肺力咳合劑聯(lián)合重組人干擾素α1b 治療兒童急性毛細(xì)支氣管炎的臨床研究

穆姍姍，張俊光，陳海云

1.華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院南院區(qū) 兒科，河北 邯鄲 056200

2.東營(yíng)市東營(yíng)區(qū)人民醫(yī)院 兒科，山東 東營(yíng) 257000

急性毛細(xì)支氣管炎是易流行于冬春季、起病急驟、以病毒感染為主要病因、嬰幼兒期好發(fā)的常見下呼吸道感染性疾病。本病以咳嗽、喘促、體溫升高、三凹征等為主要臨床表現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，能累及呼吸、循環(huán)及消化系統(tǒng)等，雖大多可經(jīng)治療后完全康復(fù)，但部分可能出現(xiàn)反復(fù)喘息發(fā)作，34%～50%患兒會(huì)繼發(fā)氣道高反應(yīng)性疾病，且嚴(yán)重病例亦會(huì)發(fā)生呼吸窘迫甚至呼吸衰竭，對(duì)患兒的危害不容忽視[1]。目前本病治療以減輕癥狀、縮短病程為目標(biāo)，除采用常規(guī)抗病毒、控制憋喘、促進(jìn)排痰等對(duì)癥措施外，聯(lián)合應(yīng)用中藥治療兒童急性毛細(xì)支氣管炎的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)[2]。重組人干擾素α1b 有抑制呼吸道合胞病毒（RSV）活性、調(diào)節(jié)免疫等作用，是治療急性毛細(xì)支氣管炎的廣譜抗病毒類藥物[3]。肺力咳合劑是中藥制劑，有解毒清熱、祛痰鎮(zhèn)咳之功效，適用于小兒痰熱犯肺引起的氣管炎[4]。故而本研究將肺力咳合劑聯(lián)合重組人干擾素α1b 治療兒童急性毛細(xì)支氣管炎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月—2023 年2 月華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院、東營(yíng)市東營(yíng)區(qū)人民醫(yī)院收治的96例急性毛細(xì)支氣管炎患兒，其中男51 例，女45 例；年齡3 個(gè)月～6 歲，平均（2.38±0.65）歲；體質(zhì)量5.31～28.26 kg，平均（14.98±4.65）kg；發(fā)病時(shí)間16～48 h，平均（30.01±7.34）h；病情嚴(yán)重程度：輕度58 例，中度38 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足急性毛細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）能配合用藥及完成相關(guān)檢查；（3）年齡3 個(gè)月～6 歲；（4）無重組人干擾素α1b 使用禁忌證；（5）發(fā)病時(shí)間≤48 h，體溫＜39 ℃；（6）患兒家屬自愿簽訂知情同意書；（7）近2 周未使用抗感染、中醫(yī)藥等對(duì)急性毛細(xì)支氣管炎有效的藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性氣道發(fā)育異常、營(yíng)養(yǎng)缺乏病、免疫功能缺陷等；（2）存在精神障礙；（3）支氣管肺炎、哮喘、支氣管炎、急性上呼吸道感染等其他呼吸道疾病；（4）伴有呼吸衰竭、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；（5）合并嚴(yán)重心、肝、腎、消化系統(tǒng)或造血系統(tǒng)等原發(fā)疾病；（6）重癥毛細(xì)支氣管炎；（7）對(duì)肺力咳合劑中任何成分過敏。

1.2 藥物

肺力咳合劑由貴州健興藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格100 mL/瓶，產(chǎn)品批號(hào)1908153、20200235、20210655、20 221057；注射用重組人干擾素α1b 由北京三元基因工程有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 μg/支，產(chǎn)品批號(hào)20191006、20210121、20220406。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組和治療組，每組各48 例。其中對(duì)照組男27 例，女21 例；年齡3 個(gè)月～6 歲，平均（2.27±0.71）歲；體質(zhì)量5.31～27.59 kg，平均（14.67±4.41）kg；發(fā)病時(shí)間17～48 h，平均（30.53±7.15）h；病情嚴(yán)重程度：輕度28 例，中度20 例。治療組男24 例，女24 例；年齡5 個(gè)月～6 歲，平均（2.64±0.58）歲；體質(zhì)量6.14～28.26 kg，平均（15.30±4.32）kg；發(fā)病時(shí)間16～45 h，平均（29.79±7.23）h；病情嚴(yán)重程度：輕度30 例，中度18 例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

所有患兒均采取常規(guī)病情監(jiān)測(cè)、促進(jìn)排痰、糾正缺氧、保持足夠碳水化合物供應(yīng)及水電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等相同的基礎(chǔ)治療。對(duì)照組霧化吸入注射用重組人干擾素α1b，2 μg/kg，2 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服肺力咳合劑，10 mL/次，3 次/d。兩組療程均為7 d。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

臨床痊愈：主癥（咳嗽、喘促、咯痰）消失及其他癥狀完全或明顯消除，體溫降至正常，肺部體征消失或胸部X 線表現(xiàn)為陰影明顯吸收；顯效：主癥（咳嗽、喘促、咯痰）、其他癥狀及肺部體征明顯好轉(zhuǎn)，體溫降至正常；有效：主癥（咳嗽、喘促、咯痰）及肺部體征好轉(zhuǎn)，體溫有所下降；無效：主癥（咳嗽、喘促、咯痰）、其他癥狀、體溫及肺部體征均未減輕甚或加重。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 主要癥狀體征消失時(shí)間 記錄患兒發(fā)熱、咳嗽、痰鳴、喘促、肺部濕啰音的消失時(shí)間。

1.5.2 潮氣呼吸肺功能 治療前后運(yùn)用瑞士Eco Medics 公司Exhalyzer D 型嬰幼兒肺功能儀和潮氣呼吸法檢測(cè)并記錄患兒治療前后呼吸頻率（RR）、潮氣量（VT）、吸呼比（Ti/Te）參數(shù)值變化，取連續(xù)5 次檢測(cè)的平均值。

1.5.3 血氧飽和度（SpO2）和呼出氣一氧化氮（FeNO）治療前后使用北京德海爾醫(yī)療DHR998 Plus 型脈搏血氧儀測(cè)定患兒SpO2，將患兒手指插入探頭測(cè)量，讀取數(shù)值?；純喝《俗?，平穩(wěn)呼吸，以采氣面罩扣住口鼻取樣品氣；使用嬰幼兒肺功能儀測(cè)定患兒治療前后FeNO 水平變化。

1.5.4 血清細(xì)胞因子水平 于治療前后分別采集患兒6 mL 靜脈血，選用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、干擾素γ（INF-γ）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）水平；使用奧地利Tecan 公司產(chǎn)的Infinite F50 型酶標(biāo)儀并按試劑盒說明書要求進(jìn)行操作，ICAM-1、INF-γ 的試劑盒均購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司，IL-17、SAA 的試劑盒均購自深圳優(yōu)迪生物技術(shù)有限公司。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，如乏力、腹痛等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是95.83%，較之對(duì)照組的83.33%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組主要癥狀體征消失時(shí)間比較

治療后，治療組發(fā)熱、咳嗽、痰鳴、喘促、肺部濕啰音的消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組主要癥狀體征消失時(shí)間比較（ ）Table 2 Comparison on the disappearance time of main symptoms and signs between two groups ()

表2 兩組主要癥狀體征消失時(shí)間比較（ ）Table 2 Comparison on the disappearance time of main symptoms and signs between two groups ()

與對(duì)照組比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 兩組潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較

治療后，兩組RR、Ti/Te 均顯著降低，而VT 均顯著增加（P＜0.05）；且治療后，治療組RR、Ti/Te低于對(duì)照組，VT 高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on lung function indicators between two groups of tidal breathing ()

表3 兩組潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較（ ）Table 3 Comparison on lung function indicators between two groups of tidal breathing ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組SpO2 和FeNO 水平比較

治療后，兩組SpO2均顯著升高，而FeNO 水平均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組SpO2高于對(duì)照組，F(xiàn)eNO 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組SpO2 和FeNO 水平比較（ ）Table 4 Comparison on SpO2 and FeNO between two groups ()

表4 兩組SpO2 和FeNO 水平比較（ ）Table 4 Comparison on SpO2 and FeNO between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組血清ICAM-1、IL-17、IFN-γ 和SAA 水平比較

治療后，兩組血清ICAM-1、IL-17、SAA 水平均顯著下降，而血清IFN-γ 水平均顯著上升（P＜0.05）；且治療后，治療組血清ICAM-1、IL-17、SAA水平均顯著低于對(duì)照組，血清IFN-γ 水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清ICAM-1、IL-17、IFN-γ 和SAA 水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum ICAM-1,IL-17,IFN-γ,and SAA level between two groups ()

表5 兩組血清ICAM-1、IL-17、IFN-γ 和SAA 水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum ICAM-1,IL-17,IFN-γ,and SAA level between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生乏力、關(guān)節(jié)痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.17%；治療組發(fā)生乏力2 例，腹痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.25%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

急性毛細(xì)支氣管炎是1 歲以內(nèi)幼兒最常見的住院原因，早產(chǎn)、先天性氣道畸形、低出生體質(zhì)量、慢性肺疾病、年齡＜12 歲、免疫缺陷等危險(xiǎn)因素易導(dǎo)致病情進(jìn)展為重癥，隨著該呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率的不斷增加，對(duì)兒童健康造成了嚴(yán)重影響。急性毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)，呼吸道合胞病毒作為其最常見的病原體，可通過直接損傷呼吸道屏障功能、誘發(fā)細(xì)胞毒性及引起復(fù)雜的炎癥反應(yīng)和免疫損傷等途徑，引發(fā)上皮細(xì)胞壞死、黏膜水腫、黏液增多、急性炎癥等病理改變，致使支氣管狹窄與阻塞，進(jìn)一步導(dǎo)致下呼吸道感染與肺功能損傷[7]。干擾素是關(guān)鍵的天然免疫防線，重組人干擾素α1b 作為我國(guó)第一個(gè)基因工程Ⅰ類新藥，是干擾素α1b（即干擾素系統(tǒng)中的主要類型）的生物制劑，可通過抑制病毒蛋白合成、限制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞清除病毒的能力等途徑發(fā)揮抗病毒、增強(qiáng)免疫的雙重作用，從而利于加快急性毛細(xì)支氣管炎患兒體內(nèi)病毒清除、迅速緩解癥狀；同時(shí)本研究中采用霧化吸入給藥，可直接作用于呼吸道黏膜，具有使用方便、靶向性強(qiáng)、起效快的優(yōu)點(diǎn)，且藥物劑量小、不經(jīng)血循環(huán)，減少了藥物不良反應(yīng)[8]。一項(xiàng)Meta 分析顯示，重組人干擾素α1b 霧化吸入治療包括毛細(xì)支氣管炎在內(nèi)的兒科常見病毒性疾病具有良好的安全性[9]。

中醫(yī)藥治療兒童急性毛細(xì)支氣管炎能更好的發(fā)揮整體觀念和辯證優(yōu)勢(shì)，在增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、提高遠(yuǎn)期療效、避免反復(fù)發(fā)作方面有較為突出的效果[10]。該病屬中醫(yī)“肺炎喘嗽”“哮喘”等范疇，急性期以熱證為主，小兒素體陽熱且臟腑嬌嫩，感邪后邪熱壅肺，煉液成痰，痰熱閉阻于肺，肺氣失宣而致喘促、咳嗽、喉中痰鳴。故針對(duì)此病常見的痰熱閉肺證型，治療上應(yīng)以清熱滌痰、開肺定喘為原則。肺力咳合劑屬于清熱化痰類中成藥，主要是由百部、前胡、黃芩、紅管藥等7 味中藥精制而成，具有清熱燥濕、瀉火解毒、潤(rùn)肺止咳、降氣化痰等功效，恰中痰熱閉肺型兒童急性毛細(xì)支氣管炎之中醫(yī)核心病機(jī)要點(diǎn)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，肺力咳合劑能有效發(fā)揮增強(qiáng)支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)、抑制變態(tài)反應(yīng)、抗菌、減少炎性滲出、抗病毒、溶解痰液、調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞（Th）1/Th2 失衡、抑制咳嗽反射、對(duì)抗組胺和乙酰膽堿而松弛氣管平滑肌、抑制炎癥細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等廣泛的藥理活性，從而對(duì)呼吸系統(tǒng)常見的咳嗽、咳痰、氣喘癥狀有良好的治療效果[11]。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)顯示，肺力咳合劑聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)小兒支氣管炎的療效優(yōu)于單純西藥治療，可起到協(xié)同增效作用，且不增加安全性問題[12]。本研究中治療組總有效率為95.83%，較對(duì)照組顯著提高，且治療后治療組患兒發(fā)熱、咳嗽、痰鳴等主要癥狀體征的消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，潮氣呼吸肺功能指標(biāo)（包括RR、VT、Ti/Te）和SpO2、FeNO 水平的改善較對(duì)照組明顯更優(yōu)；表明此聯(lián)合治療方案在減輕急性毛細(xì)支氣管炎患兒主要癥狀體征、改善肺功能及肺內(nèi)通氣方面能發(fā)揮良效。同時(shí)治療組患兒不良反應(yīng)少而輕微，與對(duì)照組無明顯差異，具備較好的安全性。

病毒感染細(xì)支氣管上皮細(xì)胞后繼發(fā)的免疫炎癥反應(yīng)是兒童急性毛細(xì)支氣管炎的重要發(fā)病機(jī)制，多種細(xì)胞因子參與其發(fā)病過程。ICAM-1 是重要的黏附分子，可在內(nèi)毒素、IFN-γ 等作用下廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞表面，并通過介導(dǎo)白細(xì)胞與氣道上皮黏附、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化、誘導(dǎo)胞內(nèi)蛋白磷酸化、增加細(xì)胞因子和氧自由基生成等途徑，誘導(dǎo)免疫和病理反應(yīng)，促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)[13]。急性毛細(xì)支氣管炎患兒機(jī)體的免疫功能紊亂包括Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)和Th1/Th2 比值失衡。IL-17作為Th17亞群最主要的細(xì)胞因子，在疾病急性期Th17 細(xì)胞活化后，IL-17 水平上升，通過刺激上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生其他炎癥因子及促使中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞募集至炎癥部位，參與兒童急性毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生與發(fā)展[14]。另外，急性毛細(xì)支氣管炎患兒機(jī)體免疫應(yīng)答過程中易出現(xiàn)Th1/Th2 表達(dá)失衡，表現(xiàn)為Th1 細(xì)胞受抑制，IFN-γ分泌減少，致使IFN-γ 的抗病毒及抑制IL-4 產(chǎn)生炎性介質(zhì)的作用削弱，不利于炎癥控制和氣道黏膜上皮損傷的保護(hù)[15]。SAA 是評(píng)價(jià)感染與炎癥的常用指標(biāo)，在急性時(shí)相反應(yīng)中可經(jīng)腫瘤壞死因子、IL-1 等刺激合成，變化迅速，有助于監(jiān)測(cè)兒童急性毛細(xì)支氣管炎病情程度[16]。本研究中，治療后治療組血清ICAM-1、IL-17、SAA 水平均顯著低于對(duì)照組，血清IFN-γ 水平則明顯高于對(duì)照組；提示肺力咳合劑與重組人干擾素α1b 聯(lián)合對(duì)抑制急性毛細(xì)支氣管炎患兒機(jī)體炎性狀態(tài)具有突出效果，利于病情緩解。

綜上所述，肺力咳合劑聯(lián)合重組人干擾素α1b治療急性毛細(xì)支氣管具有較好的臨床療效，能有效促進(jìn)其主要癥狀體征的減輕及肺通氣功能的改善，有效控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，且患兒耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突