基因技術(shù)：科學(xué)的前沿與倫理的邊緣

趙狄娜

近年來(lái)，基因編輯領(lǐng)域涌現(xiàn)出單堿基基因編輯技術(shù)、引導(dǎo)編輯技術(shù)、RNA編輯技術(shù)等，基因編輯技術(shù)工具箱不斷擴(kuò)大，已經(jīng)成為跨學(xué)科和轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要手段和驅(qū)動(dòng)力，為人類(lèi)未來(lái)發(fā)展的諸多方面帶來(lái)深刻變革。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因技術(shù)已成為當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域的一顆璀璨明珠。基因檢測(cè)、基因改良、基因編碼、基因治療……有關(guān)基因的話(huà)題散發(fā)出無(wú)窮的魅力，總是那么吸引眼球。2023年12月21日，商務(wù)部、科技部發(fā)布的《中國(guó)禁止出口限制出口技術(shù)目錄》正式實(shí)施，該目錄新添了“用于人的細(xì)胞克隆和基因編輯技術(shù)”，將其列為禁止出口技術(shù)的范疇，此舉再次引發(fā)人們對(duì)基因技術(shù)的關(guān)注與熱議。

如今，基因編輯技術(shù)已成為生命科學(xué)領(lǐng)域重要的顛覆性技術(shù)之一。近年來(lái)，世界各國(guó)加大在基因編輯領(lǐng)域的投資力度，積極推動(dòng)基因編輯技術(shù)商業(yè)化進(jìn)程。全球基因編輯市場(chǎng)規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)，根據(jù)Allied?Market?Research和Global?Market?Research的統(tǒng)計(jì)，2021年至2022年，全球基因編輯行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模由48.11億美元增長(zhǎng)至54.12億美元，2022年同比增速為12.49%?？傮w來(lái)看，行業(yè)增速較快，市場(chǎng)規(guī)模仍有較大的增長(zhǎng)空間。

巨大變革不斷深入

作為生命科學(xué)發(fā)展迅速的重要研究領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用使得生物體的遺傳改造呈現(xiàn)前所未有的深度與廣度。它是一種能夠?qū)ι矬w基因組及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行定點(diǎn)修飾或者修改的技術(shù)，可對(duì)特定DNA片段進(jìn)行敲除、加入和替換等，從而在基因組水平上進(jìn)行精確的基因編輯?；蚓庉嫾夹g(shù)為研究人員提供了一種強(qiáng)大的工具，可以改變基因的遺傳特征和表達(dá)。

國(guó)務(wù)院發(fā)展研究中心國(guó)際技術(shù)經(jīng)濟(jì)研究所研究三室三級(jí)分析員張芮晴指出，近年來(lái)，基因編輯領(lǐng)域涌現(xiàn)出單堿基基因編輯技術(shù)、引導(dǎo)編輯技術(shù)、RNA編輯技術(shù)等，基因編輯技術(shù)工具箱不斷擴(kuò)大，已經(jīng)成為跨學(xué)科和轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要手段和驅(qū)動(dòng)力，為人類(lèi)未來(lái)發(fā)展的諸多方面帶來(lái)深刻變革。

前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《中國(guó)基因修飾行業(yè)市場(chǎng)前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《報(bào)告》）提到，從發(fā)展歷程來(lái)看，基因編輯行業(yè)起步于1973年，由于道德倫理以及監(jiān)管限制等原因，早期基因編輯技術(shù)的探索領(lǐng)域、運(yùn)用領(lǐng)域多集中在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。1996年，孟山都公司推出了第一批基因修飾農(nóng)作物。2012年起CRISPR技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，到2015年此項(xiàng)技術(shù)持續(xù)被論證。2023年11月，全球首款CRISPR基因編輯療法在英國(guó)獲批上市，成為基因編輯產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的一座里程碑。

截至2023年，主要的基因編輯技術(shù)可分為三種，分別為ZFN技術(shù)、TALEN技術(shù)、CRISPR/Cas9技術(shù)。其中，CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一個(gè)天然存在于原核生物的RNA干擾系統(tǒng)，其介導(dǎo)的基因組編輯過(guò)程精確度較高，同時(shí)細(xì)胞毒性也有所降低，但也存在一定不足——只有當(dāng)目標(biāo)序列周?chē)嬖谔囟ǖ臉?biāo)記物時(shí)，該技術(shù)才能得以實(shí)現(xiàn)。

目前，基因編輯技術(shù)在癌癥、心腦血管疾病、遺傳性疾病的治療方面引起極大關(guān)注，可為慢性疾病患者提供精準(zhǔn)藥物。同時(shí)，這項(xiàng)技術(shù)還可以改善農(nóng)業(yè)食品供應(yīng)，提高稀缺生物制品的生產(chǎn)效率，解決氣候問(wèn)題和控制病蟲(chóng)害種群數(shù)量等。

比如在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，放眼世界，此前加拿大的科學(xué)家們通過(guò)基因編輯技術(shù)成功創(chuàng)造了一種名為“環(huán)保豬”的新物種，其糞便中的含磷量降低了75%，在保護(hù)環(huán)境方面起到了巨大作用。在我國(guó)，2023年4月28日，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布《2023年農(nóng)業(yè)用基因編輯生物安全證書(shū)（生產(chǎn)應(yīng)用）批準(zhǔn)清單》，這是全國(guó)首個(gè)植物基因編輯安全證書(shū)，其中包含許多常常出現(xiàn)在餐桌上的農(nóng)作物，成為標(biāo)志性事件。

而在醫(yī)療領(lǐng)域，也有突出的革命性突破。上海邦耀生物科技有限公司首席執(zhí)行官鄭彪舉例，在我國(guó)，中重度地中海貧血病人達(dá)30萬(wàn)人，基因攜帶者有3000萬(wàn)人。過(guò)去，對(duì)于地中海貧血病的傳統(tǒng)治療方法是輸血。一般來(lái)說(shuō)，有輸血依賴(lài)的重度地中海貧血病人，大約每4周需要輸一次血。一個(gè)體重40公斤的病人，一年需要8000毫升的血，但是即使病人接受規(guī)范的輸血，也只有一半的病人能夠活過(guò)35歲?！艾F(xiàn)在可以直接用基因編輯把這個(gè)疾病基因給它改過(guò)來(lái)。”他表示，地中海貧血病是因?yàn)榛虬l(fā)生了突變，使得病人的血紅蛋白出現(xiàn)問(wèn)題，因此產(chǎn)生的紅細(xì)胞非常少，修改之后就回歸正常了。

據(jù)英國(guó)《泰晤士報(bào)》報(bào)道，剪輯腸道細(xì)菌是基因編輯技術(shù)的下一個(gè)開(kāi)拓領(lǐng)域。加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的珍妮弗·杜德納指出，對(duì)存活在人體腸道內(nèi)的細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）加以輕微調(diào)整，便可能幫助人們了解和戰(zhàn)勝多種人類(lèi)疾病?！霸絹?lái)越多的情況表明，微生物群與人類(lèi)疾病存在著各種聯(lián)系。舉例來(lái)說(shuō)，我們知道人的腸道微生物群在疾病中的重要作用，這些疾病包括感染，甚至是神經(jīng)退行性變。”她說(shuō)道，“CRISPR不僅將使一些令人興奮的個(gè)體應(yīng)用成為可能，我真的認(rèn)為它將創(chuàng)造一個(gè)全新的生物學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)樗ㄩ_(kāi)了大門(mén)，讓我們理解這些微生物群如何以早先不可能的方式進(jìn)行活動(dòng)?！?/p>

《報(bào)告》指出，從產(chǎn)業(yè)鏈整體環(huán)節(jié)來(lái)看，在我國(guó)，基因編輯行業(yè)上游通常不是企業(yè)，而是科研機(jī)構(gòu)、高等院校等研究團(tuán)隊(duì)，這些研究團(tuán)隊(duì)將專(zhuān)利授權(quán)給中游的生物科技公司，同時(shí)，生物科技公司通過(guò)對(duì)科研團(tuán)隊(duì)投資以共享專(zhuān)利。中游的生物科技公司可分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是基因編輯產(chǎn)品供應(yīng)商，一類(lèi)是基因編輯技術(shù)服務(wù)商。產(chǎn)品供應(yīng)商指試劑盒、病毒載體及核酸序列合成等供應(yīng)商，技術(shù)服務(wù)商通常提供相關(guān)的技術(shù)平臺(tái)。下游終端客戶(hù)主要包括CRO公司、制藥公司、生物技術(shù)公司、科研機(jī)構(gòu)四大類(lèi)。通常，生物科技公司為這些下游公司提供產(chǎn)品和技術(shù)，相應(yīng)地，下游公司會(huì)對(duì)生物科技公司進(jìn)行投資或與其合作以共享產(chǎn)品。

在挑戰(zhàn)中改變?nèi)祟?lèi)生活

張芮晴在論述基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展與技術(shù)趨勢(shì)時(shí)提到，2021年7月，世衛(wèi)組織發(fā)布《人類(lèi)基因組編輯治理框架》，為人類(lèi)基因組編輯提供建議，旨在使其更好地成為造福公眾健康的工具。人類(lèi)基因組編輯技術(shù)具有提高治療和治愈疾病的極高潛力，但也伴隨著相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。世衛(wèi)組織的報(bào)告為人類(lèi)基因組編輯的注冊(cè)、國(guó)際研究、醫(yī)療旅行以及對(duì)相關(guān)技術(shù)的教育等九種不同情況提出建議，并為在實(shí)施、監(jiān)管和監(jiān)督人類(lèi)基因組相關(guān)研究明確不同工具方面提供全新的管理框架，有望為該技術(shù)帶來(lái)系統(tǒng)性的改善，有助于在所有國(guó)家確保安全、有效、符合倫理的人類(lèi)基因組編輯，為人類(lèi)帶來(lái)更好的健康。

對(duì)于基因編輯技術(shù)的優(yōu)勢(shì)和短板，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家們進(jìn)行過(guò)不少交流和討論。

鄭彪表示：“基因編輯本身沒(méi)有善與惡。但是從醫(yī)藥行業(yè)來(lái)講，如果是用于治病，那就是善。但是你如果用在編輯生殖細(xì)胞，制造‘超人類(lèi)’，那可能就要打一個(gè)大大的問(wèn)號(hào)?！彼€提到，基因編輯很大的問(wèn)題就是脫靶?！叭魏问虑槎疾豢赡芡昝?。我們現(xiàn)在要窮盡所有的手段，不能讓完美來(lái)扼殺技術(shù)的優(yōu)越?！?/p>

北京大學(xué)基因組編輯研究中心主任、昌平實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜科學(xué)家魏文勝指出：“任何一個(gè)技術(shù)都有風(fēng)險(xiǎn)，基因編輯也會(huì)面臨各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)。而研究者的上限其實(shí)是基礎(chǔ)研究，基礎(chǔ)研究是‘天花板’，決定了我們對(duì)疾病機(jī)理的了解有多深入、有多到位?！?/p>

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所基因組編輯中心主任高彩霞認(rèn)為，基因編輯技術(shù)是一項(xiàng)充滿(mǎn)魅力的技術(shù)。她舉例稱(chēng)，白粉病是農(nóng)作物的一種常見(jiàn)病害，受害物種包括小麥、大麥、西紅柿、草莓、黃瓜等。60年前，大麥育種家通過(guò)傳統(tǒng)育種方法，成功培育出抗白粉病的品種。經(jīng)過(guò)分析，大麥抗白粉病的原因是該突變體中有一個(gè)基因被剔除，基于這一發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)基因編輯技術(shù)來(lái)敲除小麥的同一個(gè)基因，且這個(gè)工作只能通過(guò)基因編輯技術(shù)。還有羽扇豆，蛋白質(zhì)和膳食纖維含量極高，但含有有害的生物堿。通過(guò)基因編輯技術(shù)，對(duì)生物堿合成途徑的相關(guān)基因進(jìn)行改造，可以去除有害生物堿成分。這樣，羽扇豆便能變廢為寶，成為一種優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的補(bǔ)充來(lái)源?！稗r(nóng)業(yè)農(nóng)村部對(duì)基因編輯產(chǎn)品的監(jiān)管制度十分規(guī)范，生長(zhǎng)條件、田間釋放、營(yíng)養(yǎng)成分等各個(gè)環(huán)節(jié)都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的監(jiān)控。只有經(jīng)過(guò)國(guó)家或農(nóng)業(yè)農(nóng)村部確認(rèn)無(wú)問(wèn)題后，才會(huì)頒發(fā)安全證書(shū)?！备卟氏颊f(shuō)。

早在20世紀(jì)末，我國(guó)就意識(shí)到遺傳資源的重要性以及探索遺傳學(xué)密碼對(duì)于生物科學(xué)的重要意義，出臺(tái)了《人類(lèi)遺傳資源管理暫行辦法》《人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例（送審稿）》《報(bào)告》指出，2000年以來(lái)至今，我國(guó)政策端發(fā)布了較多規(guī)范性政策，總體立場(chǎng)為，支持行業(yè)發(fā)展，認(rèn)同并支持基因編輯在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的作用，但對(duì)于試驗(yàn)中可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)采取相對(duì)保守的態(tài)度，同時(shí)，對(duì)于涉及人類(lèi)胚胎、人類(lèi)本身的試驗(yàn)，立場(chǎng)和態(tài)度則更加保守。到了“十四五”時(shí)期，國(guó)家明確要推動(dòng)基因編輯、拼裝、重組等合成生物相關(guān)技術(shù)發(fā)展，構(gòu)建合成生物創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)，推動(dòng)技術(shù)應(yīng)用等。前不久，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局召開(kāi)了全國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)局局長(zhǎng)會(huì)議，明確了新一年的工作思路和工作重點(diǎn)。其中提出，深入推進(jìn)數(shù)據(jù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)規(guī)則構(gòu)建。持續(xù)提升知識(shí)產(chǎn)權(quán)審查質(zhì)量和審查效率，完善大數(shù)據(jù)、人工智能、基因技術(shù)等新領(lǐng)域新業(yè)態(tài)專(zhuān)利審查標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大加快審查規(guī)模，支持戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，一系列標(biāo)志性制度也在陸續(xù)完善。2022年1月，《農(nóng)業(yè)用基因編輯植物安全評(píng)價(jià)指南（試行）》對(duì)基因編輯植物的安全評(píng)價(jià)管理進(jìn)行了規(guī)范。該政策的出臺(tái)被業(yè)內(nèi)視為打破了之前中國(guó)基因編輯技術(shù)“研究領(lǐng)先、管理滯后、應(yīng)用空白”的局面。2022年6月，《國(guó)家級(jí)轉(zhuǎn)基因玉米、大豆品種審定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》發(fā)布了轉(zhuǎn)基因玉米、大豆的品種審定標(biāo)準(zhǔn)，即轉(zhuǎn)化體真實(shí)性要求，轉(zhuǎn)基因目標(biāo)性狀有效性要求，對(duì)回交轉(zhuǎn)育的轉(zhuǎn)基因品種的要求等?！?023年農(nóng)業(yè)用基因編輯生物安全證書(shū)批準(zhǔn)清單》批準(zhǔn)了113個(gè)項(xiàng)目生產(chǎn)應(yīng)用的安全證書(shū)，涉及機(jī)構(gòu)包括創(chuàng)世紀(jì)種業(yè)有限公司、德州市農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院棉花研究所等。

總體來(lái)看，我國(guó)基因編輯行業(yè)的發(fā)展目標(biāo)主要聚焦于探索、應(yīng)用新技術(shù)，提升技術(shù)發(fā)展水平，同時(shí)，與其他相關(guān)產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展。2024年的一則喜訊證實(shí)了這一點(diǎn)——1月8日，醫(yī)藥科技企業(yè)正序生物（上海）宣布，該企業(yè)與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作開(kāi)展的針對(duì)重型β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物CS-101，其研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）研究成功治愈了首位患者，并達(dá)到持續(xù)擺脫輸血依賴(lài)超過(guò)兩個(gè)月。這名β-地中海貧血癥患者成為全世界第一個(gè)通過(guò)堿基編輯臨床治療痊愈的患者。

可以預(yù)見(jiàn)的是，未來(lái)，基因編輯技術(shù)將為基礎(chǔ)研究、疾病治療、農(nóng)業(yè)改良和生物能源等領(lǐng)域提供豐富的應(yīng)用潛力，繼續(xù)推動(dòng)醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和生態(tài)學(xué)的發(fā)展。它將不斷改變?nèi)祟?lèi)的生活，以更多的創(chuàng)新和突破帶來(lái)更多的機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)。