基于FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘奧美沙坦的藥物不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

雷靜，劉耀，熊瑞，吳畏*

1.中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心 藥劑科，重慶 400042

2.西南醫(yī)院江北院區(qū)（陸軍第九五八醫(yī)院）藥劑科，重慶 400020

高血壓是目前中國(guó)患病人數(shù)最多的慢性非傳染性疾病，也是導(dǎo)致城鄉(xiāng)居民心血管疾病死亡、致殘的最重要危險(xiǎn)因素[1]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)2019 年高血壓患者達(dá)2.45 億，且呈上升趨勢(shì)，而18 歲以上人群的高血壓知曉率、治療率和控制率分別僅為51.6%、45.8%、16.8%[2]。盡管有大量推薦治療方案，但許多患者的血壓控制仍不理想。

血管緊張素受體抑制劑（ARB）因具有良好的安全性和有效性，被作為臨床抗高血壓的一線治療藥物[3]。奧美沙坦可選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型（AT1）受體結(jié)合，從而阻斷血管緊張素Ⅱ?qū)ρ艿氖湛s作用發(fā)揮降壓效果。目前，臨床上使用的奧美沙坦酯為奧美沙坦的前藥，口服后在小腸壁完全去酯轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物奧美沙坦[4]。奧美沙坦酯最早由日本于1991 年批準(zhǔn)上市，并于2002 年5 月被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，2006 年在中國(guó)獲批上市。奧美沙坦因其快速、有效、安全且不改變心率的降壓作用特點(diǎn)，在臨床上廣泛用于抗高血壓的一線治療。然而，隨著其廣泛應(yīng)用，仍有一些新的安全性問題陸續(xù)被報(bào)道，如心血管不良事件和胃腸道反應(yīng)[5-6]。目前關(guān)于奧美沙坦的安全性研究主要來源于小樣本量的臨床研究，缺乏基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)的安全性評(píng)價(jià)。本研究通過對(duì)美國(guó) FDA 不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）中奧美沙坦的不良事件（ADE）報(bào)告進(jìn)行信號(hào)挖掘，可全面回顧和分析其安全性，對(duì)奧美沙坦在臨床上的安全應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

本研究數(shù)據(jù)來源于美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)。利用OpenVigil 2.1 藥物警戒平臺(tái)以“olmesartan”或“Benicar”為關(guān)鍵詞，提取FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中2004 年1 月1 日—2023 年9 月30 日與奧美沙坦相關(guān)的全部ADE 報(bào)告，然后剔除重復(fù)或非藥物導(dǎo)致的ADE。根據(jù)《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）（26.0 版）中的首選術(shù)語(yǔ)（PT）和系統(tǒng)器官分類（SOC）對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行分類和描述。此外，為減少適應(yīng)證偏倚，本研究將適應(yīng)證相關(guān)的PT 刪除。

1.2 信號(hào)檢測(cè)與挖掘

采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法（ROR）、比例報(bào)告比值法（PRR）和貝葉斯置信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（BCPNN）對(duì)奧美沙坦的ADE 報(bào)告進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)[7]?；诒壤Ш夥ǖ乃母癖?，分別計(jì)算出ROR、PRR 和信息成分（IC）值，具體算法及陽(yáng)性信號(hào)判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)方法執(zhí)行[8]。ROR、PRR 和IC 值的大小代表藥物與ADE 之間的關(guān)聯(lián)性，數(shù)值越大則關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，將同時(shí)滿足3 種方法判斷標(biāo)準(zhǔn)的ADE 信號(hào)判定為陽(yáng)性信號(hào)[8]。

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告基本情況

共提取到2004 年1 月1 日—2023 年9 月30 日的11 737 119 份ADE 報(bào)告，其中與奧美沙坦相關(guān)的ADE 報(bào)告有120 264 份。從性別構(gòu)成來看，有28.87%的報(bào)告未明確記錄性別，在已知性別的ADE報(bào)告中，女性（49 564 份，41.21%）占比高于男性（35 976 份，29.91%）。從年齡分布來看，43.37%的報(bào)告未明確記錄年齡；在已知年齡的ADE 報(bào)告中，年齡占比最大的年齡段是 61～80 歲，占比為29.37%，其次為14～60 歲，占18.61%。從提交報(bào)告的地區(qū)分布看，來自北美洲的ADE 報(bào)告數(shù)占比最大（66.20%），其次為歐洲（19.36%）、亞洲（7.38%），上述地區(qū)ADE 報(bào)告數(shù)占總數(shù)的92.94%；來自其他地區(qū)的報(bào)告數(shù)較少，合計(jì)占比不足8%。從報(bào)告結(jié)局看，超過50%的報(bào)告結(jié)局為導(dǎo)致住院或住院延長(zhǎng)，其次為危及生命（6.35%）、死亡（4.99%）、殘疾（3.07%），見表1。

表1 奧美沙坦ADE 報(bào)告的基本情況Table 1 Basic information of olmesartan ADE reports

2.2 ADE 信號(hào)的SOC 層級(jí)檢測(cè)結(jié)果

刪除重復(fù)和非藥物導(dǎo)致的ADE 報(bào)告后，共納入107 068 份（89.03%）報(bào)告進(jìn)行分析。所納入的報(bào)告共涉及25 個(gè)SOC，其中報(bào)告數(shù)最多的5 個(gè)SOC分別為胃腸系統(tǒng)疾?。?6 904 份，22.37%）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（9 909 份，8.24%）、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。? 294 份，7.73%）、各類檢查（8 765份，7.29%）、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。? 628 份，4.68%）。通過ROR 法、PRR 法和BCPNN 法在SOC層級(jí)檢測(cè)到7 個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，分別為胃腸系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病、肝膽系統(tǒng)疾病、各種先天性家族性遺傳性疾病、血管與淋巴管類疾病、各類檢查，見表2。

表2 奧美沙坦相關(guān)ADE 的SOC 分布及信號(hào)強(qiáng)度Table 2 SOC distribution and signal strength of olmesartan related ADE

2.3 ADE 信號(hào)的PT 層級(jí)檢測(cè)結(jié)果

納入的107 068 份報(bào)告共涉及4 288 個(gè)PT，通過ROR 法、PRR 法和BCPNN 法檢測(cè)到819 個(gè)陽(yáng)性ADE 信號(hào)，包含51 015 份（42.42%）報(bào)告。報(bào)告數(shù)排名前20 位的ADE 信號(hào)共包含24 640 份（20.49%）報(bào)告，占比接近全部陽(yáng)性ADE 信號(hào)報(bào)告數(shù)的一半，其中11 個(gè)ADE 信號(hào)為胃腸系統(tǒng)疾病，分別為口炎性腹瀉樣腸病、腹瀉、胃食管反流病、痔瘡、便秘、吸收不良、大腸息肉、裂孔疝、腹痛、胃腸疾病和憩室，有7 個(gè)未被說明書提及，分別為胃食管反流病、痔瘡、便秘、大腸息肉、裂孔疝、憩室炎、憩室，見表3。

表3 奧美沙坦報(bào)告數(shù)排名前20 位的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 3 Top 20 ADE risk signals of reports number associated with olmesartan

根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度排序，排名前20 位的ADE 信號(hào)中有6 個(gè)為腸胃系統(tǒng)疾病，有15 個(gè)ADE 信號(hào)未被說明書提及，分別為右心房肥大、微絨毛包涵體病、梭菌檢測(cè)陰性、動(dòng)物毒液過敏、出血性甲狀腺囊腫、Sneddon 綜合征、自身免疫性腸病、心臟運(yùn)動(dòng)過度綜合征、反應(yīng)性胃病、腸道憩室、非疤痕性禿發(fā)、支氣管壁增厚、一般性疾病所致人格改變、腸上皮化生、靜脈瘤，見表4。

表4 奧美沙坦信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 4 Top 20 ADE risk signals of signal strength associated with olmesartan

3 討論

高血壓是全世界范圍內(nèi)引起過早死亡和心血管疾病的主要原因，我國(guó)成人高血壓患病率約為27.5%[1]。在治療高血壓的眾多藥物中，ARB 因療效確切、不良反應(yīng)相對(duì)較少且可控，被作為抗藥血壓的一線治療藥物，并常用于高血壓的初始治療[9]。奧美沙坦自上市以來，盡管其安全性和療效已得到充分驗(yàn)證，但其不良事件仍然時(shí)有發(fā)生。本研究從FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到與奧美沙坦相關(guān)的ADE 報(bào)告120 264 份，在明確記錄性別的報(bào)告中女性占比高于男性，這與高血壓的男性患病率高于女性相反，但有28.87%的報(bào)告未記錄性別，因此奧美沙坦ADE 的發(fā)生是否存在性別差異尚無法明確。在已知年齡的ADE 報(bào)告中，61～80 歲人群的占比最大，其次為14～60 歲，這可能與高血壓的患病人群主要為中老年患者有關(guān)[10]。提交報(bào)告最多的地區(qū)是北美洲（66.20%），其次為歐洲（19.36%）、亞洲（7.39%），這些地區(qū)ADE 報(bào)告數(shù)占總數(shù)的92.94%。盡管如此，但提交報(bào)告數(shù)的多少和占比可能并不能反映奧美沙坦發(fā)生ADE 的地區(qū)或人種差異，因?yàn)閷?dǎo)致各地區(qū)ADE 報(bào)告數(shù)差異較大的主要原因可能與FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)在不同地區(qū)的普及程度有關(guān)。奧美沙坦酯的說明書也指出其ADE 的發(fā)生通常與劑量、年齡及種族差異無關(guān)。因此，奧美沙坦的ADE發(fā)生是否與性別、年齡和種族有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究。

本研究在SOC 層級(jí)檢測(cè)到7 個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，分別為胃腸系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病、肝膽系統(tǒng)疾病、各種先天性家族性遺傳性疾病、血管與淋巴管類疾病、各類檢查，在PT層級(jí)檢測(cè)到819 個(gè)陽(yáng)性信號(hào)，其中報(bào)告數(shù)最多和信號(hào)強(qiáng)度最大的20 個(gè)ADE 信號(hào)中，與胃腸系統(tǒng)疾病相關(guān)的ADE 信號(hào)最多，包括口炎性腹瀉樣腸病、腹瀉、吸收不良、腹痛、腸內(nèi)絨毛萎縮、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增加等，提示奧美沙坦與胃腸系統(tǒng)損害具有密切聯(lián)系，這與說明書和之前的研究相符，同時(shí)也反映了本研究的結(jié)果比較可靠[6]。值得注意的是，口炎性腹瀉樣腸病是報(bào)告數(shù)最多和信號(hào)強(qiáng)度最大的ADE，其主要表現(xiàn)為嚴(yán)重慢性腹瀉并伴隨體質(zhì)量降低，美國(guó)、法國(guó)和澳大利亞等國(guó)已在奧美沙坦說明書中明確了口炎性腹瀉樣腸病風(fēng)險(xiǎn)，而其他ARB尚未發(fā)現(xiàn)存在這種風(fēng)險(xiǎn)[10]。法國(guó)的1 項(xiàng)全國(guó)性隊(duì)列研究也表明，長(zhǎng)期服用奧美沙坦的患者腸道吸收不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他ARB 和ACEI[11]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明長(zhǎng)期服用奧美沙坦可能出現(xiàn)一系列消化道癥狀，主要表現(xiàn)為慢性腹瀉、腸道吸收不良和體質(zhì)量下降，組織病理學(xué)特征為十二指腸絨毛萎縮和黏膜炎癥，被稱為奧美沙坦相關(guān)腸病[12-13]。由于非特異性首發(fā)癥狀（如腹瀉、體質(zhì)量減輕、痙攣性腹痛、惡心和嘔吐）、奧美沙坦開始使用后癥狀發(fā)作較晚（可在奧美沙坦開始治療后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生）以及對(duì)病情不熟悉，診斷通常被延遲，因此需要臨床醫(yī)生注意鑒別，避免誤診、漏診。有研究表明，服用奧美沙坦期間十二指腸黏膜中CD8+淋巴細(xì)胞和表達(dá)顆粒酶B 的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的數(shù)目顯著高于停藥后[14]。在出現(xiàn)消化道癥狀后還可能出現(xiàn)肝臟損傷，表現(xiàn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高[15]。奧美沙坦相關(guān)腸病還可能存在惡心嘔吐、腹痛、腹脹、脫水、急性腎損傷等并發(fā)證[6]。研究表明，當(dāng)患者出現(xiàn)奧美沙坦相關(guān)腸病，停用奧美沙坦幾天后可使癥狀和組織學(xué)改善，應(yīng)用類固醇減量治療可使癥狀完全緩解[16]。然而，奧美沙坦能否引起腸病也存在一些爭(zhēng)議，韓國(guó)的1 項(xiàng)超過10 萬人的回顧性隊(duì)列研究表明奧美沙坦與腸病或顯著的體質(zhì)量減輕無關(guān)[17]。這些爭(zhēng)議有望在更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究中予以解決。

在本研究檢測(cè)到的報(bào)告數(shù)最多和信號(hào)強(qiáng)度最大的20 個(gè)ADE 信號(hào)中，胃食管反流病、大腸息肉、憩室炎、憩室、自身免疫性腸病、反應(yīng)性胃病、腸道憩室、腸上皮化生、小腸息肉等消化道疾病未被說明書或相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但與奧美沙坦相關(guān)腸病存在一定關(guān)聯(lián)，有可能是奧美沙坦相關(guān)腸病的臨床或病理特征。痔瘡、便秘、裂孔疝、出血性甲狀腺囊腫、Sneddon 綜合征、支氣管壁增厚、靜脈瘤等ADE也未被說明書和文獻(xiàn)提及，可能是奧美沙坦?jié)撛诘腁DE 信號(hào)。腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病是信號(hào)強(qiáng)度第2 大的陽(yáng)性SOC 信號(hào)，主要包括急性腎損傷、腎衰和慢性腎臟疾病等，這與說明書提及的奧美沙坦可能存在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)相一致[18]。此外，在嚴(yán)重的奧美沙坦相關(guān)腸病病例中，患者也可能出現(xiàn)急性腎衰竭，需要腎臟替代治療[19]。代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病中的陽(yáng)性ADE 信號(hào)包括高尿酸血癥、體質(zhì)量異常下降、脫水、高血糖、高酯血癥、高膽固醇血癥、血鈉鉀異常等，其中部分ADE 已在奧美沙坦說明書被提及，還有一些信號(hào)可能與高血壓本身及合并的疾病有關(guān)，如血糖、血脂、血尿酸、血鈉鉀異常等[1,20]。各種先天性家族性遺傳性疾病包括的PT 有微絨毛包涵體病、波特氏綜合征、腎畸形、顱骨低密度、小頭畸形等，這可能與患者妊娠期間用藥有關(guān)。盡管目前沒有直接證據(jù)表明妊娠期服用奧美沙坦可導(dǎo)致胎兒異常，但1 項(xiàng)法國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，10 名服用AT1 受體拮抗劑的孕婦中有5 名孕婦的6 個(gè)胎兒（包含一對(duì)雙胞胎）出現(xiàn)腎臟疾病、畸形或死亡，服用的AT1 受體拮抗劑包括氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦[21]。另有病例報(bào)道表明，1 名服用纈沙坦的高血壓婦女孕28 周時(shí)胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重的羊水過少和腎功能不全，停藥后羊水容量和腎功能逐漸恢復(fù)[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)妊娠期服用AT1 受體拮抗劑的動(dòng)物幼崽死亡率顯著升高，并且其腎臟組織病理變化與人類病例報(bào)告中觀察到的情況相似，包括腎小管發(fā)育異常、腎動(dòng)脈和小動(dòng)脈壁增厚、腎臟體積增大等[22]。奧美沙坦的說明書也將孕婦作為禁用人群，因此，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)當(dāng)立即停用奧美沙坦，選擇合適的替代降壓方案。右心房肥大的信號(hào)強(qiáng)度僅次于口炎性腹瀉樣腸病，但它可能不是奧美沙坦的ADE 信號(hào)，因?yàn)楦哐獕罕旧砜蓪?dǎo)致心房或心室肥大[23]。奧美沙坦說明書中雖未提及心臟運(yùn)動(dòng)過度綜合征，但有心動(dòng)過速的記載，可能與藥物過量有關(guān)[24]。然而，有2 項(xiàng)關(guān)于奧美沙坦預(yù)防糖尿病患者腎功能損害的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，應(yīng)用奧美沙坦的患者心血管死亡率意外升高，美國(guó)FDA 也不推薦奧美沙坦用于預(yù)防或延緩腎臟疾病進(jìn)展[5]。各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病包含的頭暈和暈厥在說明書中已被明確，并且頭暈是奧美沙坦目前唯一已知的發(fā)生率大于1%且高于安慰劑組的ADE，但這些ADE 通常比較輕微，不影響患者繼續(xù)用藥[25]。此外，非疤痕性禿發(fā)在藥品說明書和既往的研究中未見報(bào)道，但美國(guó)曾報(bào)道過1 例由賴諾普利誘發(fā)的脫發(fā)病例，改用氯沙坦鉀后脫發(fā)得到緩解[26]。奧美沙坦能否引起脫發(fā)以及其發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步研究和證實(shí)。

綜上所述，本研究通過對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中奧美沙坦相關(guān)ADE 報(bào)告的分析和信號(hào)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)奧美沙坦ADE 涉及的SOC 主要為胃腸系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病等，尤其是胃腸系統(tǒng)疾病中與奧美沙坦相關(guān)腸病相關(guān)的ADE需要臨床重點(diǎn)關(guān)注。本研究也發(fā)現(xiàn)了一些新的潛在ADE 信號(hào)，如痔瘡、便秘、裂孔疝、出血性甲狀腺囊腫、Sneddon 綜合征、腸道息肉、憩室、非疤痕性禿發(fā)、支氣管壁增厚、靜脈瘤等值得臨床關(guān)注。本研究在奧美沙坦說明書的基礎(chǔ)上為其安全性研究提供了補(bǔ)充，對(duì)于更加全面而系統(tǒng)地理解奧美沙坦的安全性提供了參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突