銀屑病與惡性腫瘤相關(guān)性研究進展

鄧雅之 康曉靜 丁 媛

1新疆醫(yī)科大學研究生學院,烏魯木齊,830054;2新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科,新疆皮膚病臨床醫(yī)學研究中心,新疆皮膚病研究重點實驗室(XJYS1707),烏魯木齊,830002

銀屑病(psoriasis,PsO)是一種免疫介導的慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病,典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑和斑塊,好發(fā)于軀干、頭皮和四肢,累及皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、指甲等。如今越來越多的研究證實銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病,其合并癥(心血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、腫瘤等[1］)也給患者帶來了生理和心理的影響,甚至增加了患者的死亡率。最近研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者患腫瘤尤其是某些特定腫瘤的風險增加,其機制可能與免疫功能失調(diào)、炎性環(huán)境和治療有關(guān),現(xiàn)對銀屑病及其治療方法增加惡性腫瘤的風險進行綜述,為選擇合適的治療手段,降低癌癥發(fā)生率,及時發(fā)現(xiàn)并干預(yù)提供證據(jù)。

1 銀屑病與皮膚腫瘤

1.1 銀屑病與黑素瘤 黑素瘤(melanoma,MM)在白種人中的發(fā)病率較高,亞洲人發(fā)病率較低[2］。Polesie和Reddy等[3,4］發(fā)現(xiàn)銀屑病患者罹患MM的風險增加。Pouplard等[5］則認為銀屑病與MM的發(fā)生缺乏相關(guān)性。紫外線照射強度(UVA和UVB)和累計劑量效應(yīng)是MM的主要危險因素,而p16蛋白被認為是保護細胞免受紫外線輻射等損傷和突變的防御機制之一,研究發(fā)現(xiàn)p16有抵抗惡性轉(zhuǎn)化的作用,低表達的p16促進表皮增殖,參與銀屑病的發(fā)病機制,而在MM中發(fā)現(xiàn)p16基因的失活[6］。也有觀點認為銀屑病的致病因素如炎癥細胞因子對黑素細胞生長具有保護作用。未來關(guān)于銀屑病與MM之間的相關(guān)性仍有待進一步研究。

1.2 銀屑病與非黑素瘤皮膚癌 非黑素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer,NMSC)主要包括基底細胞癌(BBC)和皮膚鱗狀細胞癌(SCC)。SCC在銀屑病伴發(fā)的皮膚腫瘤中更常見。Polachek等[7］發(fā)現(xiàn)銀屑病患者NMSC風險顯著增加(SIR=3.34)。一項系統(tǒng)回顧中,銀屑病患者發(fā)生SCC和BCC的風險較一般人群升高[5］。由于不同程度的銀屑病往往伴隨著不同的治療方式,因此難以區(qū)分是疾病自身還是相關(guān)治療對癌癥發(fā)生產(chǎn)生影響。目前認為銀屑病合并NMSC主要與銀屑病炎性環(huán)境、光療和生物制劑暴露有關(guān)。其機制可能為銀屑病與腫瘤的發(fā)生存在重合的細胞和轉(zhuǎn)錄因子,如TNF-α被認為是皮膚癌變的必然因素。而銀屑病常見的氧化應(yīng)激改變可能在皮膚癌變和進展中發(fā)揮作用[8］。IL-17信號通路也被確定為這兩種疾病共同的重要通路[9］。最新的研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)炎癥小體AIM2表達增高[10］,AIM2可能參與自身免疫性疾病,此前被認為有抗腫瘤(如MM,結(jié)腸癌)作用[11,12］。但在SCC患者中,也發(fā)現(xiàn)了AIM2 mRNA水平的升高,[13］,且AIM2被認為是SCC驅(qū)動因子之一,這可能也與銀屑病患者SCC風險升高有關(guān)。

2 銀屑病與其他腫瘤

2.1 銀屑病與淋巴瘤 淋巴瘤根據(jù)病理特點主要分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。幾項研究都發(fā)現(xiàn)銀屑病患者淋巴瘤風險升高[14-16］。且此前就有研究指出淋巴瘤的風險隨著銀屑病嚴重程度的增加而呈上升趨勢[17］。Lee等[18］還發(fā)現(xiàn)接受系統(tǒng)治療的銀屑病患者發(fā)生NHL的風險顯著高于對照組(aHR=2.86,95%CI：1.07～7.61)。這些證據(jù)都表明銀屑病與淋巴瘤之間存在正相關(guān)關(guān)系,可能與銀屑病炎性環(huán)境中抗原誘導的過度增殖、免疫刺激時間延長、TH17和調(diào)節(jié)T細胞之間失調(diào)有關(guān)[19］。也可能由于在現(xiàn)實世界皮膚T細胞淋巴瘤易被誤診為銀屑病而導致這種聯(lián)系被放大。

2.2 銀屑病與消化道腫瘤 多項研究顯示銀屑病與肝癌、結(jié)直腸癌或胃癌的發(fā)病有關(guān)。一項全國性隊列研究在調(diào)整糖尿病、高血壓、血脂異常等因素后,發(fā)現(xiàn)銀屑病患者癌癥發(fā)生風險高于非銀屑病患者,其中包括肝癌(HR=1.136, 95%CI：1.084～1.191)[17］。Fu等[20］也發(fā)現(xiàn)銀屑病患者患結(jié)直腸癌的風險升高。IL-17A通過其受體激活ERK、p38 MAPK和NF-kB信號通路促進腸細胞增殖,發(fā)揮促腫瘤作用[21］。此外,IL-36也是銀屑病和結(jié)直腸癌發(fā)病機制中重合的細胞因子[22,23］。但對AIM2的研究認為AIM2在結(jié)直腸癌的發(fā)展中起抑制作用[24-26］。韓國一研究觀察到銀屑病患者的胃癌風險增加,在排除吸煙,飲酒和糖尿病因素后,兩者之間的正相關(guān)保持不變[18］。Pinchuk等[27］的研究表明在幽門螺旋桿菌感染和胃癌發(fā)生期間,胃間質(zhì)細胞在炎性環(huán)境中誘導Th17。同時幽門螺旋桿菌誘導的炎癥和IL-23/IL-17軸有關(guān)[28］,前者是胃癌發(fā)生的危險因素,IL-23/Th17軸又是銀屑病主要的免疫發(fā)病機制,可能作為免疫通路參與幽門螺旋桿菌誘導炎癥后的胃癌發(fā)病。

2.3 銀屑病與肺癌 既往有兩項研究報道了銀屑病與肺癌的發(fā)生有關(guān)聯(lián)[15,17］。銀屑病與肺癌的孟德爾隨機化研究中,遺傳預(yù)測的銀屑病與較高的肺癌幾率高度相關(guān)(OR=1.65 95%CI：1.01～1.02)[29］,這與另一隨機化研究的結(jié)果相反[30］。韓國一隊列研究調(diào)整了吸煙等肺癌相關(guān)危險因素,調(diào)整前后都未發(fā)現(xiàn)二者之間存在顯著聯(lián)系[18］。目前的研究中,銀屑病患者發(fā)生肺癌可能主要歸因于吸煙等因素。但近年亦有研究指出AIM2以炎癥小體依賴的方式作為非小細胞肺癌(NSCLC)中的癌基因,通過調(diào)節(jié)線粒體動力學,對NSCLC發(fā)生起促進作用[31,32］,此外,通過鐵死亡調(diào)節(jié)的CLEC2B基因可能是銀屑病關(guān)節(jié)炎疾病進展和癌癥高風險的一個橋梁基因[33］。

3 與銀屑病治療相關(guān)的腫瘤發(fā)病風險

3.1 生物制劑

3.1.1 全身惡性腫瘤 目前的共識認為,接受根治術(shù)后五年未復發(fā)的癌癥患者可考慮使用生物制劑。TNF-α是臨床常選擇的靶點。Asgari等[34］發(fā)現(xiàn)接受TNF-α抑制劑和非生物制劑治療的患者惡性腫瘤發(fā)病率相當。但也有研究表示長期(≥12個月)使用TNF-α抑制劑增加了癌癥的風險[35］。目前的證據(jù)不足以證實TNF-α抑制劑與癌癥(不包括NMSC)的發(fā)生存在顯著聯(lián)系。針對其他靶點(如IL-12/23、IL-17、IL-23)的藥物也未發(fā)現(xiàn)增加了惡性腫瘤的發(fā)生率[36-42］。日本近年一項研究還提出生物制劑可能會降低銀屑病患者癌癥發(fā)病風險[43］?；颊唧w內(nèi)上調(diào)的細胞因子與免疫反應(yīng)相互作用, IL-17、IL-23等細胞因子激活STAT3轉(zhuǎn)錄因子,NF-κB被IL-17、IL-23,TNF-α等因子激活[44］,二者被認為與炎癥介導的癌癥密切相關(guān),激活腫瘤細胞中的抗凋亡基因[45］,可能會導致銀屑病相關(guān)癌癥的發(fā)生。

3.1.2 皮膚腫瘤 Leonardi等[46］發(fā)現(xiàn)接受阿達木單抗的銀屑病患者NMSC和MM的發(fā)病風險增加(SIR=1.55和3.04)。亦有研究指出生物治療在中短期內(nèi)不會顯著增加NMSC的風險[47］。同樣接受TNF-α抑制劑,銀屑病患者發(fā)生NMSC的風險高于RA患者[48］,其中光療可能起到了促進作用。Asgari等[34］選擇了5889例接受系統(tǒng)治療的銀屑病患者,發(fā)現(xiàn)接受生物制劑(主要是TNF-α抑制劑)的患者出現(xiàn)NMSC的風險升高,且以SCC風險增加為著。生物制劑針對的分子與癌癥的免疫監(jiān)視機制有關(guān)。TNF-α可能有抗腫瘤的免疫作用,阻斷后會導致抗腫瘤免疫反應(yīng)停止并增加免疫障礙相關(guān)癌癥(如SCC)的發(fā)生風險。

多數(shù)研究證實TNF-α抑制劑與NMSC,尤其是與SCC存在相關(guān)性。對于接受抗TNF-α治療的銀屑病患者,特別是存在NMSC高危因素(如高齡、紫外線照射暴露史)的患者,要加強對皮膚腫瘤的監(jiān)測。

3.1.3 有癌癥史銀屑病患者對生物制劑的選擇 銀屑病合并癌癥的人群逐年增加,在一般臨床試驗中,研究對象通常排除了有癌癥史的銀屑病患者,對生物制劑是否會導致這類患者癌癥進展或復發(fā)目前還存在爭議。Valenti和Mastorino等[49,50］對有惡性腫瘤史的銀屑病患者展開研究,均未發(fā)現(xiàn)生物制劑與癌癥的進展或復發(fā)存在相關(guān)性。在Rusiol等[44］的研究中,出現(xiàn)腫瘤進展或死亡結(jié)局的均為同時接受生物制劑和癌癥治療的患者。無論銀屑病疾病程度和治療方式的選擇如何,這些患者都存在癌癥相關(guān)死亡的固有風險。沒有證據(jù)表明在5年之內(nèi)進行系統(tǒng)性治療會改變總體生存率或?qū)е掳┌Y復發(fā)[51］。針對司庫奇尤單抗的研究也支持這一結(jié)論[52］。對于其他免疫介導的疾病,既往有癌癥史的患者接受抗TNF-α治療后也未發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤風險的增加[53］。更有研究認為IL-17、IL-23抑制劑對腫瘤患者有益,包括TNF-α抑制劑還可針對癌癥患者使用免疫檢查點抑制劑療法(ICB)出現(xiàn)的新發(fā)或惡化銀屑病進行治療[44,54］。除了改善PD-1和CTLA-4雙重免疫治療導致的免疫相關(guān)不良反應(yīng),抗TNF藥物還能增強該聯(lián)合治療的抗腫瘤作用[55］。但對RA患者的研究顯示甲氨蝶呤與二次發(fā)生NMSC有關(guān),聯(lián)合使用TNF-α抑制劑會增加這一風險[56］。綜合可認為生物制劑在有癌癥史的銀屑病患者中具有較好的安全性,抗IL-12、IL-23藥物可以作為這類人群的一線治療[57］。對于中重度銀屑病患者,生活質(zhì)量的改善超過理論上的風險。但現(xiàn)有的幾項研究局限性都較大,樣本量都很小。在治療前應(yīng)咨詢腫瘤科醫(yī)生的建議,治療后積極隨訪,及時對腫瘤的進展或復發(fā)采取措施。對有NMSC病史的患者,治療的選擇應(yīng)更為謹慎,尤其是對抗TNF藥物的選擇。

3.2 光療 臨床常見紫外線(ultraviolet,UV)光療,通過降低樹突細胞活性,抑制效應(yīng)T細胞激活發(fā)揮作用。其中口服補骨脂素和紫外線A(PUVA)與NMSC,特別是與SCC的相關(guān)性在之前的多項研究中都得到了證實。一項為期30年的隊列研究顯示,與PUVA治療總數(shù)小于50次相比,治療總數(shù)350～400次的銀屑病患者癌癥發(fā)生風險顯著升高(IRR=20.92),其中SCC和BCC的IRR分別為6.01和3.09[58］。此外,無論是使用寬譜或窄譜UVB進行治療,都未發(fā)現(xiàn)其與銀屑病惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)[59,60］。PUVA作為一種獨立的風險因素,誘導p53突變從而促進NMSC的發(fā)展[61］。在治療過程中,CDKN2A突變導致的p16的低表達可能增加對惡性轉(zhuǎn)化的易感性[6］。對于長期接受PUVA光療的銀屑病患者,要加強健康教育,對有劑量依賴風險的SCC更應(yīng)該密切隨訪。

3.3 系統(tǒng)性非生物療法 在Polsie和Giannopoulos等[62,63］的研究中,甲氨蝶呤和環(huán)孢素的暴露都與MM的發(fā)生無關(guān)。而Hong等[64］發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素的銀屑病患者發(fā)生惡性腫瘤(不包括NMSC)的風險高于非銀屑病人群。一項來自銀屑病縱向評估和登記(PSOLAR)的觀察性研究指出接觸甲氨蝶呤會增加BCC的風險[65］。觀察1252例銀屑病患者,接受環(huán)孢素治療的患者發(fā)生NMSC尤其是SCC的風險顯著升高,但患者在此前都接受過PUVA治療[66］。V?kev?等[67］選擇至少接受過一個月環(huán)孢素治療(平均8個月)的銀屑病患者作為對象,沒有觀察到皮膚惡性腫瘤或淋巴瘤的風險增加。短期環(huán)孢素治療可能與銀屑病患者癌癥發(fā)生無關(guān)。而長期使用環(huán)孢素(>12個月)增加了惡性腫瘤的發(fā)生風險[68］。SCC的發(fā)病機制與免疫缺陷相關(guān),這可以部分解釋銀屑病患者使用免疫抑制劑后癌癥風險的增加?？傊?甲氨蝶呤和環(huán)孢素的整體安全性是可靠的,但可能會增加發(fā)生NMSC的幾率,在使用甲氨蝶呤或環(huán)孢素前要謹慎篩查,對有癌癥高發(fā)風險的患者不推薦使用環(huán)孢素。

目前銀屑病并發(fā)惡性腫瘤的機制尚不明確,可能與銀屑病的炎癥狀態(tài),遺傳易感,治療方式等有關(guān)。部分研究并未針對銀屑病與癌癥共同的風險因素進行資料收集和調(diào)整,對結(jié)果產(chǎn)生一定影響,尚需更多前瞻性研究以明確銀屑病及其治療對惡性腫瘤發(fā)生風險的影響。且針對亞洲人群的研究也較缺乏。深入研究銀屑病與惡性腫瘤的相關(guān)性,早期預(yù)防,診斷,治療,及時轉(zhuǎn)診,對臨床針對不同風險的銀屑病患者選擇個體化的治療方案,提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后有重要意義。