伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤一例

張蓓蓓 劉立根 宋寧?kù)o

1上海市同仁醫(yī)院皮膚科,上海,200336;2上海市同仁醫(yī)院血液科,上海,200336

嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因有多種,常見(jiàn)于變態(tài)反應(yīng)性疾病、寄生蟲(chóng)感染,也可見(jiàn)于實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤等。然而在腫瘤相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥中,NK/T淋巴瘤的情況非常罕見(jiàn),可能難以診斷,延誤治療。因此,現(xiàn)對(duì)1例全身多處病灶并伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤[extranodal natural killer-(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL]進(jìn)行報(bào)道。

臨床資料患者,男,53歲。因反復(fù)雙下肢結(jié)節(jié)紅斑1年余,發(fā)熱1個(gè)月余入院?；颊?年半前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)皮膚多個(gè)紅斑結(jié)節(jié),紅斑初起發(fā)于前胸及上肢,后至雙下肢,大小不等,逐漸增多,無(wú)明顯瘙癢疼痛,未就診。數(shù)月后于紅斑上出現(xiàn)多發(fā)破潰,入院1個(gè)月前出現(xiàn)發(fā)熱,就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞4.92×109/L,嗜酸性粒細(xì)胞比率55.3%,骨髓穿刺：嗜酸性粒細(xì)胞44%,未見(jiàn)異型細(xì)胞,余無(wú)異常。皮膚活檢示：炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。余血常規(guī)各項(xiàng)、骨髓白血病免疫分型、自身抗體、染色體核型分析、基因突變檢測(cè)、BCR-ABL1(b/e型)融合基因轉(zhuǎn)錄、寄生蟲(chóng)全套、補(bǔ)體、肝腎功能、腫瘤全套等未見(jiàn)明顯異常。當(dāng)?shù)卦\斷“嗜酸性粒細(xì)胞增多癥”,予以地塞米松治療。患者發(fā)熱好轉(zhuǎn),但皮膚紅斑、結(jié)節(jié)無(wú)改善,至我院就診?；颊卟〕讨袩o(wú)乏力、食欲下降、消瘦等。

皮膚科情況：全身淺表淋巴結(jié)未捫及,左前臂伸側(cè)、雙下肢見(jiàn)大小不等暗紅色浸潤(rùn)性斑塊,部分紅斑上覆黑色蠣殼狀干燥痂皮,左側(cè)頸前、雙上臂、右下肢脛前可捫及大小不等結(jié)節(jié)、腫塊,無(wú)觸痛,活動(dòng)性差(圖1)。

圖1 1a、1b：下肢及前臂斑塊,覆黑色壞死痂皮：1c：左下肢皮下腫塊 圖2 2a、2b：治療后下肢及前臂斑塊縮小,痂皮干燥;2c：左下肢皮下腫塊消退

實(shí)驗(yàn)室檢查：嗜酸性粒細(xì)胞 6.15×109/L,嗜酸性粒細(xì)胞比率58.2%;EB病毒 VCA IgG 46.57 AU/mL,EBV-DNA 5.2×104copies/mL,白介素-2受體1318 u/mL增高;外周血流式細(xì)胞術(shù)：嗜酸性粒細(xì)胞67%;髓系腫瘤相關(guān)基因變異：SRP72突變率52.1%,常見(jiàn)白血病43種融合基因、JAK2基因V617F突變及FISH均為陰性。PET-CT： 右側(cè)篩竇及鼻腔、左側(cè)聲門(mén)上區(qū)、四肢皮下軟組織及皮膚多發(fā)軟組織增厚伴皮下軟組織FDG攝取增高,胸骨、右側(cè)髂骨及兩側(cè)多發(fā)下肢骨間局灶性FDG攝取增高灶,未見(jiàn)明顯骨質(zhì)破壞。全身淋巴結(jié)未見(jiàn)異攝取信號(hào)。右鼻腔活檢：鼻黏膜組織慢性炎癥,并見(jiàn)壞死滲出物,其中可見(jiàn)異型細(xì)胞。喉腫物活檢：(喉)大片壞死組織及細(xì)菌菌團(tuán),其中可見(jiàn)小灶異型淋巴細(xì)胞。下肢皮膚組織病理示：血管破壞、組織壞死及以血管為中心的較致密的單一核細(xì)胞浸潤(rùn),浸潤(rùn)細(xì)胞大小不一,有異型性改變,兼有數(shù)量較多的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)。免疫組化(圖4)：CD3(+),CD20(少數(shù)+),CD5(+),CD56(-),Ki67(80%),CD4(少數(shù)+),CD8(少數(shù)+),TIA1(+),Granzyme B(+),Perforin(+),EBER(+)。結(jié)合酶標(biāo)及EBER原位雜交,診斷結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

圖3 血管破壞、組織壞死及以血管為中心較致密的單一核細(xì)胞浸潤(rùn),浸潤(rùn)細(xì)胞大小不一,有異型性改變,兼有數(shù)量較多的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(3a：HE,×100;3b：HE,×400)

4a：TIA1(+)(×100);4b：Granzyme B(+)(×100);4c：Perforin(+)(×100);4d：EBER (+)(箭頭所指為分子原位雜交陽(yáng)性瘤細(xì)胞核)(×400);4e：CD56(-)(×100);4f：CD3(+)(×100)

治療：按MEDA方案,每3周1次化療(第1天甲氨蝶呤3 g/m2,第2～4天依托泊苷100 mg/m2/d,第1～4天地塞米松40 mg/d,第4天培門(mén)冬酶2500 U/m2,以上藥物均為靜脈給藥)。在甲氨蝶呤完成注射12 h后予以亞葉酸鈣30 mg/m2/次預(yù)防甲氨蝶呤的毒性作用,同時(shí)予以止吐、水化、護(hù)胃、保肝等支持治療。完成化療1周后,患者皮膚紅斑及結(jié)節(jié)等較前縮小(圖2),發(fā)熱好轉(zhuǎn),血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)下降至0,百分比下降至0%,遂出院回當(dāng)?shù)乩^續(xù)按原方案化療6次,治療后皮損完全消退?；颊哂诔鲈旱?1個(gè)月病情復(fù)發(fā)失訪。

討論NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種很少見(jiàn)的高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL),約占惡性淋巴瘤的2%～10%,病程進(jìn)展快,病死率高。其病灶幾乎全部出現(xiàn)于淋巴結(jié)外部位,大多數(shù)病例發(fā)于鼻腔、面部及上呼吸道,皮膚是第二最常受累的器官,約占病例數(shù)23%。其發(fā)病通常和EB病毒(EBV)感染有關(guān)[1,2］。2001 年世界衛(wèi)生組織(WHO)將結(jié)外 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)認(rèn)定為淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個(gè)獨(dú)立的臨床病理分型[3］。

ENKTL患者往往伴隨全身癥狀,有盜汗、乏力、體重減輕和發(fā)熱,發(fā)熱可達(dá)39℃～40℃。如有皮膚受累,表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和伴有潰瘍。病理上,ENKTL多以血管中心和多形淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的破壞性浸潤(rùn)為特征。腫瘤細(xì)胞侵犯小血管壁或血管周圍組織,導(dǎo)致組織缺血和廣泛壞死,進(jìn)而引發(fā)炎性反應(yīng)及大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。因其炎性背景較重,易誤診為炎癥,故手術(shù)取材范圍應(yīng)盡可能擴(kuò)大,新鮮組織盡快細(xì)胞固定切片和檢測(cè),必要時(shí)需多次活檢。病理組織學(xué)及免疫表型是主要的診斷依據(jù),CD3、細(xì)胞毒性顆粒蛋白(TIA-1、顆粒酶 B 和穿孔素)、EBV編碼的小分子RNA(EBV-encoded RNA, EBER)的陽(yáng)性表達(dá)是診斷ENKTCL的重要標(biāo)準(zhǔn)[4,5］。大部分ENKTL CD56抗原表達(dá)陽(yáng)性,CD56(-)的病例相對(duì)少見(jiàn),但結(jié)合EBER和細(xì)胞毒性蛋白也能夠加以診斷。既往研究發(fā)現(xiàn)CD56(-)的ENKTL患者完全緩解及總體生存率均較CD56(+)患者明顯減低,故CD56被認(rèn)為是ENKTL預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[6］。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)PET-CT檢查極其敏感,PET-CT已被認(rèn)為是NK/T細(xì)胞淋巴瘤最準(zhǔn)確和標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)分期方法。Tse等[7,8］認(rèn)為,當(dāng)NK/T細(xì)胞淋巴瘤出現(xiàn)在非鼻腔部位時(shí),均應(yīng)進(jìn)行PET/CT檢查,以確定是否存在隱匿性鼻部病灶。如果發(fā)現(xiàn)鼻部受累,其他非鼻部病灶應(yīng)被視為侵襲性鼻淋巴瘤。本例患者早期主訴為皮膚無(wú)痛性紅斑、結(jié)節(jié)、腫塊,漸出現(xiàn)境界清楚的潰瘍和結(jié)痂。皮膚組織病理學(xué)具有特征性的瘤細(xì)胞呈血管中心性和血管破壞性病變,腫瘤細(xì)胞形態(tài)大小各異,免疫組化亦符合上述ENKTL診斷標(biāo)準(zhǔn)。入院后的全景PET-CT掃描及鼻部、喉部活檢均顯示隱匿性腫瘤病灶,因此考慮其皮膚病灶為腫瘤侵襲性繼發(fā)病灶。

該例患者早期就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多,故首診誤診為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。腫瘤相關(guān)性嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)多見(jiàn)于實(shí)體腫瘤及霍奇金淋巴瘤,少見(jiàn)于非霍奇金淋巴瘤,在NK/T細(xì)胞淋巴瘤中非常罕見(jiàn)[9］。迄今為止,文獻(xiàn)報(bào)道伴嗜酸性粒細(xì)胞增多的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者3例,本例為第4例報(bào)道。成熟嗜酸性粒細(xì)胞含有許多細(xì)胞毒顆粒蛋白,如基礎(chǔ)堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白等,還可以表達(dá)一系列細(xì)胞因子、趨化因子、酶和生長(zhǎng)因子,如IL-2、IL-4、IL-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子-1等。研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞可以被募集到腫瘤組織并通過(guò)分泌顆粒蛋白和細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞相互作用,或通過(guò)呈遞腫瘤抗原激活其它類型的免疫細(xì)胞,介導(dǎo)腫瘤免疫[10,11］。然而,在一些特定情況下,嗜酸性粒細(xì)胞的存在并不利于機(jī)體腫瘤免疫和腫瘤細(xì)胞清除,反而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。目前研究認(rèn)為在胃腸腫瘤,頭頸腫瘤,膀胱癌和前列腺癌等,嗜酸性粒細(xì)胞增多與良好的預(yù)后相關(guān)。而在霍奇金淋巴瘤,口腔鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌,嗜酸性粒細(xì)胞增多往往提示預(yù)后不良[12］。總之,嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用,其具體機(jī)制還需進(jìn)一步探索。

本例患者SRP72突變檢測(cè)陽(yáng)性。SRP72是信號(hào)識(shí)別顆粒(SRP)的一個(gè)組成部分,負(fù)責(zé)調(diào)控蛋白質(zhì)易位過(guò)程。SRP72突變會(huì)導(dǎo)致其喪失識(shí)別信號(hào)肽及使蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能。目前關(guān)于SRP72突變的研究?jī)?nèi)容比較有限,有報(bào)道認(rèn)為該突變與家族性發(fā)育不全和骨髓增生異常有關(guān)[13］,尚未見(jiàn)SRP72突變與淋巴瘤的相關(guān)研究。在此病例中,可能預(yù)示著SRP72突變與其他類型腫瘤如NK/T細(xì)胞淋巴瘤的潛在關(guān)系。

治療上目前臨床對(duì)于ENKTL沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案。局限性ENKTL(臨床分期Ⅰ～Ⅱ期)標(biāo)準(zhǔn)治療方式是放化療結(jié)合,進(jìn)展期ENKTL主要使用系統(tǒng)性化療。造血干細(xì)胞移植可用于部分復(fù)發(fā)和難治性高危ENKTL患者的挽救治療。本病例采用本中心常用MEDA方案治療[7,14］,該患者在1次化療后全身及皮膚癥狀體征即顯著好轉(zhuǎn),出院4個(gè)月時(shí)完全消退,提示近期療效較好,但出院11個(gè)月后復(fù)發(fā)并最終失訪。因此,MEDA方案的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后仍然需要大量數(shù)據(jù)觀察。