上海市閔行區(qū)低劑量螺旋CT肺癌篩查效果評(píng)估

滕姣玥 姚偉元 李為希 程穎玲 李俊 許慧琳 徐望紅

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，2020年全球肺癌確診人數(shù)約占新發(fā)癌癥總?cè)藬?shù)的11.4%，死亡人數(shù)占癌癥總死亡人數(shù)的18.0%[1]。肺癌也是我國(guó)最常見(jiàn)的癌癥之一，位居癌癥死因首位[2]。國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（International Early Lung Cancer Program,I-ELCAP）[3]表明，臨床I期肺癌經(jīng)手術(shù)治療后10年生存率可達(dá)90%左右，然而，大部分肺癌病例確診時(shí)已處于中晚期。我國(guó)2012至2014年III-IV期肺癌占比高達(dá)64.6%[4]，晚期肺癌患者的5年生存率往往不足10%，整體5年生存率僅19.7%[5]，帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。急需開(kāi)展有效的肺癌篩查，提高早期檢出率，降低死亡率，改善患者生存狀況。

低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（lo w-do s e s pi r a l computed tomography, LDCT）可提高肺癌早期檢出，改善患者預(yù)后及生存期，降低肺癌死亡率[6-9]。然而，基于我國(guó)人群的LDCT篩查研究不多，大部分報(bào)道樣本量較小，且采用不同的肺癌高危人群納入標(biāo)準(zhǔn)，所定義的篩查人群年齡范圍在45-80歲不等，吸煙量定義為≥20或≥30包/年，部分研究還納入了被動(dòng)吸煙、肺癌家族史等其他危險(xiǎn)因素[8,10-14]，為評(píng)估LDCT的篩查效果帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。

上海是我國(guó)較早采用LDCT實(shí)施肺癌篩查的試點(diǎn)地區(qū)，但迄今僅對(duì)篩查項(xiàng)目的初步結(jié)果[10,15,16]進(jìn)行了分析和報(bào)道，尚缺少對(duì)中遠(yuǎn)期篩查效果的評(píng)估。本研究依托上海市閔行區(qū)開(kāi)展的LDCT肺癌篩查項(xiàng)目，開(kāi)展真實(shí)世界研究，隨訪觀察2013至2017年篩查人群中的肺癌發(fā)病情況及確診患者的生存情況，進(jìn)而對(duì)所篩選的高危人群及LDCT的篩查效果進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果將為在我國(guó)開(kāi)展肺癌篩查提供重要的實(shí)證依據(jù)，并為進(jìn)一步制定有效的肺癌篩查與早診早治策略提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 上海市閔行區(qū)肺癌篩查項(xiàng)目 上海市閔行區(qū)肺癌篩查項(xiàng)目始于2013年，采用機(jī)會(huì)性篩查方法，為社區(qū)居民提供年度LDCT篩查。將肺癌高危對(duì)象定義為具備以下任一危險(xiǎn)因素：（1）每天吸煙20支以上；（2）有肺癌家族史；（3）有石棉及砷、鎳、鉻、氡等職業(yè)接觸史；（4）現(xiàn)患或有肺結(jié)核、氣道阻塞性疾病史；（5）有咳嗽、咳痰、痰血、胸痛、胸悶等慢性癥狀[15,17,18]。

項(xiàng)目實(shí)施期間，由社區(qū)衛(wèi)生中心的公共衛(wèi)生專業(yè)人員動(dòng)員轄區(qū)社區(qū)居民自愿參加。所有對(duì)象均在知情自愿情況下，于指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)至少接受1次LDCT篩查，部分對(duì)象在研究期間接受2次及以上檢查（圖1）。LDCT檢查采用西門子AS-128型CT機(jī)進(jìn)行，掃描參數(shù)為120 kV、30 mA，常規(guī)掃描重建層厚5 mm，薄層重建層厚1.5 mm。檢查結(jié)果由影像科醫(yī)師根據(jù)肺實(shí)質(zhì)和支氣管腔內(nèi)所顯示結(jié)節(jié)的位置、形狀、性質(zhì)和大小進(jìn)行初步評(píng)估，將結(jié)節(jié)分為實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)和非實(shí)性結(jié)節(jié)。既往研究[14,19]通常將顯示直徑4-6 mm及以上結(jié)節(jié)定義為L(zhǎng)DCT檢查陽(yáng)性。本次以至少發(fā)現(xiàn)1個(gè)直徑≥4 mm非鈣化結(jié)節(jié)或腫塊作為L(zhǎng)DCT篩查陽(yáng)性[14,20]，進(jìn)一步結(jié)合臨床表現(xiàn)，將有可疑結(jié)節(jié)的陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)院進(jìn)行復(fù)診和確認(rèn)，并由社區(qū)公共衛(wèi)生專業(yè)人員進(jìn)行隨訪和追蹤觀察。項(xiàng)目年度居民納入情況及隨訪時(shí)間如圖2所示。

圖1 上海市閔行區(qū)肺癌篩查項(xiàng)目人員納入流程圖。*首輪中43人缺失篩查診斷結(jié)果，第二輪中14人缺失篩查診斷結(jié)果，第三輪中1人缺失篩查診斷結(jié)果。Fig 1 Flow chart of study subject recruitment from the Lung Cancer Screening Program in Minhang District of Shanghai. *Missing screening diagnosis of 43 for the first time, 14 for the second time, and 1 for the third time. LDCT: low-dose spiral computed tomography.

圖2 上海市閔行區(qū)肺癌篩查項(xiàng)目年度人員納入及隨訪情況示意圖Fig 2 Annual enrollment and follow-up status of the Lung Cancer Screening Program in Minhang District of Shanghai

1.2 研究對(duì)象 本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，以2013至2017年陸續(xù)入組參加篩查的26,124名合格人群為對(duì)象，建立篩查人群隊(duì)列。該人群中12,194名是從閔行區(qū)社區(qū)招募的年齡≥40歲、無(wú)肺癌史的居民，13,930名是來(lái)自前期所建閔行區(qū)肺癌高危庫(kù)的成員[10]。

以研究對(duì)象首次參加篩查的日期為起點(diǎn)，隨訪至2020年12月31日終止。以肺癌確診、全死因死亡或隨訪截止3個(gè)事件中較早發(fā)生者的日期為隨訪終點(diǎn)，以肺癌篩查及隨訪期間（2013至2020年）上海市閔行區(qū)40歲及以上戶籍人群作為全人群對(duì)照。

1.3 資料來(lái)源 研究對(duì)象的基線信息由社區(qū)醫(yī)師采用統(tǒng)一的調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行收集，內(nèi)容包括一般人口學(xué)信息（年齡、性別、受教育程度、收入、職業(yè)和婚姻狀況）、肺癌危險(xiǎn)因素暴露情況（吸煙狀況、肺部慢性疾病史、職業(yè)暴露史）和肺癌家族史。調(diào)查數(shù)據(jù)、LDCT檢查結(jié)果及檢出肺癌患者信息均來(lái)自項(xiàng)目登記系統(tǒng)。

從上海市腫瘤登記系統(tǒng)獲得2013至2020年閔行區(qū)40歲及以上戶籍人口所有新發(fā)肺癌病例（ICD-10: C34），并摘錄性別、出生年月、加密身份證號(hào)、確診日期、臨床分期、病理類型等信息?；谏矸葑C號(hào)，將這些肺癌病例與篩查人群進(jìn)行記錄聯(lián)動(dòng)，補(bǔ)充篩查人群隨訪期間的肺癌確診信息。同樣，基于加密身份證號(hào)，將篩查人群及所有肺癌病例與上海死因登記系統(tǒng)進(jìn)行鏈接，獲得全死因死亡及肺癌死亡信息。將2013至2020年篩查人群中發(fā)生的肺癌病例定義為“篩查病例”，將去除“篩查病例”后所有閔行區(qū)適齡人群中發(fā)生的肺癌病例定義為“非篩查病例”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比（%）表示，組間差異采用χ2或Fisher's精確法進(jìn)行比較。粗發(fā)病率為肺癌發(fā)病人數(shù)與觀察人年數(shù)的比率，用于描述人群的實(shí)際發(fā)病率水平。標(biāo)化發(fā)病率基于世界標(biāo)準(zhǔn)人口的年齡構(gòu)成，采用直接法計(jì)算，用于去除年齡構(gòu)成不同產(chǎn)生的影響，比較不同人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。篩查人群的肺癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比（standardized incidence ratio, SIR）及95%CI以閔行區(qū)同期全人群年齡別肺癌發(fā)病率為參照，用于確定篩查人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是否與全人群一致。

采用Kaplan-Meier法計(jì)算兩組患者的5年觀察生存率（observed survival rate, OSR）。采用基于逆概率加權(quán)（inverse probability weighting, IPW）邊際法（marginal）平衡各組年齡與性別分布的差異，繪制校正后的生存率曲線。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于估計(jì)LDCT篩查與肺癌病例全死因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）及95%CI。

所有數(shù)據(jù)分析采用R 4.2.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，使用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩查對(duì)象的基本特征及篩查結(jié)果 26,124名篩查對(duì)象的中位年齡為64歲［四分位距（interquartile range, IQR）：59-69］，以55-74歲為主，占78.6%；其中男性14,933人，占57.2%。根據(jù)肺癌高危人群定義，13,930名參與者被認(rèn)為是高風(fēng)險(xiǎn)人群，占53.3%。篩查人群中19,447人僅參加了1次篩查，6,659人參加了2次及以上篩查，總篩查人次數(shù)為34,828（圖1）。多次參加篩查者若后續(xù)被確診為肺癌，則以確診前最近一次LDCT檢查情況作為該對(duì)象的篩查結(jié)果。

篩查結(jié)果如表1所示，26,124名篩查對(duì)象共接受LDCT檢查34,828次，其中43人次首輪篩查及15人次重復(fù)篩查未獲取到篩查診斷結(jié)果。共發(fā)生4165次LDCT陽(yáng)性（陽(yáng)性率12.0%），其中186名陽(yáng)性者在篩查1年內(nèi)確診肺癌，檢出率為5.3‰，另有45名LDCT陰性者1年內(nèi)被確診肺癌，間隔期肺癌占比8.3%。在本次篩查人群中，LDCT首輪篩查的靈敏度為84.3%（95%CI: 79.1%-89.5%），特異度為88.5%（95%CI: 88.1%-88.9%）。

表1 上海市閔行區(qū)26,124名肺癌篩查者的LDCT篩查結(jié)果Tab 1 Performance of LDCT screening in 26,124 participants of Minhang District of Shanghai

2.2 篩查人群隨訪期間肺癌的發(fā)病與死亡情況 對(duì)所有篩查對(duì)象中位隨訪5.7年（IQR: 4.6-6.7）后，共確診肺癌541例，肺癌粗發(fā)病率為373.3/10萬(wàn)人年（95%CI:343.1-406.1），標(biāo)化發(fā)病率為70.3/10萬(wàn)人年（表2）。高危人群發(fā)病率較高，粗發(fā)病率和標(biāo)化發(fā)病率分別為430.9/10萬(wàn)人年（95%CI: 388.0-478.5）和82.1/10萬(wàn)人年。接受LDCT篩查1年內(nèi)確診肺癌最多，占隨訪期間所有新發(fā)病例的35.5%（192/541）。隨訪期間，篩查人群中共發(fā)生1260例全死因死亡，其中202例死于肺癌，肺癌粗死亡率為138.0/10萬(wàn)人年（95%CI: 120.2-158.4），標(biāo)化死亡率為26.2/10萬(wàn)人年。

表2 接受LDCT篩查人群的肺癌發(fā)病率、標(biāo)化發(fā)病比以及肺癌死亡率Tab 2 Incidence and standard incidence ratio and mortality of lung cancer in LDCT screened population

同期閔行區(qū)共確診40歲及以上肺癌病例8838例，粗發(fā)病率和標(biāo)化率分別為173.8/10萬(wàn)人年和43.2/10萬(wàn)人年。與全人群相比，篩查人群總體SIR為1.8（95%CI: 1.6-1.9），其中男性為1.6（95%CI: 1.4-1.8），女性為1.8（95%CI: 1.5-2.1）。篩查人群的肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于同期當(dāng)?shù)厝巳海Y查后的第1年肺癌SIR高達(dá)3.5（95%CI: 3.0-3.9），而后有較大幅度的下降，隨后略上升。

2.3 “篩查病例”與“非篩查病例”的臨床分期及病理類型比較 將0-I期肺癌定義為早期，并按組織學(xué)分類，將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），后者主要包括肺鱗狀細(xì)胞癌（lung squamous cell carcinoma, LUSC）和肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）。如表3所示，篩查人群中有121人被確診為早期肺癌，早期率為49.4%，顯著高于同期“非篩查病例”38.4%的早期率（χ2=38.7,P＜0.05），且男、女性“篩查病例”均具有更高的早期率?！昂Y查病例”與“非篩查病例”的病理類型亦有顯著差異（χ2=9.2,P＜0.05）?！昂Y查病例”中LUSC的占比為5.5%，略低于“非篩查病例”中的6.2%，而“篩查病例”中LUAD占比40.7%，顯著高于“非篩查病例”中的35.9%（P＜0.05），差異在女性中更為明顯（64.1%vs48.2%,P＜0.05）。

表3 上海市閔行區(qū)篩查組肺癌病例與對(duì)照人群中肺癌病例的分期和組織學(xué)類型比較Tab 3 Comparison of stage and histologic type of lung cancer cases from screened population and the remaining residents of Minhang district of Shanghai

2.4 “篩查病例”與“非篩查病例”的生存情況 541名“篩查病例”中共發(fā)生222例（202例男性，20例女性）全因死亡，其中187例死于肺癌，8373名“非篩查病例”中發(fā)生了4008例（2908例男性，1100例女性）全因死亡，其中2706例死于肺癌。圖3顯示了校正年齡和性別后兩組病例的生存曲線。“篩查病例”的5年OSR為53.7%，顯著高于“非篩查病例”的41.5%，差異在女性（86.5%vs57.9%）和男性病例中（37.7%vs30.7%）均達(dá)顯著水平。與“非篩查病例”相比，“篩查病例”的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%（HR=0.7, 95%CI: 0.6-0.8），男性和女性病例分別降低了20%（HR=0.8, 95%CI: 0.7-0.9）和70%（HR=0.3, 95%CI: 0.2-0.5）。

圖3 上海市閔行區(qū)肺癌篩查和非篩查病例的生存曲線及死亡風(fēng)險(xiǎn)比較。A：全體病例（調(diào)整年齡與性別）；B：按性別分層（調(diào)整年齡）；C：按確診時(shí)肺癌分期分層（調(diào)整年齡與性別）；D：按肺癌的組織學(xué)類型分層（調(diào)整年齡與性別）。Fig 3 Adjusted survival curves and risk of deaths in screened and non-screened lung cancer cases in Minhang district of Shanghai. A: All cases(adjusted for age and gender); B: By gender (adjusted for age); C: By stage of lung cancer (adjusted for age and gender); D: By histological type(adjusted for age and gender). LUAD: lung adenocarcinoma; NLUAD: non-LUAD.

按肺癌分期進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，“篩查病例”早期肺癌（0-I期）和中晚期肺癌（II-IV期）的5年OSR分別為90.4%和36.7%，分別高于“非篩查病例”中的89.1%和24.5%。相較于“非篩查病例”，早期“篩查病例”全因死亡的HR為0.8（95%CI: 0.4-1.5），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在中晚期肺癌病例中觀察到“篩查病例”較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.7,95%CI: 0.6-0.9）。

同樣，按肺癌病理類型進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)“篩查病例”中LUAD和非腺癌（non-LUAD, NLUAD）的5年OSR均高于“非篩查病例”（LUAD: 82.1%vs66.0%; NLUAD: 30.2%vs26.3%），且“篩查病例”的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于“非篩查病例”（LUAD: HR=0.4, 95%CI: 0.3-0.6; NLUAD: HR=0.8,95%CI: 0.7-1.0）。

3 討論

本研究以2013至2017年上海市閔行區(qū)肺癌篩查項(xiàng)目參加者為對(duì)象，以當(dāng)?shù)赝谶m齡人群為全人群對(duì)照，分析了篩查對(duì)象的肺癌發(fā)病率、死亡率以及SIR；通過(guò)比較篩查人群與非篩查人群中肺癌病例的早期率、病理分型和生存率，評(píng)估LDCT的篩查效果。研究結(jié)果顯示，由于納入的篩查人群多為肺癌高危者，因此篩查人群有較高的肺癌發(fā)病率；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，篩查人群的肺癌發(fā)病率隨時(shí)間推移而下降，提示篩查的時(shí)期效應(yīng)；“篩查病例”的早期率及5年OSR均高于“非篩查病例”，而全死因死亡風(fēng)險(xiǎn)低于“非篩查病例”，這些差別在女性中更明顯，證明了LDCT的篩查效果；然而，“篩查病例”中女性早期LUAD占比顯著高于“非篩查病例”，提示可能存在肺癌的過(guò)度診斷。

本次以LDCT篩查1年內(nèi)確診的肺癌作為應(yīng)檢出的病例，將其中LDCT陽(yáng)性者定義為篩檢肺癌，LDCT陰性者定義為間隔期肺癌，所估計(jì)的LDCT靈敏度僅為84.3%，遠(yuǎn)低于美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial, NLST）及荷蘭-比利時(shí)肺癌篩查試驗(yàn)（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek, NELSON）中同樣以1年為應(yīng)檢出時(shí)間而得到的93.8%[21]和94.6%[22]。本次LDCT篩查所采用的掃描儀參數(shù)設(shè)置為120 kV、30 mA，常規(guī)掃描重建層厚5 mm，薄層重建層厚1.5 mm，其診斷性能不同于NLST及NELSON研究所采用的120-140 kV、40-80 mA、1.0-3.2 mm常規(guī)掃描重建層厚以及0.7-2.5 mm重建間隔層厚的參數(shù)[23]。可見(jiàn)LDCT的準(zhǔn)確性受所使用設(shè)備性能的影響，也可能因影像學(xué)醫(yī)師臨床診斷經(jīng)驗(yàn)和LDCT陽(yáng)性結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)的不同而異[24]，也不排除不同種族和人群之間的差異[25,26]。

LDCT篩查陽(yáng)性率與篩查人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本次LDCT的總體陽(yáng)性率為12.0%，低于在上海市和四川省成都市高危人群中分別報(bào)道的22.9%[14]和20.4%[11]，這與本次篩查項(xiàng)目納入了部分非高危人群有關(guān)。LDCT篩查的陽(yáng)性率還因判斷標(biāo)準(zhǔn)不同而異。本次篩查將檢測(cè)到直徑≥4 mm的非鈣化結(jié)節(jié)或腫塊定義為L(zhǎng)DCT陽(yáng)性，所得陽(yáng)性率高于同樣納入了高危和非高危人群但將檢出直徑≥5 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)或≥8 mm非實(shí)性結(jié)節(jié)或發(fā)現(xiàn)疑似肺癌的氣道病變、結(jié)節(jié)、腫塊判定為L(zhǎng)DCT陽(yáng)性的云南省一項(xiàng)研究中9.7%的陽(yáng)性率[27]和深圳人群中4.9%的陽(yáng)性率[28]。

本次肺癌總體檢出率為5.3‰，高危人群中的檢出率為6.1‰，高于新疆烏魯木齊采用我國(guó)城市癌癥早診早治項(xiàng)目常見(jiàn)癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)所得高危人群中1.7‰的肺癌檢出率[29]和廣東省揭陽(yáng)市基于我國(guó)LDCT肺癌篩查專家共識(shí)所得高危人群中5.4‰的檢出率[30]，接近成都市采用美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）標(biāo)準(zhǔn)所選肺癌高危人群中6.9‰的基線檢出率[11]，提示本次制定的高危人群標(biāo)準(zhǔn)較為合理。然而，該檢出率低于NLST的10.3‰[21]和NLESON試驗(yàn)的8.7‰[22]，這可能是因?yàn)楸敬魏Y查對(duì)象中42.8%為女性，重度吸煙者僅占10.2%，不同于歐美國(guó)家基于年齡和吸煙量確定的肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群[9,31-33]。我國(guó)吸煙者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于西方人群，相反，40%以上的肺癌發(fā)生在非吸煙人群中[34]。肺癌家族史、空氣污染、呼吸道疾病和遺傳易感性等因素都可能導(dǎo)致肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[35]。本次肺癌篩查納入高危人群時(shí)同時(shí)考慮了吸煙、肺癌家族史、職業(yè)暴露及肺部慢性疾病史，使吸煙率極低但可能暴露于室外空氣污染或家庭固體燃料燃燒生成的可吸入物質(zhì)等危險(xiǎn)因素的廣大女性得以納入篩查[36]，人群覆蓋面更廣。多項(xiàng)研究[37-39]發(fā)現(xiàn)，亞洲女性肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，不應(yīng)該排除在LDCT篩查對(duì)象之外。一項(xiàng)薈萃分析[40]也觀察到LDCT篩查可顯著降低非吸煙亞洲女性的肺癌死亡率和全因死亡率。可見(jiàn)，LDCT這一篩查方法適用于我國(guó)人群，但有待進(jìn)一步探索如何更準(zhǔn)確選擇高危人群，尤其需要識(shí)別非吸煙女性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。

本次LDCT篩查肺癌的效果主要體現(xiàn)在“篩查病例”的分期較早，早期肺癌的比例較高。值得注意的是，男、女性“篩查病例”中LUAD占比分別達(dá)29.9%和64.1%，早期肺癌中LUAD比例更高，提示LDCT可能對(duì)LUAD更靈敏。該篩查結(jié)果與既往研究[14,38,41,42]一致。2012至2018年，上海、江蘇、山東和廣東6家醫(yī)院開(kāi)展的LDCT篩查檢出的0-I期早期肺癌占比高達(dá)95.0%，其中98.9%為L(zhǎng)UAD[38]。上海、江蘇徐州和澳門特別行政區(qū)開(kāi)展的研究[14,41,42]也均發(fā)現(xiàn)LDCT篩查有助于識(shí)別早期肺癌，對(duì)LUAD尤為敏感。

本次LDCT篩查肺癌的效果還體現(xiàn)在“篩查病例”較高的5年生存率。肺癌的生存率隨確診時(shí)臨床分期的升高而降低，且疾病本身具有高度的異質(zhì)性，不同病理類型患者的生存率亦有顯著差異[43,44]。LUAD占NSCLC病例總數(shù)的50%-60%，確診時(shí)惡性程度相對(duì)較低[45,46]。本次女性病例的5年生存率顯著高于男性，這與女性中檢出較多早期LUAD有關(guān)。既往研究表明，亞洲女性可能因檢出較多早期LUAD而存在過(guò)度診斷[47,48]，即盡管篩查發(fā)現(xiàn)了早期肺癌，但這部分患者不接受篩查或不經(jīng)確診也不會(huì)影響壽命[49]。本次篩查人群中較多的女性早期LUAD或提示了過(guò)度診斷的可能性。然而，本研究是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，無(wú)法對(duì)篩查所致的過(guò)度診斷進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估和量化，有待采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，對(duì)可能存在的過(guò)度診斷進(jìn)行深入探討。近年來(lái)，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）和微小殘留病灶（minimal residual disease, MRD）等生物標(biāo)志物越來(lái)越多地應(yīng)用于肺癌預(yù)后及復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)[50-54]，也可能在過(guò)度診斷的識(shí)別中起一定作用。

本研究采用回顧性隊(duì)列研究方法，基于上海市閔行區(qū)肺癌篩查項(xiàng)目，評(píng)估了LDCT在我國(guó)肺癌高危與部分非高危人群中的篩查效果。本研究存在一定的局限性。首先，參與篩查者的危險(xiǎn)因素信息為自報(bào)，可能存在因回憶偏倚和報(bào)告偏倚而導(dǎo)致的錯(cuò)分。其次，篩查組肺癌患者較高的5年生存率可部分歸因于領(lǐng)先時(shí)間偏倚。此外，本研究中篩查組入組截止時(shí)間為2017年9月20日，此后小規(guī)模人群篩查仍在持續(xù)進(jìn)行中，因此“非篩查病例”中存在部分因篩檢而早發(fā)現(xiàn)的肺癌病例，可能導(dǎo)致對(duì)LDCT篩查效果的低估。

綜上所述，本研究結(jié)果證實(shí)了LDCT篩查在我國(guó)重度吸煙率較低、女性占比高的肺癌“高危”人群中有利于肺癌病例的早發(fā)現(xiàn)及預(yù)后的改善，尚待進(jìn)一步探討如何更準(zhǔn)確地識(shí)別我國(guó)人群中的肺癌高危個(gè)體，從而更有效地實(shí)施LDCT篩查。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contribution

Teng JY wrote the original paper and analyzed data. Yao WY analyzed data. Li WX and Cheng YL collected and cleaned the data. Li J and Xu HL supervised the screening program, and conceived the study. Xu WH conceived the study, provided research guidance, and revised the manuscript. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final version of the manuscript.