含有TRPV1受體拮抗劑的修護霜對敏感性皮膚的改善作用

張文萱 夏金玉 姚新宇 白倩倩 吳蘊穎 宮 姝 尚盼盼 那 君 吳 艷 李 航 田 甜 郝健晨 甄 甄 尚美霞 張 瑛 仲少敏

1北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科,國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,北京市皮膚病分子診斷重點實驗室,國家藥品監(jiān)督管理局化妝品質(zhì)量控制與評價重點實驗室,北京,100034; 2北京大學(xué)第一醫(yī)院眼科,北京,100034; 3北京大學(xué)第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,北京,100034; 4北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室,北京,100034; 5皮爾法伯(上海)化妝品貿(mào)易有限公司皮膚學(xué)研究室,上海,200070

敏感性皮膚(sensitive skin,SS)特指皮膚在生理或病理條件下發(fā)生的一種高反應(yīng)狀態(tài),主要發(fā)生于面部,臨床表現(xiàn)為受到物理、化學(xué)、精神等因素刺激時皮膚易出現(xiàn)灼熱、刺痛、瘙癢及緊繃感等主觀癥狀,伴或不伴紅斑、鱗屑、毛細(xì)血管擴張等客觀體征,并明顯影響生活質(zhì)量[1］。近年來,隨著環(huán)境的變化,人們護膚習(xí)慣的改變,精神壓力增加等因素,敏感性皮膚的患病率逐漸增高。由于調(diào)查方法、地域及人群的不同,我國報道的敏感性皮膚患病率有一定差異,約為23%～44.9%,女性普遍高于男性[2-5］。近些年的研究發(fā)現(xiàn)皮膚中角質(zhì)形成細(xì)胞和周圍感覺神經(jīng)纖維的瞬時受體電位通道(transient receptor potential vanilloid type,TRPV) 過度激活與SS的發(fā)病關(guān)系密切[6］。抑制瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential,TRPV1)受體功能的過度敏化對改善敏感性皮膚有重要作用[7］。反式-4-叔丁基環(huán)己醇(trans-4-tert-butylcyclohexanol,BCH)為TRPV1通道拮抗劑,可以抑制辣椒素誘導(dǎo)的TRPV1的鈣離子內(nèi)流,外用可能有助于提高皮膚的耐受閾值,改善敏感皮膚的不適癥狀和炎癥反應(yīng)[8］。本研究旨在觀察含有BCH的修護霜改善中國人群敏感性皮膚的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究共入選敏感性皮膚受試者41例,研究時間為2021年12月至2022年4月,研究地點為北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科。研究通過北京大學(xué)第一醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(編號：2021科研505)。所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)受試者年齡超過18歲,男女不限;(2)受試者自愿參加研究,簽署知情同意書,并承諾在研究期間按照研究建議使用修護霜并按時隨訪;(3)受試者為敏感性皮膚,皮膚受到物理、化學(xué)、精神等因素刺激時易出現(xiàn)灼熱、刺痛、瘙癢及緊繃感等。皮膚出現(xiàn)潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴張和鱗屑等體征中的一種或多種[1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期或哺乳期婦女;(2)已知對研究修護霜任一成分有過敏史者;(3)受試者正在接受可能干擾研究結(jié)果的藥物治療;(4)受試者患有可能伴有敏感性皮膚的原發(fā)疾病,如：玫瑰痤瘡、脂溢性皮炎、激素依賴性皮炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎及紅斑狼瘡等及其他可能干擾研究結(jié)果的皮膚疾病;(5)受試者可能存在干擾臨床評估的其他情況;(6)受試者既往1個月內(nèi)正在參與或曾經(jīng)參與其他治療性臨床研究。

1.2 研究方法 本研究為單中心、前瞻性、自身半臉對照及前后對照研究。研究產(chǎn)品為雅漾專研修護霜[40 mL/瓶,Pierre Fabre Dermo-Cosmetique生產(chǎn),由皮爾法伯(上海)化妝品貿(mào)易有限公司贈予北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科],以下簡稱修護霜。主要成分為AVENE溫泉水,辛酸/癸酸甘油三酯,甘油,棕櫚酸乙基己酯,角鯊?fù)?合成鯨蠟,BCH,蜂蠟等。分別于使用修護霜前(T0)及使用即刻(T1：包含30 s、1 min、10 min 3個時間點),使用48 h后(T2),使用28 d(T3)進行隨訪測試。其中,受試者在第一次隨訪時,需潔面后根據(jù)隨機號半臉使用修護霜,分別在修護霜使用后30 s,1 min,10 min進行皮膚敏感狀態(tài)量表評估,其中10 min時進行雙側(cè)評分。受試者在研究期間,使用修護霜替代日常保濕產(chǎn)品,可維持其他日常護膚習(xí)慣,避免更換或使用新產(chǎn)品。T0、T2以及T3進行乳酸刺痛實驗、皮膚科客觀生理指標(biāo)的檢測和面部拍照。皮膚科醫(yī)生,眼科醫(yī)生及耳鼻喉科醫(yī)生分別在T0、T1(10 min)、T2及T3對修護霜耐受性進行評估。

1.2.1 功效性評估

1.2.1.1 受試者自我評估 受試者在使用修護霜前后,分別填寫敏感評估量表(Sensitive Scale-10,SS-10)[9］以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)問卷(DLQI),并評價總體滿意度。

1.2.1.2 研究者評估 在受試者使用修護霜前后,研究者根據(jù)受試者客觀體征,評估患者皮膚干燥,紅斑,脫屑,腫脹,滲液情況[9,10］。

1.2.1.3 乳酸刺痛實驗 用棉簽將50 μL 10%濃度的乳酸溶液涂抹在右側(cè)鼻唇溝,對側(cè)涂抹等體積的生理鹽水,受試者在涂抹后進行刺痛分級評分,0=無刺激感,1=輕度刺激感,2=中度刺激感,3=重度刺激感[11］。

1.2.1.4 皮膚生理指標(biāo)檢測 受試者用同一潔膚劑清潔面部后,在(24±2)℃、相對濕度45%～55%的房間中安靜等待30 min后開始測試。 (1)角質(zhì)層含水量：使用Corneometer(CM825,德國Courage and Khazaka公司)于面頰最高點附近測5次,取平均值。(2)經(jīng)表皮失水率(TEWL)：使用Tewameter(TM300,德國Courage and Khazaka公司)采用開放腔室連續(xù)測量法,于面頰最高點附近待數(shù)值穩(wěn)定測量3次,取平均值。(3)皮膚紅斑指數(shù)： 采用分光測色儀 Mexameter (MX18, Courage and Khazaka, Germany)檢測皮膚紅斑指數(shù),選擇受試者頰部中心點附近連續(xù)測量3次,取平均E值。(4)pH值：使用Skin-pHMeter(pH900,德國Courage and Khazaka公司)測試,取左右兩側(cè)均值。(5)皮膚成像：采用面部圖像分析儀(VASIA,Canfield)進行面部拍照。

1.2.2 安全性評估

1.2.2.1 皮膚安全性及耐受性評估 皮膚科醫(yī)生對受試者進行皮膚耐受性分級評價,耐受性分為非常好,良好,一般,差四級。同時詢問受試者使用修護霜之后是否出現(xiàn)不適(如緊繃、刺痛、燒灼等不耐受),是否出現(xiàn)瘙癢、紅斑及丘疹等不良反應(yīng),并詳細(xì)記錄出現(xiàn)時間、程度及緩解狀況。 不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)：0～3 分(0=無,1=輕,2=中,3=重)。

1.2.2.2 眼部刺激性評估 眼科醫(yī)生在受試者使用修護霜前后,進行裂隙燈檢查及眼部黏膜功能性癥狀評估,以評價有無眼睛刺痛、瘙癢、灼熱等癥狀及眼睛分泌物增多、眼瞼腫脹等異常體征,并綜合評價耐受性分級。

1.2.2.3 鼻部刺激性評估 耳鼻喉科醫(yī)生在受試者使用修護霜前后,進行前鼻鏡檢查及鼻部功能性癥狀評估,以評價有無鼻癢、鼻塞、流涕、噴嚏等癥狀以及鼻黏膜紅斑、水腫等異常體征,并綜合評價耐受性分級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究中所有數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.4?軟件完成。正態(tài)數(shù)據(jù)用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)進行描述,采用配對t檢驗分析;非正態(tài)數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)間距進行描述,比較用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究共納入41例受試者,其中2例因未按要求隨訪而退出研究,共39例完成所有隨訪。年齡23～60歲,平均年齡(36±11.16)歲,其中女38例,男1例。

2.2 受試者主觀評分變化

2.2.1 半臉隨機使用修護霜后涂抹測和未涂測(對照測)比較 半臉隨機對照結(jié)果顯示在使用修護霜后10 min內(nèi),涂抹側(cè)與未涂側(cè)(對照側(cè))比較,SS-10敏感評估量表各維度數(shù)值以及總分均顯著下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1 單側(cè)面部涂抹修護霜后與未涂側(cè)10 min敏感指數(shù)評分比較(***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05)

2.2.2 使用修護霜后即刻和連續(xù)使用48 h及28 d后與使用前自身前后比較 受試者在使用修護霜30 s,1 min,10 min后,以及連續(xù)使用48 h后以及28 d后隨訪,受試者使用前SS-10敏感評估量表總分為(27.86±16.15),使用修護霜30 s后評分為(5.10±11.90),1 min后評分為(4.49±10.77),10 min后評分為(4.10±9.83);持續(xù)使用48 h后,評分為(7.19±12.49);使用28 d后,評分為(3.89±5.46)。其各項敏感評估評分均較使用前明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(圖2)。

圖2 使用修護霜后即刻和連續(xù)使用48 h及28 d后與使用前敏感指數(shù)評分比較(***P<0.001)

2.3 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)評分變化 受試者使用修護霜前DLQI評分為5.8,使用28 d后評分為2.97,較使用修護霜前顯著下降(P<0.001)。

2.4 使用修護霜前后受試者滿意度 在治療整體滿意度方面,使用修護霜即刻T1(10 min), 82%受試者表示使用修護霜舒緩了皮膚問題(使用側(cè)皮膚感受優(yōu)于未使用側(cè));25.6%受試者對修護霜的即刻效果非常滿意,38.5%受試者滿意,35.9%受試者基本滿意。連續(xù)使用48 h和28 d后,分別有83.8%和91.4%受試者表示修護霜舒緩了其皮膚問題。連續(xù)使用28 d后,85.7%受試者認(rèn)為修護霜在總體上改善了其皮膚敏感性。

2.5 乳酸刺痛試驗 受試者使用修護霜前乳酸刺痛試驗評分為(3.50±1.63),持續(xù)使用48 h后乳酸刺痛試驗評分為(2.26±1.58),評分明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001);持續(xù)使用28 d后,乳酸刺痛試驗評分為(1.46±1.52),評分持續(xù)顯著下降,與使用前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)(圖3)。

圖3 使用修護霜48 h及28 d后與使用前乳酸刺痛評分比較

2.6 皮膚生理指標(biāo)變化 受試者使用修護霜前紅斑指數(shù)為(11.35±1.57),持續(xù)使用48 h后,皮膚紅斑指數(shù)為(10.56±1.60),較使用前下降(0.68±1.27),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01);使用28 d后,受試者面部紅斑指數(shù)為(10.93±1.48),較使用前下降,但無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(圖4)。受試者使用修護霜前TEWL為(17.82±5.34)g/h·m2,使用48 h后,TEWL值為(16.16±4.85)g/h·m2,較使用前明顯下降(P<0.05), 持續(xù)使用28 d后,TEWL 值為(14.91±3.90)g/h·m2,較使用前顯著下降(P<0.01)。受試者使用修護霜48 h后,受試區(qū)角質(zhì)層含水量較使用前未見明顯變化;使用修護霜后28 d,受試區(qū)角質(zhì)層含水量較使用前水平增加(9.50±15.33)(P<0.001)。pH值變化無統(tǒng)計學(xué)差異(圖5)。

圖4 使用修護霜48 h及28 d后與使用前面部皮膚成像

圖5 使用修護霜48 h及28 d后與使用前皮膚生理指標(biāo)比較

2.7 皮膚科整體客觀體征評分 在受試者使用修護霜前后,研究者根據(jù)受試者客觀體征,評估受試者皮膚干燥、脫屑、腫脹、滲液、結(jié)痂情況。與使用前相比,受試者使用修護霜即刻T1(10 min)、48 h及28 d后的干燥、脫屑評分均顯著下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),見表1。研究期間,未觀察到腫脹、滲液及結(jié)痂。

表1 使用修護霜前后皮膚科整體客觀體征評分

2.8 耐受性及安全性評估 受試者使用修護霜即刻10 min、使用48 h及28 d后隨訪,眼科及耳鼻喉科研究者未觀察到受試者有與修護霜使用相關(guān)的眼部及鼻部異常癥狀或體征出現(xiàn)。皮膚科研究者未觀察到與修護霜使用相關(guān)的紅斑、瘙癢感、刺痛等皮膚不良反應(yīng)?？傮w耐受性良好。

3 討論

敏感性皮膚的發(fā)生是一種累及皮膚屏障-神經(jīng)血管-免疫炎癥的復(fù)雜過程。皮膚屏障功能損傷對神經(jīng)末梢的保護能力減弱引起感覺神經(jīng)的反應(yīng)性增高,由此引發(fā)的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)又反過來加重屏障損傷及感覺神經(jīng)功能失調(diào)[6］。TRPV1又稱辣椒素受體,是一種配體門控非選擇性陽離子通道,廣泛存在于C類感覺神經(jīng)傳入纖維末梢及角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞上,對皮膚正常生理功能的維持有重要作用。TRPV1 具有雙功能,一是作為外界傷害性溫度或化學(xué)刺激的快速和直接的感受器,二是在持續(xù)性外周炎癥和中樞敏化過程中發(fā)揮主要作用。TRPV1的過度敏化與敏感皮膚的發(fā)病密切相關(guān)[6］。致敏的TRPV1可被一些生理性或者非傷害性的刺激異常激活,如溫度的變化、外用的某些化學(xué)成分可致敏感性皮膚出現(xiàn)燒灼、刺痛及瘙癢癥狀[12］。TRPV1的活化還可以促進神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)、血管活性腸肽、神經(jīng)降壓肽和胰泌素等,活化附近的肥大細(xì)胞釋放組胺,角質(zhì)形成細(xì)胞和T細(xì)胞釋放IL-23和IL-31,成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放VEGF等繼而引發(fā)皮膚的炎癥反應(yīng)以及血管的高反應(yīng)性[6］。另有研究顯示,持續(xù)激活TRPV1通道會延遲皮膚屏障修復(fù)過程,延長屏障損傷的時間。因此,抑制TRPV1受體功能的異?；罨瘜τ陬A(yù)防和治療敏感性皮膚有重要的作用。

敏感性皮膚在全世界范圍內(nèi)都有較高的患病率,一項薈萃分析[13］顯示一般人群中71%自評為敏感性皮膚,女性患病率高于男性,其中非常敏感和中度敏感約為40%;亞洲地區(qū)為31%,低于歐洲和美洲地區(qū)。不恰當(dāng)?shù)幕瘖y品使用是敏感性皮膚重要的誘發(fā)因素之一,有研究顯示亞洲人(33.0%)對化妝品的不良皮膚反應(yīng)發(fā)生率似乎明顯高于高加索人(11.3%),亞洲人對辣椒素的刺激反應(yīng)也似乎更敏感[14］。因此合理地選擇護膚品對于敏感性皮膚的輔助治療非常重要,含有對TRPV1抑制成分的配方可能更有益。本次測試的修護霜,主要功效成分為BCH,它是在體外研究中篩選出來的安全高效的TRPV1受體抑制劑,沒有任何氣味[7］。BCH在細(xì)胞水平可以顯著抑制辣椒素誘導(dǎo)的TRPV1激活,降低鈣離子內(nèi)流,并且減少CXCL1、CXCL6 和 IL-8等炎癥因子和趨化因子的合成,因此具有抗炎活性[8］。一項對30名女性進行的臨床研究顯示BCH外用可以顯著降低辣椒素誘導(dǎo)的皮膚燒灼感。臨床研究顯示含有BCH的護膚品外用還可以緩解炎癥性皮膚病如口周皮炎和玫瑰痤瘡的不適癥狀,改善屏障功能[15-17］。

本研究在敏感皮膚的受試者中對局部使用修護霜即刻和長期的安全性和療效進行了觀察。療效方面的檢測主要包括了主觀癥狀的評價、乳酸刺痛試驗和屏障相關(guān)生理指標(biāo)的測試。因為各種不適的感受是評價敏感性皮膚一個非常重要的指標(biāo),也是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的主要原因,我們采用半臉隨機對照研究,評估了修護霜使用后即刻對皮膚敏感狀況的影響,采用敏感評估量表(Sensitive Scale-10,SS-10)請受試者自我評價敏感皮膚嚴(yán)重程度。SS-10是評價敏感性皮膚的常用量表(靈敏度72.4%,特異性90.3%),和 DLQI 分?jǐn)?shù)之間有強相關(guān)性,包括10個項目,涵蓋了客觀體征(紅斑)和詳細(xì)主觀癥狀(刺激、刺痛、燒灼、緊繃、瘙癢、疼痛、整體不適感和潮紅),這是一個可以快速應(yīng)答的問卷,經(jīng)過提前講解,受試者可以在數(shù)秒鐘內(nèi)完成,適用于短期治療前后的療效評估[5］。結(jié)果顯示在使用修護霜后30 s,1 min和10 min時,涂抹修護霜側(cè)與未涂側(cè)比較,SS-10敏感評估量表各維度數(shù)值以及總分均顯著下降,說明修護霜可以快速緩解各種皮膚刺激癥狀,幾乎所有的受試者都表達(dá)了使用修護霜后不適癥狀有立即緩解的感覺。

在之后為期28天的研究中,受試者每天早晚全面部使用修護霜,一日兩次,并未要求受試者改變?nèi)粘５淖o膚習(xí)慣。分別在使用后48 h(T2)、28 d(T3)進行面部乳酸刺痛實驗、生理指標(biāo)檢測及皮膚敏感狀態(tài)主觀評分。乳酸刺痛實驗(靈敏度86.7%,特異度73.4%)是評價敏感皮膚最重要的半主觀評價方法,比SS-10的靈敏度高,特異度低。在涂抹10%乳酸水溶液后2.5 min和5 min時刺痛的總分≥3定義為陽性[11］。結(jié)果顯示使用修護霜前乳酸刺痛試驗評分為(3.50±1.63),使用48 h后評分下降為(2.26±1.58),持續(xù)使用28 d后,評分持續(xù)下降為(1.46±1.52),說明使用修護霜48 h就可以顯著降低皮膚敏感性,使用28天后皮膚耐受性明顯提高,敏感程度持續(xù)降低。在客觀生理指標(biāo)方面,我們觀察到受試者使用修護霜48 h后,紅斑指數(shù)較使用前顯著下降,28 d后紅斑指數(shù)有下降趨勢,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;使用修護霜后28 d,角質(zhì)層含水量顯著增加,經(jīng)皮失水率顯著減少;說明持續(xù)使用修護霜對于敏感性皮膚的屏障功能有一定的保護和恢復(fù)作用,紅斑癥狀可有一定程度的緩解(圖4),考慮BCH為瞬時受體拮抗劑,48 h紅斑緩解癥狀優(yōu)于28 d。使用修護霜前pH值處于正常范圍,研究也未觀察到修護霜對皮膚pH值的影響。使用修護霜28 d后,DLQI評分較使用前降低了56.6%,說明使用修護霜很大程度上改善了受試者的生活質(zhì)量。

在研究安全性方面,除了皮膚科醫(yī)生,本研究還邀請了眼科醫(yī)生和耳鼻喉科醫(yī)生對眼睛和鼻部的可能刺激性進行了評估,未觀察到修護霜對皮膚、眼部和鼻部造成任何刺激反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。

該實驗仍有一定局限性。因男性患者對面部敏感性皮膚關(guān)注度較低,本實驗缺少男性受試者,在修護霜對男性患者的作用上缺乏一定證據(jù),需擴大樣本量進行實驗;并且因老年患者敏感性皮膚發(fā)病率較低,且較少參與臨床試驗,本實驗只有較少的老年受試者。

綜上,含有TRPV1受體拮抗劑的修護霜可快速緩解敏感性皮膚的多種不適癥狀并可以修復(fù)皮膚屏障,安全性和耐受性良好,可以作為敏感性皮膚輔助治療的護膚產(chǎn)品使用。