脾臟聯(lián)合胰尾切除在上皮性卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中的臨床觀察

劉藝璇 閆倩倩 陳雨蓮 周 穎△ 江 榕△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦科腫瘤科 上海 200032； 2中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）婦產(chǎn)科/公共科研平臺(tái) 合肥 230001）

卵巢癌居?jì)D科惡性腫瘤死亡率首位，70%以上的卵巢癌患者確診時(shí)已屬晚期，即國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅢC～Ⅳ期。卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)聯(lián)合以鉑為基礎(chǔ)的化療是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，研究表明最大限度的減瘤手術(shù)可顯著改善患者生存［1-2］。晚期卵巢癌常伴上腹部轉(zhuǎn)移，上腹部手術(shù)已被廣泛采用，因涉及上腹部多器官系統(tǒng)，手術(shù)技術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥的管理是卵巢癌減瘤手術(shù)的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)［3］。

脾臟位于腹腔左上限相對(duì)較低的位置，當(dāng)患者處于仰臥位時(shí)，腹水中的卵巢癌細(xì)胞可能會(huì)植入該部位，出現(xiàn)脾門、脾包膜的種植轉(zhuǎn)移，偶見(jiàn)胰尾處轉(zhuǎn)移。脾門處的轉(zhuǎn)移病灶有時(shí)難以與周圍的脾臟和胰腺組織完全分離，為達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果，在初次或再次卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中需行脾臟切除，必要時(shí)需聯(lián)合胰尾切除。然而，該類手術(shù)的研究病例數(shù)少，術(shù)后并發(fā)癥及死亡率數(shù)據(jù)有限，需更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估手術(shù)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。本研究納入國(guó)內(nèi)兩家醫(yī)院脾臟聯(lián)合胰尾切除的臨床資料，探討卵巢癌初次和再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中脾臟聯(lián)合胰尾切除的安全性和療效，以及術(shù)后胰瘺并發(fā)癥的管理。

資 料 和 方 法

一般資料2017 年8 月至2022 年9 月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的ⅢC～Ⅳ期初治及復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，其中14 例患者接受了脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)；同期就診于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）婦產(chǎn)科的3 例EOC 患者在初治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）中接受脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)。本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)（批件號(hào)：B2020-248R）和中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）倫理委員會(huì)（批件號(hào)：2022-KY045）批準(zhǔn)，因本研究為回顧性研究，知情同意書(shū)予以豁免?；颊邤?shù)據(jù)信息包括病情和治療信息，由專人統(tǒng)一錄入和整理，后續(xù)對(duì)患者進(jìn)行生存隨訪。所有病理切片均經(jīng)2 位病理醫(yī)師分別復(fù)核，以確認(rèn)卵巢癌是否侵犯胰腺及脾臟。

手術(shù)方式（1）切除大網(wǎng)膜：分離粘連于橫結(jié)腸的大網(wǎng)膜，沿橫結(jié)腸上方打開(kāi)網(wǎng)膜囊，沿胃網(wǎng)膜血管弓下緣切除切除大網(wǎng)膜，顯露脾臟；（2）游離脾臟：松解與脾臟相連的脾腎韌帶、脾膈韌帶、脾結(jié)腸韌帶、脾胃韌帶，結(jié)扎胃短血管，于胰腺后方分離脾血管并結(jié)扎；（3）切斷胰尾組織，包埋縫合胰腺殘端；（4）脾窩放置負(fù)壓引流管1 根。

術(shù)后處理術(shù)后常規(guī)預(yù)防感染、抗凝治療，必要時(shí)應(yīng)用生長(zhǎng)抑素，觀察并記錄患者有無(wú)腹痛、發(fā)熱等癥狀，注意引流液顏色性狀及引流量變化，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、炎癥指標(biāo)，隔天檢測(cè)引流液淀粉酶等指標(biāo)。懷疑有胰瘺的患者行上腹部超聲或CT 檢查，術(shù)后脾窩引流液減少且排除胰瘺后予以拔除引流管。

術(shù)后胰瘺的定義和分級(jí)術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）是胰腺手術(shù)最常見(jiàn)和最危險(xiǎn)的并發(fā)癥。根據(jù)2016 版國(guó)際胰瘺研究小組（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［4］，POPF 定義為：術(shù)后3 天以后，引流液淀粉酶含量大于血清淀粉酶正常值上限的3 倍，且與臨床治療預(yù)后相關(guān)。A級(jí)胰瘺：即生化漏（biochemical leak，BL），與臨床進(jìn)程無(wú)關(guān)，但可依靠實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)獲知的一個(gè)胰瘺前狀態(tài)。B 級(jí)胰瘺：強(qiáng)調(diào)需要和臨床相關(guān)并影響術(shù)后進(jìn)程，包括持續(xù)引流3 周以上；出現(xiàn)臨床相關(guān)胰瘺治療措施改變；使用經(jīng)皮或內(nèi)鏡穿刺引流；采取針對(duì)出血的介入治療；發(fā)生除器官衰竭外的感染征象。一旦由于胰瘺感染等原因而發(fā)生單個(gè)或多個(gè)器官功能障礙，B 級(jí)胰瘺進(jìn)展為C 級(jí)，B 級(jí)和C 級(jí)胰瘺又稱為 臨 床 相 關(guān) 術(shù) 后 胰 瘺（clinically relevant postoperative pancreatic fistula，CR-POPF）。

結(jié) 果

患者臨床特征本研究共納入兩家醫(yī)院的17例EOC 患者，中位年齡為57（34～72）歲，3 例患者接受初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulking surgery，PDS），10 例患者在紫杉醇+卡鉑輔助化療后接受中間型腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)（interval debulking surgery，IDS），4 例為復(fù)發(fā)卵巢癌行再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（secondary cytoreductive surgery，SCR）。13 例初治患者包括FIGO 分期ⅢC 期4 例和ⅣB 期9 例，初治組術(shù)前血清糖類抗原125（CA125）中位值為192.0（15.6～2373.0）U/mL，復(fù)發(fā)組CA125 中位值為112.8（10.0～308.0）U/mL。本研究所有患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分均≤1 分，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)≤2 級(jí)。所有患者術(shù)前接受PET/CT 或CT 增強(qiáng)影像學(xué)檢查，64.7%（11/17）的患者術(shù)前影像提示脾門轉(zhuǎn)移病灶（圖1）。15 例患者病理類型為高級(jí)別漿液性癌（high grade serous ovarian carcinoma，HGSOC），1 例為HGSOC 伴部分卵巢透明細(xì)胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC），1 例為低級(jí)別漿液性癌（low grade serous ovarian carcinoma，LGSOC），詳見(jiàn)表1。

圖1 術(shù)前CT 示卵巢癌脾門和脾臟轉(zhuǎn)移病灶Fig 1 Preoperative CT scan showed metastatic lesions in the splenic hilum and spleen of ovarian cancer

手術(shù)相關(guān)指標(biāo)13 例初治手術(shù)患者均采用梅奧卵巢癌手術(shù)復(fù)雜程度評(píng)分（surgical complexity score，SCS）［5］，中位分?jǐn)?shù)為10（4～15）分，≤3 分（低分組）0 例，4～7 分（中分組）2 例，≥8 分（高分組）11例。本研究中3 例患者術(shù)中聯(lián)合行腸切除吻合術(shù)，4例患者聯(lián)合肝段切除術(shù)，10 例患者行全層膈肌切除及胸腔探查術(shù)，5 例患者行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。手術(shù)中探查：6 例患者發(fā)現(xiàn)胰尾轉(zhuǎn)移腫瘤，所有患者均可見(jiàn)脾門轉(zhuǎn)移病灶，2 例為數(shù)枚0.5～1 cm 脾門腫瘤，15 例為2～7 cm 脾門腫瘤，其中8 例患者為脾門伴脾包膜轉(zhuǎn)移。為了完整切除腫瘤，9 例患者采用直線切割閉合器行胰尾切除后手工縫合加固，8 例患者采用手工切除。本組手術(shù)R0 切除率為76.5%（13/17），殘留病灶＜1 cm 的比例為88.2%（15/17），其中初治手術(shù)R0 切除率為76.9%（10/13），復(fù)發(fā)手術(shù)R0 切除率為75.0%（3/4）。未達(dá)到R0 切除的患者中，2 例因小腸壁多發(fā)腫瘤而無(wú)法切除，殘留＜0.5 cm，其中1 例發(fā)生術(shù)后B 級(jí)胰瘺；1 例因肝膈面腫瘤浸潤(rùn)程度嚴(yán)重，殘留＞1 cm；1 例因無(wú)法耐受更大手術(shù)僅上腹部達(dá)到R0 切除，殘留＞1 cm。本研究中82.4%（14/17）的患者術(shù)中接受輸血，輸血量為300～2 400 mL，術(shù)后58.8%（10/17）的患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（1～2 天）。

術(shù)后并發(fā)癥及管理本研究中23.5%（4/17）的患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)生化漏（A 級(jí)胰瘺），17.6%（3/17）的患者發(fā)生B 級(jí)胰瘺，無(wú)C 級(jí)胰瘺，無(wú)圍手術(shù)期死亡病例，臨床相關(guān)胰瘺發(fā)生的臨床特征分析詳見(jiàn)表2。根據(jù)《 常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0 版》，8 例患者出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)的CTCAE 2～3 級(jí)并發(fā)癥，包括胰瘺7 例（4 例2 級(jí)、3 例3 級(jí)）、胸腔積液5 例（2 級(jí)）、急性腎功能不全2 例（2 級(jí)）、腹腔感染1 例（3 級(jí)）。

表2 臨床相關(guān)胰瘺患者手術(shù)臨床特征Tab 2 Surgery parameters of clinically relevant postoprative pancreatic fistula patients ［Median （range） or n（%）］

所有患者術(shù)中脾窩放置負(fù)壓引流管，16 例患者術(shù)后隔天或間隔2 天監(jiān)測(cè)引流液淀粉酶，臨床相關(guān)胰瘺組移除引流管時(shí)間為11（11～12）天，無(wú)臨床相關(guān)胰瘺組移除時(shí)間為7（3～10）天。術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用生長(zhǎng)抑素，監(jiān)測(cè)引流液淀粉酶降至正常后拔除引流管，并停用生長(zhǎng)抑素。所有生化漏患者均表現(xiàn)為術(shù)后引流液淀粉酶升高，無(wú)其他臨床癥狀。臨床相關(guān)胰瘺患者術(shù)后住院中位時(shí)間為14（11～15）天，無(wú)臨床相關(guān)胰瘺組為10（6～18）天；臨床相關(guān)胰瘺組術(shù)后恢復(fù)至化療中位時(shí)間為21（19～37）天，無(wú)臨床相關(guān)胰瘺組為15（13～29）天。

臨床相關(guān)術(shù)后胰瘺病例分析3 例B 級(jí)胰瘺病例分析：（1） 1 例ⅣB 期患者行PDS 手術(shù)，術(shù)后第3天引流液淀粉酶達(dá)881.0 U/L，伴發(fā)熱、引流液渾濁，腹腔積液細(xì)菌培養(yǎng)證實(shí)腹腔感染，予以抗感染、生長(zhǎng)抑素治療，術(shù)后11 天復(fù)查引流液淀粉酶指標(biāo)正常；（2） 1 例患者PDS 術(shù)后第3 天引流液淀粉酶達(dá)17 919.0 U/L，術(shù)后第4 天CT 見(jiàn)左膈下包裹性積液遂行穿刺引流及藥物治療，術(shù)后第9 天好轉(zhuǎn)；（3） 1 例復(fù)發(fā)患者行SCR 手術(shù)，術(shù)后第7 天引流液淀粉酶明顯升高，伴發(fā)熱、上腹痛，考慮原引流管堵塞予拔除，CT 引導(dǎo)下穿刺引流并放置新引流管，同時(shí)予生理鹽水沖洗，充分引流及藥物治療后，術(shù)后第12 天好轉(zhuǎn)。所有胰瘺患者均未出現(xiàn)與胰腺切除相關(guān)的糖耐量異?；驀?yán)重的消化吸收功能障礙，也未出現(xiàn)與脾切除相關(guān)的血栓栓塞性疾病、免疫環(huán)境改變?cè)斐傻膰?yán)重感染。

術(shù)后隨訪隨訪截止到2023 年1 月20 日，本研究中位隨訪時(shí)間為14（4～64）個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為10（5～32）個(gè)月，隨訪中有8 例初治患者和1 例復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)。3例患者死亡：1 例為一線鉑類化療腫瘤未控，總生存期（overall survival，OS）9 個(gè)月；1 例為SCR 術(shù)后腫瘤進(jìn)展，OS 為12 個(gè)月；1 例初治組患者OS 為21 個(gè)月。2 例患者手術(shù)后隨訪至52 和64 個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存。

討 論

70%以上的卵巢癌患者確診時(shí)已是晚期，超過(guò)一半的患者伴有上腹部轉(zhuǎn)移，實(shí)施上腹部手術(shù)達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)已在臨床上得到廣泛認(rèn)可［3，6］。Bristow 等［1］的Meta 分析結(jié)果顯示，研究隊(duì)列中實(shí)施最大限度的卵巢癌根治性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的比例每提高10%，則患者的中位生存時(shí)間提高5.5%。胰腺屬于腹膜外器官，且位于網(wǎng)膜囊內(nèi)，卵巢癌中胰腺表面的種植轉(zhuǎn)移并不常見(jiàn)，脾門處大網(wǎng)膜、脾包膜及胰尾是卵巢腫瘤易發(fā)生種植轉(zhuǎn)移的部位，為了完全切除該區(qū)域的腫瘤以達(dá)到上腹部的R0切除，實(shí)施脾臟聯(lián)合胰尾切除是必要的［7］，本研究中R＜1 cm 的比例為88.2%（15/17），R0 切除率在初治組和復(fù)發(fā)組分別為76.9%和75.0%。

在卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中，手術(shù)醫(yī)師需權(quán)衡最大瘤體減滅效果與患者手術(shù)耐受能力及發(fā)生各類手術(shù)并發(fā)癥的利弊［8］，在患者能夠耐受手術(shù)的情況下，卵巢癌侵犯脾臟、胰尾不應(yīng)該成為獲得滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的障礙。本研究中患者的中位年齡為57 歲（最大72 歲），ECOG 評(píng)分0～1 分，ASA 分級(jí)為1～2 級(jí)，10 例患者的內(nèi)科合并癥經(jīng)評(píng)估術(shù)前控制良好，對(duì)于手術(shù)有良好的耐受能力，能較快從手術(shù)創(chuàng)傷中恢復(fù)。根據(jù)梅奧的卵巢癌初治手術(shù)復(fù)雜評(píng)分（SCS）標(biāo)準(zhǔn)，本研究初治組中位SCS 分?jǐn)?shù)為10（4～15）分，手術(shù)復(fù)雜程度高分（≥8 分）比例為84.6%（11/13）。脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)常發(fā)生于復(fù)雜程度高的卵巢癌減瘤手術(shù)中，該類減瘤手術(shù)還具有手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中出血量和體液丟失量大、需輸血治療等特點(diǎn)，58.8%（10/17）的患者術(shù)后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室治療，故實(shí)施該手術(shù)應(yīng)充分考慮患者的安全及獲益。對(duì)于術(shù)前影像提示脾門轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)充分考慮到術(shù)中行脾臟、胰尾切除的可能性。本研究中64.7%（11/17）的患者術(shù)前影像有提示，但仍有35.3%（6/17）的患者難以從術(shù)前影像中判斷是否需行脾臟、胰尾切除，故術(shù)中還應(yīng)仔細(xì)探查及辨認(rèn)脾門及胰尾處腫瘤的情況。

卵巢癌上腹部手術(shù)中胰腺手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高［9］，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為胰瘺［10］，嚴(yán)重的胰瘺可能繼發(fā)腹腔感染、出血性疾病、甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），死亡風(fēng)險(xiǎn)高。與胰瘺相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括切除胰腺厚度、術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、伴脾切除術(shù)、未選擇性結(jié)扎主胰管、開(kāi)放性被動(dòng)引流［11］。文獻(xiàn)報(bào)道，手工切除與直線切割閉合器切除胰腺組織術(shù)后胰瘺發(fā)生無(wú)明顯差異，殘端加固縫合可減少胰瘺的發(fā)生［12］。術(shù)后放置負(fù)壓引流管對(duì)胰液充分引流可減少臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生，保證引流管的通暢引流也是治療術(shù)后胰瘺的有效手段。術(shù)后監(jiān)測(cè)引流液淀粉酶可作為胰瘺的診斷指標(biāo)，Nishikimi 等［13］的回顧性研究數(shù)據(jù)表明，卵巢癌伴脾切除術(shù)后第3天引流液淀粉酶水平可以作為臨床相關(guān)胰瘺的早期診斷指標(biāo)，對(duì)于顯著升高的患者須警惕胰瘺嚴(yán)重程度升級(jí)。除常規(guī)監(jiān)測(cè)體液淀粉酶外，臨床相關(guān)胰瘺患者可能表現(xiàn)為左上腹痛伴發(fā)熱＞38 ℃，對(duì)于有該類征象的患者應(yīng)高度警惕，必要時(shí)行影像檢查和穿刺引流，以免發(fā)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥，本研究中的2 例B 級(jí)胰瘺患者為再次穿刺充分引流后好轉(zhuǎn)。本研究隊(duì)列的患者手術(shù)距首次化療的中位時(shí)間為17（13～37）天，其中1 例B 級(jí)胰瘺患者因合并腹腔感染導(dǎo)致術(shù)后化療間隔時(shí)間延長(zhǎng)至37 天，其余患者均在術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)完成首次化療。術(shù)后化療間隔時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)影響總體治療效果［14］，本研究中大部分患者處于可接受范圍內(nèi)，但臨床相關(guān)胰瘺的發(fā)生會(huì)延長(zhǎng)該時(shí)間間隔，故盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)控制術(shù)后并發(fā)癥、促進(jìn)患者盡快恢復(fù)非常重要。

婦科腫瘤領(lǐng)域關(guān)于胰尾切除的研究較少，且均為回顧性研究。隨著手術(shù)醫(yī)師對(duì)于上腹部手術(shù)技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的逐漸積累，過(guò)去20 年卵巢癌減瘤手術(shù)中脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)的病例不斷積累，文獻(xiàn)中報(bào)道的臨床相關(guān)術(shù)后胰瘺多為B 級(jí)，經(jīng)治療后可痊愈，圍手術(shù)期死亡率并沒(méi)有顯著增加，對(duì)于并發(fā)癥胰瘺的早期識(shí)別及處理尤為重要，而充分的局部引流和保持引流通暢對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的管理至關(guān)重要［15］。受限于回顧性研究，病例數(shù)量和隨訪時(shí)間有限，目前的研究數(shù)據(jù)尚無(wú)法評(píng)估脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)對(duì)患者的生存獲益。

脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)在卵巢癌手術(shù)中會(huì)增加并發(fā)癥胰瘺的發(fā)生，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、盡早識(shí)別和及時(shí)處理。為獲得滿意的減瘤效果，在卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中可行脾臟聯(lián)合胰尾切除術(shù)，同時(shí)警惕胰瘺這一并發(fā)癥的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)聲明劉藝璇 文獻(xiàn)調(diào)研和整理，數(shù)據(jù)收集、整理和統(tǒng)計(jì)，論文撰寫(xiě)和修訂。閆倩倩數(shù)據(jù)收集、整理和統(tǒng)計(jì)。陳雨蓮 可行性分析，數(shù)據(jù)分析。周穎 數(shù)據(jù)分析，研究指導(dǎo)，論文修訂。江榕 研究設(shè)計(jì)和指導(dǎo)，論文構(gòu)思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。