BRAF突變在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展

鄧?yán)钭?楊雅嫻 黃劍

肺癌是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，占全球癌癥死亡人數(shù)的1/3左右。在過去大約30年間，我國肺癌的發(fā)病率和死亡率呈顯著上升趨勢，已演變成國內(nèi)增長最快、危害最大的惡性腫瘤[1,2]。我國肺癌患者中，75%-90%屬于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。晚期NSCLC通常采用鉑類雙聯(lián)化療，但有復(fù)發(fā)風(fēng)險。

在NSCLC中，存在許多腫瘤驅(qū)動基因，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral proto oncogene,KRAS）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B,BRAF）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）及原癌基因1受體酪氨酸激酶（c-rosoncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）等[3]。針對這些驅(qū)動基因的靶向治療極大地改善了NSCLC患者的治療效果及治療模式，本文著重針對NSCLC中BRAF基因突變及靶向治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BRAF基因

1.1BRAF基因結(jié)構(gòu) 大鼠肉瘤（rat sarcoma, RAS）/快速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma, RAF）/絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase,MEK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）或絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號通路是一個關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)信號通路，介導(dǎo)細(xì)胞增殖和存活所必需的生長信號反應(yīng)[3,4]。BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與ARAF和CRAF同屬于RAF激酶家族，參與MAPK信號通路。

BRAF基因位于第7號染色體長臂上，由3個蛋白保守結(jié)構(gòu)區(qū)（conserved regions, CR）組成，分別為RAS結(jié)合結(jié)構(gòu)域（CR1）、調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域（CR2）和激酶結(jié)構(gòu)域（CR3）[5]。CR1含有與Ras-GTP結(jié)合的RAS結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RAS binding domain, R BD）和富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（cysteine-rich domain, CRD），是RAS蛋白間互動的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)[4]。CR2包括1個富含絲氨酸/蘇氨酸的區(qū)域，該區(qū)域具有重要的抑制性磷酸化位點(diǎn)，可以解除RAS結(jié)合和RAF活化[6]。CR3位于C末端的11-18號外顯子內(nèi)，是蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，其磷酸化是激酶激活的必需條件[7]。CR3的N端部分參與ATP結(jié)合，它包含P環(huán)區(qū)域，對穩(wěn)定ATP結(jié)合和維持無活性BRAF構(gòu)象有重要作用[5]。

1.2 BRAF相關(guān)信號通路 在靜息細(xì)胞中，RAF定位于胞漿，其N端調(diào)節(jié)區(qū)域與激酶結(jié)構(gòu)域相互作用，通過14-3-3二聚體與2個磷酸化絲氨酸位點(diǎn)（pS365和pS729）結(jié)合，維持自身抑制的單體狀態(tài)[8,9]。

當(dāng)生長因子與細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases, RTKs）結(jié)合時（EGFR是最早發(fā)現(xiàn)的RTK），受體-配體相互作用促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)部RTK的二聚化、活化和自體磷酸化，活化的RTK通過磷酸酪氨酸殘基結(jié)合細(xì)胞質(zhì)中帶有SH2或PTB結(jié)構(gòu)域的蛋白，募集生長因子受體結(jié)合2（growthfactor receptor-bound 2, GRB2）和鳥嘌呤核苷酸交換因子如SOS（Son of Sevenless），促進(jìn)Ras上GTP與GDP交換[10,11]。RAS-GTP可以直接與RAF蛋白結(jié)合，將RAF從細(xì)胞質(zhì)中募集到細(xì)胞膜上，使RAF成為一種活性激酶。隨后，活化的RAF對其下游底物（即MEK和ERK）進(jìn)行一系列磷酸化反應(yīng)，啟動經(jīng)典MAPK途徑的活化[12,13]（圖1）。

圖1 MAPK信號通路Fig 1 MAPK signaling pathway. RTK: receptor tyrosine kinase;RAS: rat sarcoma; GTP: guanosinetriphosphate; RAF: rapidly accelerated fibrosarcoma; MEK: mitogen extracellular kinase;ERK: extracellular signal-regulated kinase; P: phosphorylation;MAPK: mitogen-activated protein kinase.

1.3 實(shí)體瘤中的BRAF基因突變 RAS-RAF-MEK-ERK通路的失調(diào)與人類癌癥的發(fā)生有關(guān)，基因變異造成失調(diào)的MAPK信號通路通過多種機(jī)制導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展，如促進(jìn)腫瘤增殖、存活、侵襲、轉(zhuǎn)移、細(xì)胞外間質(zhì)降解和血管生成等。2002年，首次在黑色素瘤中詳細(xì)說明了發(fā)生在BRAF基因V600位點(diǎn)（最初錯誤描述在V599位置）的點(diǎn)突變是致癌突變，并將其鑒定為癌基因和潛在的治療靶點(diǎn)[14]。

研究[15]表明BRAF突變發(fā)生在多達(dá)8%的人類癌癥中，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、NSCLC、膽管癌和多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。40%-60%的黑色素瘤患者發(fā)生BRAF突變，與BRAF野生型黑色素瘤患者相比，BRAF突變的黑色素瘤患者更年輕，且更有可能轉(zhuǎn)移到大腦[16]。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）中，BRAF突變發(fā)生率為5%-10%[17]，然而，挪威的一項研究[18]表示這個數(shù)字可能被低估，BRAF基因突變在mCRC發(fā)生率可高達(dá)21%。間變性甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer, ATC）是一種罕見的甲狀腺腫瘤，BRAFV600E突變在近40%的ATC中鑒定為驅(qū)動癌基因[19]。最近的研究[20-22]表明，BRAF變異也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、膽管癌的常見驅(qū)動變異。

1.4BRAF基因突變類型BRAFV600E是最常見且最著名的BRAF突變，15號外顯子核苷酸T1799處的胸苷轉(zhuǎn)換為腺苷，從而有效地在BRAF激酶結(jié)構(gòu)域密碼子600處用谷氨酸取代纈氨酸（V600E）。BRAF基因變異大多數(shù)發(fā)生在V600密碼子附近的激活環(huán)（A環(huán)）或464-469殘基處的磷酸結(jié)合環(huán)（P環(huán)），并可分為3種亞型。I類亞型為組成型活性RAS非依賴性單體（BRAFV600E/K/D/R），這類變異能夠引起強(qiáng)烈的BRAF激酶活化[23]。II類突變形成活性RAS非依賴性二聚體，具有高或中等BRAF激酶活性，這類突變涉及600位點(diǎn)以外的密碼子（例如：K601E、L597V/Q/R、G469V/S/R/E/A、G464V）。III類為RAS依賴性二聚體，由于激酶活性受損，需要通過RAS或RTK激活額外的上游信號來擴(kuò)大ERK信號傳導(dǎo)，這會導(dǎo)致致癌MAPK超活化（例如：G596R、D594Y/N/G/E、N581Y/S/I、G466V/L/E/A、D287Y）。因此，III類變異通常與MAPK途徑上游的其他基因突變一起發(fā)生（例如：NF1）。II類和III類變異統(tǒng)稱為非V600突變[24]。

除了15號外顯子的突變，一些NSCLC患者攜帶BRAF11號外顯子的變異，這些突變目前并非藥物作用位點(diǎn)[25]。

2 BRAF基因突變與NSCLC關(guān)系

2.1BRAF突變在NSCLC中的流行病學(xué)與病理特征BRAF基因突變在NSCLC中的發(fā)生率為1.5%-4%，主要發(fā)生于肺腺癌中。在中國人群中BRAF突變頻率為2.26%（5/221）[26]，韓國患者中BRAF突變頻率為1.3%（5/378）[27]。在英國的大型隊列研究[28]中，BRAF突變頻率為3.44%（185/5384），而在德國隊列[29]中，BRAF突變頻率為2.34%，BRAF突變頻率在不同人群中相差不大。癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）項目對178例肺鱗癌的綜合基因組評估顯示BRAF變異發(fā)生頻率為3%[30]，但肺鱗癌中的BRAF突變?nèi)匀皇呛币姷腫31,32]。在NSCLC中，BRAF基因突變中最常見的是BRAFV600E，變異發(fā)生頻率為1%-2%。吸煙的肺癌患者中，BRAF通常為非V600突變，而不吸煙的NSCLC患者更可能攜帶V600突變[33]。BRAFV600E突變在男性和女性中發(fā)生的頻率相同，但在老年患者（年齡＞60歲）中更為常見[34]。有研究[35]表明，BRAF突變NSCLC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高于非BRAF突變NSCLC患者。

攜帶BR AFV600E突變的NSCLC多為非黏液性腺癌，顯示完全或部分微乳頭狀生長模式[36]，而具有BRAF非V600E突變的NSCLC可能顯示各種形態(tài)，包括黏液成分[7]。另外，BRAF突變型NSCLC中程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的表達(dá)略高于野生型[37,38]，但也有研究[39]表示兩者之間的PD-L1表達(dá)并無差異。在BRAF突變的NSCLC中腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）較高，但BRAF突變不影響微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability, MSI）和間質(zhì)環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤數(shù)量[39]。

2.2 NSCLC中BRAF與其他驅(qū)動基因的并存狀態(tài)BRAF突變的NSCLC患者可能同時發(fā)生其他驅(qū)動基因突變，并且在BRAFV600E和非V600E病例中共突變的數(shù)量和類型具有差異。一項大隊列研究[40]表明，SMAD4和PIK3CA的變異與BRAFV600E相關(guān)（P＜0.01），而KEAP1、NF1、MET、RICTOR、KRAS、MYC、STK11和TP53的變異更頻繁地發(fā)生在BRAF非V600E突變腫瘤中（P＜0.05）。同時發(fā)生的RAS和BRAFV600突變極為罕見，研究[41]表明與BRAFV600突變相比，攜帶BRAF非V600突變的患者更可能發(fā)生和RAS的共突變（P≤0.001）。

大約3%的NSCLC患者中，出現(xiàn)原發(fā)性EGFR和BRAFV600E共突變，這將導(dǎo)致患者對奧希替尼（Osimertinib）的耐藥，少數(shù)情況是抗EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療后的獲得性突變，然而目前對這類獲得性BRAF突變的發(fā)生機(jī)制尚不清楚[42,43]。

2.3 BRAF與NSCLC預(yù)后BRAF基因突變對NSCLC的預(yù)后意義尚不清楚。目前小型回顧性研究[44]報告了相互矛盾的結(jié)果，部分原因可能是BRAF突變的發(fā)生率較低。一項17,664例NSCLC患者的分析[45]表示，BRAF突變患者對一線化療的客觀緩解率（objective response rate, ORR）低于完全野生型人群（23%vs32%），但觀察到中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和中位總生存期（overall survival, OS）沒有差異（BRAF突變型vs野生型：中位PFS為7.5vs7.1個月；中位OS為13.8vs11.8個月）。

一項研究[41]表明，236 例被診斷為BR A F突變的NSCLC的患者中，有69例（29%）在診斷時發(fā)現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移，對其進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與I類變異相比，II或III類突變患者更可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移（P≤0.01）?？傮w來說，BRAF在NSCLC預(yù)后影響方面的相關(guān)研究結(jié)果仍存在分歧，需要更多的大樣本研究來提供解決方案。

3 BRAF突變治療策略

3.1BRAF突變的NSCLC對化療不敏感 化療是NSCLC常用的治療策略之一，而BR AF突變的NSCLC從化療獲益有限。既往研究[46]發(fā)現(xiàn)，BRAF突變與BRAF野生型的NSCLC對鉑類聯(lián)合化療的臨床結(jié)果在PFS和OS方面無顯著差異，表明BRAF突變與化療敏感性無關(guān)。而BRAFV600E突變的NSCLC患者鉑類聯(lián)合化療比非V600E突變的患者具有更短的PFS（4.1vs8.9個月），表明BR AFV600E突變患者與BRAF野生型相比預(yù)后較差。來自法國的一項研究[47]表明，以紫杉醇為基礎(chǔ)的化療在一線治療方案中顯示最差的PFS，且化療方案與預(yù)后無關(guān)。雖然使用標(biāo)準(zhǔn)化療或其他化療的BRAF突變NSCLC的臨床結(jié)果證據(jù)有限，但目前的研究結(jié)果表明BRAF突變的NSCLC對化療不敏感。

3.2BRAF突變的NSCLC對免疫治療療效有限 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治療是另一種選擇。有研究[37]報道BRAF突變的NSCLC高表達(dá)PD-L1，所以BRAF突變型患者具有ICIs獲益的可能。但有研究[48]表明，BRAFV600突變和BRAF非V600突變的NSCLC患者進(jìn)行ICIs治療后中位PFS分別為5.3和4.9個月，6個月PFS率分別為48.0%和46.1%，12個月PFS率分別為39.1%和24.6%。該項研究中，BRAFV600和非V600隊列的有效率分別為26%和35%，另一項研究[38]也表示ICIs治療在BRAF突變的NSCLC中療效有限。

然而，有報道[49]發(fā)現(xiàn)1例62歲女性不吸煙NSCLC患者伴有高PD-L1表達(dá)和BRAFV600E突變，使用阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合鉑類化療的PFS為20個月，表明聯(lián)合免疫療法可能是BRAFV600E突變不吸煙NSCLC伴有高PD-L1表達(dá)的一種治療選擇。需要進(jìn)一步的臨床試驗來探究其療效。

3.3 靶向治療 現(xiàn)行的國際與國內(nèi)指南規(guī)定，晚期NSCLC患者應(yīng)至少進(jìn)行EGFR和BR AF突變以及ALK/ROS1重排的檢測，來確定正確的治療策略[50]。目前批準(zhǔn)的BRAF驅(qū)動肺癌靶向抑制劑包括達(dá)拉非尼（Dabrafenib）和維羅非尼（Vemurafenib），它們對由活性單體（即I類）突變體（主要是密碼子V600E突變體）驅(qū)動的RAS非依賴性信號傳導(dǎo)有效。84例NSCLC患者II期臨床試驗[51]結(jié)果表明：達(dá)拉非尼對BRAFV600E陽性的NSCLC治療有效，總體反應(yīng)率為33%（95%CI: 23%-45%）。VE-BASKET研究[52]表明，62例BRAFV600E突變型NSCLC患者接受維羅非尼治療的ORR為37.1%（95%CI: 25.2%-50.3%），未經(jīng)治療的患者ORR為37.5%（95%CI: 8.5%-75.5%），既往接受過治療的患者為37.0%（95%CI: 24.3%-51.3%）。中位PFS為6.5個月（95%CI: 5.2-9.0），中位OS為15.4個月（95%CI:9.6-22.8）。由于單一BRAF抑制劑的活性有限，研究者開始探索聯(lián)合治療。

NCT01336634試驗[53]評估了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（Trametinib）治療既往未經(jīng)治療的BRAFV600E突變型轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的活性和安全性。試驗結(jié)果表明，既往未接受治療的患者（n=36）的ORR為64%（95%CI:46%-79%），中位緩解時間（duration of response, DOR）為15.2個月（95%CI: 7.8-23.5），中位PFS為14.6個月（95%CI:7.0-22.1）。這項試驗也表明，在接受達(dá)拉非尼單藥治療或聯(lián)合治療后，疾病進(jìn)展時間（time to progression, TTP）與進(jìn)展后生存時間（post-progression survival, PPS）持續(xù)時間顯著延長[54]。隨訪結(jié)果表明，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療具有實(shí)質(zhì)性和持久的臨床益處（既往經(jīng)治療患者的中位OS為18.2個月，初治患者中位OS為17.3個月），不論患者既往是否經(jīng)過治療，均具有可控的安全性[55]。基于這些良好的結(jié)果，2022年3月，雙靶治療（達(dá)拉非尼+曲美替尼）在中國獲批用于治療BRAFV600E突變NSCLC患者。2023年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南[56]將雙靶治療作為BRAFV600E晚期NSCLC一線治療I級推薦。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）近日批準(zhǔn)康奈非尼（Encorafenib）聯(lián)合貝美替尼（Binimetinib）治療BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC。II期臨床試驗[57]報道了BRAFV600E突變型NSCLC中未治療隊列（n=59）中，ORR為75%（95%CI: 62%-85%），中位DOR和中位PFS不可估計（not estimated, NE）。而在既往治療隊列（n=39）中，ORR為46%（95%CI: 30%-63%），中位DOR為16.7個月（95%CI: 7.4-NE），中位PFS為9.3個月（95%CI: 6.2-NE）。這為BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的成年患者提供了一種新的個性化治療選擇。

3.4 BRAF靶向治療的副作用 達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療對多種BRAF突變腫瘤有臨床益處，但在治療期間可觀察到常見的不良事件，如發(fā)熱、疲勞和惡心以及一系列皮膚病、眼睛毒性和出血事件。NCT01336634試驗[58]中57例患者中有32例（16%）報告有嚴(yán)重不良事件，包括發(fā)熱（16%）、貧血（5%）、精神狀態(tài)混亂（4%）、食欲下降（4%）、咯血（4%）、高鈣血癥（4%）、惡心（4%）及皮膚鱗狀細(xì)胞癌（4%）。另一項研究[59]表明，使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的患者，61.3%出現(xiàn)發(fā)熱，5.7%出現(xiàn)3/4級發(fā)熱，15.6%出現(xiàn)方案定義的嚴(yán)重發(fā)熱事件，發(fā)熱通常在治療早期發(fā)生，并隨著治療時間的延長而減少，劑量中斷時可以控制。對于嚴(yán)重復(fù)發(fā)性發(fā)熱患者，使用皮質(zhì)類固醇是一種預(yù)防策略，以減少不必要的治療中斷[60]。

3.5BRAF突變治療耐藥機(jī)制及應(yīng)對策略 盡管BRAF抑制劑在BR AF突變型NSCLC患者中顯示出臨床活性，但由于M A PK 通路的重新激活，大多數(shù)患者對這些藥物產(chǎn)生了耐藥性。BRAF靶向治療后BRAF本身的融合、擴(kuò)增和BR A F上游激活突變［如病毒致癌基因同源物（neuroblastoma RAS viral oncogene homolog,NRAS）或KRAS突變］、下游MAPK通路改變（如MEK1/2突變或ERK突變）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR）等旁路活化以及受體酪氨酸激酶（例如：EGFR、PDGFRβ、MET、ERBB3、IGFR1）的表達(dá)增加，都會導(dǎo)致BRAF靶向抑制劑的耐藥性[61]。

雙靶治療通過阻斷ERK信號傳導(dǎo)，在BRAF抑制劑中加入MEK抑制劑可以通過阻斷ERK信號來克服或延緩BRAF抑制劑獲得性抵抗力的發(fā)展。然而研究[62]表明，使用BR AF抑制劑或達(dá)拉菲尼和曲美替尼雙重阻斷后的激活突變?nèi)鏚RAS或NRAS也是引起耐藥的原因。NR AS上調(diào)可能促進(jìn)RAF的二聚化，這將導(dǎo)致ERK信號傳導(dǎo)對藥物不敏感，導(dǎo)致腫瘤抗藥性[63]。達(dá)拉非尼和曲美替尼的聯(lián)合治療用于治療BRAFV600突變型NSCLC中，EGFR表達(dá)上調(diào)形成了對雙靶治療（BRAF抑制劑+MEK抑制劑或EGFR抑制劑）的抗性，研究[64]顯示使用三聯(lián)靶向治療（BRAF抑制劑+MEK抑制劑+EGFR抑制劑）可恢復(fù)細(xì)胞對治療的敏感性。

基因進(jìn)化的多樣性和隨機(jī)性提示我們必須對可能發(fā)生的突變進(jìn)行全面分析，以確認(rèn)患者的獲得耐藥性，并指導(dǎo)科學(xué)界設(shè)計針對特定耐藥性的臨床試驗。

3.6BRAF非V600E突變療法研究 在肺癌患者中，大約70%的BRAF突變是非V600E突變，然而，目前還沒有針對攜帶BRAF非V600E突變的患者的靶向治療。II類突變體G469V和G469A，通過形成非RAS依賴的二聚體激活信號傳導(dǎo)，而達(dá)拉非尼和維羅非尼只抑制二聚體中的一個原體，所以對這些II類突變體無效[25]。PLX8394破壞BRAF同源二聚體和BRAF/CRAF異源二聚體的形成，但不破壞CRAF同源二聚體，表明它可能比II型抑制劑具有更廣泛的治療指數(shù)[65,66]。最近的模型實(shí)驗[65]表明，一些EGFR-TKIs，如吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼，可以通過直接抑制BRAFG469V突變體來抑制肺癌生長，臨床上批準(zhǔn)的EGFR-TKIs或可用于治療攜帶BRAFG469V突變的NSCLC患者。這項研究給我們的啟示是，雖然特異性蛋白激酶抑制劑是癌癥治療的主要策略，但一些激酶抑制劑的“脫靶”抑制也可能顯著影響癌癥治療。

4 總結(jié)

BRAF突變是癌基因驅(qū)動的NSCLC中的一個新興的靶標(biāo)，BRAF基因?qū)SCLC的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后起著關(guān)鍵作用，幫助我們深入理解其分子病理機(jī)理有重要價值。隨著腫瘤治療步入以分子標(biāo)志物為治療靶點(diǎn)的個體化醫(yī)療時代，系統(tǒng)性地對腫瘤復(fù)雜基因突變進(jìn)行分子分型顯得至關(guān)重要。針對BRAFV600E原發(fā)突變靶向治療后耐藥、EGFR突變的NSCLC TKIs治療后BRAFV600E的獲得性突變及BRAF非V600E突變的治療策略，是未來該領(lǐng)域重點(diǎn)要解決的臨床難題；同時，探尋EGFR/BRAF/MEK信號通路上的其他有效抑制靶點(diǎn)，亦是針對BRAF突變的NSCLC臨床研究重點(diǎn)。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.