藤甲素可以降低NPC細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白Bcl-2和骨髓細(xì)胞白血病1蛋白表達(dá)，并激活線粒體凋亡通路中的半胱天冬酶，增加順鉑耐藥的HNE1鼻咽癌細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性。CAO等[41]發(fā)現(xiàn)，低劑量嗎啡（1 μg/mL）能夠降低caspase-3活性并且增加Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）比率，從而降低NPC細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，而高劑量嗎啡（1 000 μg/mL）作用截然相反。此外，激活 MAPK通路、磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸或蘇氨酸激酶（phosphoinositide 3-Kinase/Protein Kinase B， PI3KI/Akt）通路能顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。雷公藤紅素能通過(guò)激活p38 MAPK信號(hào)通路，提高細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2表達(dá)水平誘導(dǎo)順鉑耐藥NPC細(xì)胞凋亡[42]。

2.5? 順鉑耐藥和腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）是指腫瘤局部生長(zhǎng)的環(huán)境特征，包括信號(hào)分子、血管、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。外泌體miRNA和lncRNA不僅可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥性的發(fā)展[43]。范一博等[44]發(fā)現(xiàn)在局部晚期鼻咽癌患者中，化療敏感組的血清外泌體miR-205表達(dá)量低于化療耐藥組，暗示miR-205與化療藥物敏感性相關(guān)，并可能成為預(yù)測(cè)誘導(dǎo)化療近期療效的一個(gè)指標(biāo)。另外，EB病毒感染的NPC細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體中含有的潛伏膜蛋白1和miRNA可觸發(fā)PI3K/Akt通路，促進(jìn)NPC的獲得性耐藥[45]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）與腫瘤細(xì)胞耐藥密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)EMT獲得對(duì)細(xì)胞凋亡的抗性，進(jìn)而導(dǎo)致放化療耐性。抑制Hippo通路上的轉(zhuǎn)錄共激活因子帶鋅指蛋白的表達(dá)不僅能夠抑制NPC細(xì)胞的EMT，還能提高NPC細(xì)胞的順鉑敏感性[46]。SHAO等[47]發(fā)現(xiàn)，miR-139-5p可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)EMT來(lái)抑制NPC細(xì)胞的遷移、侵襲和順鉑耐藥性，是種功能異常的活化成纖維細(xì)胞群，也是腫瘤基質(zhì)構(gòu)成的主要成分。另外，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)導(dǎo)致纖維增生影響抗癌藥物的有效遞送，可能也是導(dǎo)致順鉑耐藥的原因之一[48]。

2.6? 順鉑耐藥和細(xì)胞自噬

自噬是一種由溶酶體介導(dǎo)的高度保守的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，細(xì)胞質(zhì)成分螯合和降解，自噬對(duì)于細(xì)胞的生存、分化、發(fā)育和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。一般情況下細(xì)胞自噬在正常組織中的功能水平較低，并通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞器和蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，在營(yíng)養(yǎng)缺乏或使用凋亡激活劑等細(xì)胞應(yīng)激環(huán)境中自噬會(huì)上調(diào)。越來(lái)越多研究表明，細(xì)胞自噬的增強(qiáng)能幫助腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物引起的凋亡，使其獲得耐藥性。如：YIN等[49]報(bào)道，自噬的抑制氯喹可以降低P-gp和MRP1的表達(dá)水平，有效增強(qiáng)了NPC細(xì)胞的鉑類(lèi)藥物敏感性，增強(qiáng)鉑類(lèi)藥物的抗腫瘤作用。ZHANG等[50]研究發(fā)現(xiàn)，NPC耐藥細(xì)胞中的三部分結(jié)構(gòu)域蛋白11（tripartite motif-containing 11， TRIM11）能促進(jìn)Daple蛋白的自噬降解，激活了β-catenin/MRP9信號(hào)通路，從而增強(qiáng)其順鉑耐藥性。此外，TRIM11還通過(guò)p62的選擇性自噬機(jī)制，進(jìn)一步強(qiáng)化了對(duì)Daple的降解，進(jìn)而提升NPC細(xì)胞的順鉑耐藥性。

3 中藥對(duì)NPC細(xì)胞耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用

近年來(lái)，由于高昂的實(shí)驗(yàn)成本和藥物副作用較大等原因，大多數(shù)藥物還停留在實(shí)驗(yàn)階段，只有部分藥物開(kāi)展臨床實(shí)踐。因此，缺乏針對(duì)NPC順鉑耐藥機(jī)制靶向藥物。近年來(lái)的臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，中藥不僅可以提高患者的化療效果，同時(shí)可以有效改善患者化學(xué)藥物治療的耐藥性，減輕化學(xué)藥物治療中的毒副反應(yīng)[51]。此外，中藥來(lái)源廣泛，且具有作用機(jī)制和靶點(diǎn)豐富、結(jié)構(gòu)多樣和毒性相對(duì)較低等特點(diǎn)，使得中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的順鉑耐藥性成為一個(gè)熱點(diǎn)研究方向[51]。然而，目前關(guān)于NPC細(xì)胞順鉑耐藥性的研究多是集中在單一中藥成分上，缺乏開(kāi)展圍繞中藥單味藥和復(fù)方的系統(tǒng)性研究。

3.1? 中藥化合物單體的逆轉(zhuǎn)作用

中藥單體在抗腫瘤和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥方面具有多靶點(diǎn)協(xié)同作用的優(yōu)勢(shì)。研究顯示，小檗堿聯(lián)合芒柄花黃素能夠通過(guò)干預(yù)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，從而調(diào)節(jié)EMT相關(guān)蛋白達(dá)到抑制NPC細(xì)胞的增殖和遷移的效果[52]。雷公藤甲素可以通過(guò)抑制P-gp的蛋白表達(dá)水平，提高NPC細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性[53]。異長(zhǎng)春花堿可顯著增強(qiáng)順鉑的NPC細(xì)胞（CNE2/DPP）對(duì)順鉑的敏感性，同時(shí)減少M(fèi)RP1和MDR1的表達(dá)[54]。槲皮素不僅可以有效抑制NPC細(xì)胞增殖和EMT，還能增加NPC/DDP細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[55]。川芎嗪能夠顯著下調(diào)Bcl-2mRNA表達(dá)，提高DDP對(duì)CNE2/DDP細(xì)胞的促凋亡效果，降低DPP的耐藥性[56]。此外，在癌癥治療中采用的組合療法優(yōu)勢(shì)在于它能以不同的方式靶向多條途徑，這與中醫(yī)藥治療的君臣佐使的指導(dǎo)理論不謀而合。研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體聯(lián)合抗癌治療模型中使用較低劑量的順鉑增敏效果遠(yuǎn)高于高劑量單藥[57]。厚樸酚和姜黃素二者協(xié)同可以通過(guò)調(diào)節(jié)P-gp蛋白從而有效提高DDP對(duì)A549/DDP細(xì)胞的敏感性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[58]。

3.2? 單味與復(fù)方中藥對(duì)NPC的影響

文獻(xiàn)報(bào)道，中藥砒霜可以通過(guò)增加topoI的表達(dá)和減少P-gp的高表達(dá)，促進(jìn)耐藥細(xì)胞凋亡，從而逆轉(zhuǎn)MDR[59]。通竅止咳液通過(guò)激活CNE2細(xì)胞內(nèi)的p38信號(hào)通路，顯著提高了CNE2細(xì)胞對(duì)順鉑的細(xì)胞毒性效應(yīng)[60]。有研究發(fā)現(xiàn)，益氣解毒方聯(lián)合順鉑可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫耐受，從而有效改善NPC中晚期患者的臨床療效[61]。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合NPC同步放化療具有抗腫瘤、減毒增效、增強(qiáng)免疫、降低復(fù)發(fā)率的作用[62-63]。

4 討論

NPC中MDR的產(chǎn)生是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多基因、多靶點(diǎn)共同參與的過(guò)程，囊括了膜轉(zhuǎn)運(yùn)體、細(xì)胞藥物靶點(diǎn)改變、細(xì)胞凋亡通路、細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)、DNA損傷和修復(fù)、EMT、氧化應(yīng)激因素等多種因素。目前，關(guān)于逆轉(zhuǎn)腫瘤抗藥物耐藥性方面的實(shí)驗(yàn)研究依然存在許多不足。其一，實(shí)驗(yàn)類(lèi)型集中在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物及臨床試驗(yàn)較少；其二，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)研究只圍繞單個(gè)蛋白及相關(guān)通路，對(duì)于蛋白分子上下流串關(guān)系、蛋白分子之間的交叉聯(lián)系尚不明確。此外，逆轉(zhuǎn)藥物的潛在毒副作用也限制其發(fā)展。雖然，中藥在治療NPC等多種腫瘤以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞DDP耐藥方面具有多靶點(diǎn)、低毒副作用的優(yōu)勢(shì)。但是，中藥單體也存在許多亟待解決的問(wèn)題，例如確定中藥單體與鉑類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)的有效劑量、評(píng)估潛在的不良反應(yīng)，以及不同單體化合物之間的相互作用，這些都需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步精準(zhǔn)評(píng)估。目前，圍繞中藥逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥性的研究，大多是關(guān)于中藥單體，對(duì)于單味中藥和中藥復(fù)方的研究較少，這可能是中藥成分復(fù)雜性和多靶點(diǎn)特征導(dǎo)致的。未來(lái)隨著對(duì)逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥相關(guān)研究的深入，會(huì)使順鉑在NPC的臨床治療中發(fā)揮更重要的作用。

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