功能性二尖瓣反流在二葉式主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后的轉(zhuǎn)歸分析

林大衛(wèi) 翁梓瓏 張 峰 潘文志 周達(dá)新△

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032； 2上海市心血管病研究所 上海 200032）

先天性二葉式主動(dòng)脈瓣（bicuspid aortic valves，BAV）是導(dǎo)致主動(dòng)脈功能異常的主要原因之一［1-2］。由于BAV 狹窄具有瓣膜不規(guī)則增厚、瓣葉對(duì)稱性差、主動(dòng)脈根部增寬等解剖結(jié)構(gòu)與病理表現(xiàn)上的特殊性，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）術(shù)后更易引起瓣周漏等并發(fā)癥，因此BAV 狹窄在國(guó)外臨床試驗(yàn)中被列為排除標(biāo)準(zhǔn)［3-4］。不同于其他國(guó)家1%～2%的BAV 患病率，在我國(guó)接受TAVR 的患者中BAV 占比高達(dá)40%～50%［5］。因此深入研究TAVR 治療BAV 瓣狹窄的預(yù)后十分必要。

因主動(dòng)脈瓣重度狹窄接受TAVR 手術(shù)的患者常伴有二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）［6］。MR分為原發(fā)性MR 與繼發(fā)性MR，繼發(fā)性MR 又稱功能性MR（functional mitral regurgitation，F(xiàn)MR），相比于TAV 患者，BAV 患者中FMR 占比更高，而主動(dòng)脈瓣狹窄患者伴有FMR 可顯著增加左心系統(tǒng)的負(fù)荷，對(duì)患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響。臨床已證實(shí)部分FMR 在TAVR 術(shù)后會(huì)有所改善，但是否同期治療FMR 存在爭(zhēng)議，且目前尚無(wú)針對(duì)BAV 狹窄合并FMR 患者接受TAVR 的研究［7-9］。本研究通過(guò)回顧復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的病例資料，探討FMR 在BAV 重度狹窄患者TAVR 術(shù)后的轉(zhuǎn)歸，并分析其預(yù)測(cè)因素。

資 料 和 方 法

研究對(duì)象回顧性分析2018 年6 月至2022 年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受TAVR（Venus-A瓣膜，杭州啟明醫(yī)療器械有限公司）的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診主動(dòng)脈瓣重度狹窄合并功能性MR，經(jīng)綜合評(píng)估后，不適合外科瓣膜置換術(shù)，且經(jīng)過(guò)主動(dòng)脈根部CT 評(píng)估確診為BAV 畸形；（2）隨訪時(shí)間≥1月，并且接受心超檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前多排螺旋CT（multi-detector spiral computer tomography，MDCT）顯示主動(dòng)脈瓣狹窄患者為三葉瓣；（2）器質(zhì)性二尖瓣病變；（3）合并肥厚型梗阻性心肌??；（4）合并左心室內(nèi)血栓或感染性心內(nèi)膜炎。

分組及數(shù)據(jù)收集生理?xiàng)l件下3 個(gè)半月形且大小一致的瓣葉（左、右和無(wú)冠瓣）組成主動(dòng)脈瓣，稱三葉瓣。與之不同，BAV 通常由大小不同的兩個(gè)瓣葉組成。Sievers-Schmidtke［10］分型法依據(jù)嵴的數(shù)量將BAV 分為：0 型（無(wú)嵴）、1 型（有1 條嵴）、2 型（有2 條嵴）。我們對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前MDCT 檢查，通過(guò)Fluro-CT 軟件對(duì)收縮期影像進(jìn)行三維重建，根據(jù)CT 結(jié)果將研究對(duì)象分為0 型二葉瓣組（n=49）及1 型二葉瓣組（n=51）（圖1）。本研究無(wú)2 型二葉瓣狹窄病例。

圖1 不同二葉主動(dòng)脈瓣類型患者接受TAVR 術(shù)后二尖瓣反流的改善程度Fig 1 The improvement of mitral regurgitation in patients with different types of aortic valve post-TAVR

根據(jù)患者病歷資料及導(dǎo)管室信息系統(tǒng)采集患者臨床信息，并進(jìn)行回顧性分析。從病歷資料中記錄患者的基線信息，包括術(shù)前是否合并高血壓、糖尿病、肺動(dòng)脈高壓、心房顫動(dòng)、心力衰竭、腎功能不全等疾病。患者術(shù)前均經(jīng)過(guò)MDCT 及超聲心動(dòng)圖檢查，術(shù)后復(fù)查超聲心動(dòng)圖。記錄升主動(dòng)脈寬度、鈣化體積、左室射血分?jǐn)?shù)、左心房及左心室內(nèi)徑、主動(dòng)脈瓣反流程度、主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓等關(guān)鍵參數(shù)。根據(jù)超聲心動(dòng)圖獲得的二尖瓣反流束面積（mitral regurgitation area，MRA）結(jié)果對(duì)FMR 程度進(jìn)行評(píng)估分級(jí)：0 級(jí)，無(wú)反流；1 級(jí)，輕微反流，反流量1+；2 級(jí)，輕度反流，MRA＜4 cm2，反流量2+；3 級(jí)，中度反流，MRA 為4～8 cm2，反流量3+；4 級(jí)：重度反流，MRA＞8 cm2，反流量4+。

治療及隨訪所有患者均在靜脈麻醉下由中山醫(yī)院心內(nèi)科結(jié)構(gòu)性心臟病手術(shù)團(tuán)隊(duì)行TAVR 手術(shù)。經(jīng)MDCT 評(píng)估后選擇股動(dòng)脈或頸靜脈途徑，根據(jù)術(shù)前MDCT 檢查、術(shù)中主動(dòng)脈根部造影結(jié)果，酌情確定是否行球囊預(yù)擴(kuò)張。根據(jù)檢查結(jié)果選擇人工瓣膜型并置換Venus-A 瓣膜。囑患者術(shù)后30 天門診隨訪，并行超聲檢查。記錄超聲檢查結(jié)果及根據(jù)瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟-3 （VARC-3）標(biāo)準(zhǔn)的臨床結(jié)局發(fā)生情況［11］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用STATA 15.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。若頻數(shù)＜5，則采用Fisher 精確概率法進(jìn)行組間比較。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為進(jìn)一步分析影響FMR 改善的因素，依據(jù)術(shù)后1 個(gè)月FMR 與術(shù)前相比是否改善為標(biāo)準(zhǔn)，將納入的患者病例分為FMR 改善組與FMR 非改善組。采用多元Logistic 回歸分析影響B(tài)AV 患者接受TAVR 術(shù)后FMR 的因素。

結(jié) 果

患者總體特征共納入100 例行TAVR 的患者，其中二葉瓣0 型49 例，二葉瓣1 型51 例，平均年齡為（74.9±7.60）歲，男性60 例，女性40 例。納入患者均隨訪至術(shù)后30 天，未發(fā)現(xiàn)患者死亡、再入院及心衰、致殘性卒中等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

BAV 分組患者的基線資料與影像學(xué)資料比較在臨床信息方面，相比二葉瓣1 型患者，二葉瓣0 型患者年齡較?。郏?2.78±6.09）歲vs.（77.00±8.35）歲，P=0.050］，男性比例偏低（47%vs. 73%，P=0.009），BMI 偏高［（23.19±2.62）kg/m2vs.（21.99±3.13）kg/m2，P=0.041］，兩組的高血脂、高血壓病、心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、糖尿病、肺動(dòng)脈高壓、房室傳導(dǎo)阻滯相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

影像學(xué)方面，二葉瓣0 型組主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全反流發(fā)生率較低（69%vs. 92%，P=0.040）。其他CTA 與超聲方面的比較，包括瓣環(huán)面積、有效瓣口面積、鈣化體積、升主動(dòng)脈直徑、左室舒張期末內(nèi)徑、平均跨瓣壓差、瓣口最大流速、左室EF、左室后壁厚度等，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 BAV 分型的臨床與影像學(xué)特征比較Tab 1 Comparison of clinical and imaging features in different BAV classifications ［ or n（%）］

表1 BAV 分型的臨床與影像學(xué)特征比較Tab 1 Comparison of clinical and imaging features in different BAV classifications ［ or n（%）］

BMI：Body mass index；CAD：Coronary artery disease；STS scores：Society of thoracic surgeons；LVED：Left ventricular end-diastolic diameter；MPGs：Transvalvular mean pressure gradients；MTV：Maximum transvalvular velocity；LVEF：Left ventricular ejection fraction； LVPWT：Left ventricular posterior wall thickness. 1 mmHg=0.133 kPa.

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BAV 分組患者術(shù)前與術(shù)后MR 情況比較術(shù)后1 個(gè)月隨訪超聲結(jié)果顯示，二葉瓣0 型組和1 型組患者的FMR 分級(jí)與術(shù)前相比顯著改善，兩組術(shù)前與術(shù)后FMR 改善率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（40%vs.48%，P=0.335），詳見(jiàn)圖1。

FMR 改善組與非改善組臨床資料與影像學(xué)資料比較臨床方面，相比非改善組，改善組有更低的冠心病發(fā)病率（5%vs.18%，P=0.042），以及更高的肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率（20%vs. 2%，P=0.007）。比較兩組的高血脂、高血壓病、心功能3～4 級(jí)、糖尿病、房室傳導(dǎo)阻滯相，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影像學(xué)方面，改善組左室舒張末期內(nèi)徑較大［（51.98±6.74） mmvs. （48.04±7.72） mm，P=0.009］，主動(dòng)脈瓣口最大流速更高［（4.86±0.95）cm/svs. （4.47±0.75）cm/s，P=0.023］。其他CTA與超聲方面的比較，包括瓣環(huán)面積、有效瓣口面積、鈣化體積、升主動(dòng)脈直徑、左室舒張期末內(nèi)徑、平均跨瓣壓差、瓣口最大流速、左室射血分?jǐn)?shù)、左室后壁厚度等，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將上述的差異因素作為因變量納入Logistic 回歸分析，得出結(jié)果：術(shù)前肺動(dòng)脈高壓、左室舒張期末內(nèi)徑和瓣口最大流速是BAV 患者接受TAVR 術(shù)后FMR 改善的相關(guān)因素（表2）。

表2 轉(zhuǎn)歸組與非轉(zhuǎn)歸組的臨床與影像學(xué)特征比較Tab 2 Comparison of clinical and imaging features between FMR improvement group and non-improvement group［ or n（%）］

表2 轉(zhuǎn)歸組與非轉(zhuǎn)歸組的臨床與影像學(xué)特征比較Tab 2 Comparison of clinical and imaging features between FMR improvement group and non-improvement group［ or n（%）］

CAD： Coronary artery disease； STS scores： Society of Thoracic Surgeons scores； LVED： Left ventricular end-diastolic diameter； MPGs：Transvalvular mean pressure gradients； MTV： Maximum transvalvular velocity； LVEF： Left ventricular ejection fraction； LVPWT： Left ventricular posterior wall thickness.

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表3 多元Logistic 分析TAVR 術(shù)后FMR 改善影響因素Tab 3 Multivariate Logistic analysis was used to analyze the factors influencing the improvement of FMR after TAVR

討 論

BAV 狹窄患者常伴有FMR。研究發(fā)現(xiàn)，60%主動(dòng)脈瓣狹窄伴有FMR［12］，尤其是重度主動(dòng)脈瓣狹窄，F(xiàn)MR 常作為其病理特征之一。其原因?yàn)橹鲃?dòng)脈瓣狹窄時(shí)左心室射血阻力增加，射血分?jǐn)?shù)下降，左心室壓力負(fù)荷增大。在長(zhǎng)期的負(fù)荷下，左心室肌細(xì)胞并聯(lián)增生、肥大，導(dǎo)致左心室壁增厚，射血做功增加。重度主動(dòng)脈瓣狹窄將導(dǎo)致向心性肥厚，產(chǎn)生較高的左心室舒張末壓力，在該情況下，左心房需要增加收縮力才能維持足夠的心室充盈血量。在長(zhǎng)期的左心房高負(fù)荷下，左心房代償性增大，牽拉二尖瓣后瓣，導(dǎo)致二尖瓣環(huán)擴(kuò)張，且腱索及乳頭肌支撐力不夠，隨之二尖瓣關(guān)閉不全，F(xiàn)MR 發(fā)生。進(jìn)一步由于高心室舒張末期壓力，即使輕微的二尖瓣反流也可以顯著減少向前搏出量，從而導(dǎo)致MR 進(jìn)行性加重［13］。BAV 獨(dú)特的解剖學(xué)特征使其具有更高的FMR 發(fā)生率［14］。BAV 瓣膜不規(guī)則增厚，瓣葉不對(duì)稱性鈣化，易導(dǎo)致主動(dòng)脈瓣狹窄，且常伴有主動(dòng)脈根部的疾病，促進(jìn)左心功能障礙的發(fā)生，從而引起FMR。本研究中重度FMR 患者接受TAVR 術(shù)后改善率較高（均超過(guò)80%），推測(cè)其與較低的房顫率（分別為12%與18%）合并率相關(guān)，因房性FMR率少，而室性FMR 多由AS 所致，當(dāng)AS 改善時(shí)，中重度FMR 可得到緩解。然而本研究中重度FMR病例數(shù)少，該結(jié)論需長(zhǎng)期大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

FMR 在BAV 狹窄患者經(jīng)TAVR 術(shù)后明顯改善。原因?yàn)門AVR 術(shù)后主動(dòng)脈狹窄得到糾正，左心室腔的壓力迅速下降，二尖瓣后負(fù)荷下降，二尖瓣壓力梯度明顯下降，從而使FMR 明顯改善。在本研究中，二葉瓣0 型組FMR 術(shù)后改善率為40%，二葉瓣1 型改善率為48%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與本研究結(jié)果相似，經(jīng)典的TAVR 研究Edwards SAPIEN、CoreValve 注冊(cè)中心研究及PARTNER隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，分別有55%、58%和38%的患者在TAVR 術(shù)后MR 得到改善［15-17］。本研究中有4 位患者在術(shù)后1 個(gè)月隨訪時(shí)FMR 加重，均有冠心病病史，因此FMR 加重的可能原因?yàn)閯?dòng)脈疾病或術(shù)中缺血。對(duì)于合并有冠心病的重度二尖瓣狹窄患者，可同期行PCI 手術(shù)，改善冠脈血流、乳頭肌及室壁的供血恢復(fù)有利于心臟收縮協(xié)調(diào)，有利于FMR 改善。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后FMR 顯著升高與患者的短期和長(zhǎng)期死亡率相關(guān)，并建議同期糾正FMR［18］。

本研究通過(guò)Logistic 回歸進(jìn)一步對(duì)影響FMR在BAV 狹窄患者術(shù)后改善的因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瓣口最大流速、肺高壓及左心舒張末期內(nèi)徑可作為術(shù)后FMR 改善的預(yù)測(cè)因素。這些因素影響術(shù)后FMR 改善程度的原因可能為主動(dòng)脈瓣狹窄引起的瓣口面積減小，瓣口最大流速更高，會(huì)導(dǎo)致左室的重構(gòu)，心室負(fù)荷增大，從而導(dǎo)致心室內(nèi)徑增大。長(zhǎng)期的高負(fù)荷使得左心房充盈壓升高，左房容積增大，從而導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全。肺動(dòng)脈高壓及左心室舒張末期內(nèi)徑的增大也標(biāo)志著心房的高負(fù)荷，也與更高程度的FMR 分級(jí)相關(guān)。根據(jù)研究［19］報(bào)道，F(xiàn)MR 分級(jí)越高，TAVR 術(shù)后改善的占比越大，而輕微及輕度FMR 術(shù)后改善效果不明顯，因此主動(dòng)脈瓣有效瓣口面積越小、肺高壓發(fā)生率越高及左心舒張末期內(nèi)徑越大，則TAVR 術(shù)后FMR 改善的可能性越大。目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)針對(duì)BAV 狹窄TAVR 術(shù)后FMR 轉(zhuǎn)歸的研究。國(guó)外對(duì)包含二葉瓣、三葉瓣TAVR 術(shù)后FMR 轉(zhuǎn)歸的研究分析發(fā)現(xiàn)，平均主動(dòng)脈跨瓣壓≥40 mmHg、無(wú)房顫和肺動(dòng)脈壓小于60 mmHg 是術(shù)后FMR 改善的預(yù)測(cè)因素［19］。

對(duì)于是否應(yīng)該同期行TAVR 和經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)（transcatheter edge to edge repair，TEER）兩項(xiàng)手術(shù)尚未有明確證據(jù)。我們研究表明，對(duì)于因BAV狹窄接受TAVR 手術(shù)的FMR 患者，術(shù)后有40%以上的MR 可以得到改善，對(duì)于有肺高壓、左室舒張末期內(nèi)徑較大、瓣口最大流速更高的患者，F(xiàn)MR 改善率更高。而與之相比，大部分輕度反流患者術(shù)后二尖瓣反流維持現(xiàn)狀。且有研究發(fā)現(xiàn)，同期行TAVR及TEER 術(shù)圍手術(shù)期死亡率比單純的TAVR 高。因此，對(duì)于合并有FMR 的BAV 患者同期行雙瓣手術(shù)缺乏證據(jù)支持。對(duì)于合并有冠心病的患者，術(shù)后二尖瓣反流程度加重，建議行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)。本研究主要局限為回顧性、單中心、小樣本、因檢查時(shí)間不一所致的超聲醫(yī)師及機(jī)器差異，可能使數(shù)據(jù)有潛在的偏差。本研究對(duì)于FMR 嚴(yán)重程度的評(píng)估為半定量評(píng)估，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)等。

綜上，重度BAV 狹窄患者常合并FMR，二葉瓣0 型與二葉瓣1 型患者TAVR 術(shù)后FMR 改善率無(wú)顯著差異。肺高壓、左室舒張末期內(nèi)徑較大、以及瓣口最大流速更快與更高的FMR 改善率相關(guān)。

作者貢獻(xiàn)聲明林大衛(wèi)，翁梓瓏 論文構(gòu)思和撰寫。張峰 數(shù)據(jù)收集。潘文志 論文修訂。周達(dá)新 研究指導(dǎo)，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。