噻托溴銨聯(lián)合莫西沙星治療輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床研究

趙晶晶，李亞楠，于立為，張小杰

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院 呼吸科，北京 101200

慢性阻塞性肺疾病是一種呼吸系統(tǒng)常見疾病，其發(fā)病率逐年上升，數(shù)據(jù)顯示，我國2007—2018 年發(fā)病率由8.2%上升至13.7%，總患病人數(shù)約1 億[1]。該病作為一種常見異質(zhì)性肺部病變，其急性加重期對疾病進展和社會經(jīng)濟負擔的負面影響尤為明顯，該階段是與氣道和（或）肺泡異常有關(guān)、以14 d 內(nèi)慢性呼吸道癥狀（呼吸困難、咳、痰等）急性加重為特征的臨床過程，患者肺功能快速下降，可伴全身不適、心動過速、精神紊亂等癥狀[2]。臨床上針對慢性阻塞性肺疾病急性加重期以改善肺泡通氣量和控制感染為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，輕中度患者主要采用支氣管擴張劑、抗菌藥等治療策略以達到減少本次損害和未來發(fā)作頻率的治療目標[3]。莫西沙星為喹諾酮類藥物，抗菌譜較廣、可覆蓋多種慢性阻塞性肺疾病合并感染病原菌，是慢性阻塞性肺疾病急性加重期的常用抗菌藥[4]。噻托溴銨具有強大、持久的支氣管擴張作用，利于改善肺通氣、減輕呼吸道癥狀，屬于長效抗膽堿能（LAMA）吸入粉劑[5]。故而本研究將噻托溴銨聯(lián)合莫西沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2019 年12 月—2022 年11 月首都醫(yī)科大學北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院呼吸科收治的78例輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的病例資料，其中男51 例，女27 例；年齡44～74 歲，平均（62.34±8.85）歲；慢性阻塞性肺疾病病程2～20年，平均（10.35±3.12）年；病情嚴重程度：輕度16 例，中度62 例。

納入標準：（1）輕中度慢性阻塞性肺疾病[6]；（2）符合慢性阻塞性肺疾病急性加重期診斷標準[7]；（3）病例資料完整；（4）無噻托溴銨、莫西沙星使用禁忌證；（5）有抗菌治療指征[7]；（6）年齡44～75 歲；（7）近1 個月無抗感染藥物、免疫調(diào)節(jié)劑及支氣管舒張劑應用史；（8）均簽訂知情同意書。

排除標準：（1）嚴重充血性心力衰竭、心律失常、心肌梗死急性期；（2）出現(xiàn)嚴重肺內(nèi)外并發(fā)癥、如氣胸等危重情況；（3）合并嚴重肝腎功能不全；（4）存在其他系統(tǒng)感染或慢性消耗性疾?。唬?）伴有血液或內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾??；（6）新發(fā)腦血管疾病；（7）合并精神疾患或惡性腫瘤。

1.2 藥物

噻托溴銨粉霧劑由正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格18 μg/粒，產(chǎn)品批號190104202、200215064、210314109、220 620302；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液由海南愛科制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格250 mL∶鹽酸莫西沙星0.4 g 與氯化鈉2.0 g，產(chǎn)品批號191007、201289、211146、220918。

1.3 分組和治療方法

根據(jù)治療方案的不同將患者分為對照組和治療組，每組各39 例。其中對照組男27 例，女12 例；年齡46～74 歲，平均（62.79±8.65）歲；慢性阻塞性肺疾病病程3～20 年，平均（10.74±3.23）年；病情嚴重程度：輕度9 例，中度30 例。治療組男24 例，女15 例；年齡44～72 歲，平均（61.48±8.36）歲；慢性阻塞性肺疾病病程2～19 年，平均（10.08±2.96）年；病情嚴重程度：輕度7 例，中度32 例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

所有患者均接受生活調(diào)攝、維持液體和電解質(zhì)平衡、痰液引流、霧化吸入祛痰藥物處理伴隨并發(fā)癥等相同的基礎(chǔ)治療措施。對照組靜脈滴注鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，0.4 g/次，每次輸液時間≥90 min。治療組在對照組基礎(chǔ)上使用噻托溴銨吸入粉霧劑，1 粒/次，通過粉霧吸入器吸入給藥裝置吸入使用，1 次/d。兩組療程為10 d。

1.4 臨床療效判定標準[8]

以肺部體征和呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、喘息）的改善情況作為療效評定依據(jù)。臨床控制：肺部哮鳴音和呼吸道癥狀恢復至急性發(fā)作前狀態(tài)；減輕：肺部哮鳴音和呼吸道癥狀未達發(fā)作前狀態(tài)，但有好轉(zhuǎn)；無效：肺部哮鳴音和呼吸道癥狀與入院前無明顯變化。

1.5 觀察指標

1.5.1 咳痰評估問卷（CASA-Q）評分 覆蓋咳嗽癥狀和影響、咳痰癥狀和影響共4 個方面20 個條目，各條目均按嚴重程度計0～4 分，各方面評分及其總分均采用百分制轉(zhuǎn)換，評分越高則咳嗽、咳痰癥狀越輕[9]。

1.5.2 血氣指標 使用德國SIEMENS 公司產(chǎn)的RAPIDPoint500 型血氣分析儀測定患者動脈血氧分壓（pO2）、動脈血二氧化碳分壓（pCO2）。

1.5.3 改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難問卷（mMRC）評分 按患者呼吸困難嚴重程度分為0 級（劇烈活動時感受到）、1 級（快走或上坡時感受到）、2 級（平地行走需停下呼吸或較同齡人走得慢）、3級（平地步行數(shù)分鐘或100 m 需停下呼吸）、4 級（感受明顯無法離開房屋），評分（0～4 分）越高則呼吸困難越嚴重[10]。

1.5.4 血常規(guī)相關(guān)指標和血清C 反應蛋白（CRP）運用深圳邁瑞公司BC-6800 型血液細胞分析儀對患者行血常規(guī)和CRP 檢查，由檢查結(jié)果計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR），并記錄CRP 水平。

1.6 不良反應觀察

記錄患者藥物相關(guān)不良反應，包括皮疹、惡心、口干、頭痛。

1.7 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是97.44%，較對照組的79.49%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組CASA-Q 評分比較

治療后，兩組CASA-Q 中咳嗽癥狀、咳嗽影響、咳痰癥狀、咳痰影響評分及其總分均較治療前顯著增加（P＜0.05）；且治療后，治療組CASA-Q 評分高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組CASA-Q 評分比較（ ）Table 2 Comparison on CASA-Q scores between two groups ()

表2 兩組CASA-Q 評分比較（ ）Table 2 Comparison on CASA-Q scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組血氣指標比較

治療后，兩組pO2均顯著上升，而pCO2均顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組血氣指標改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血氣指標比較（ ）Table 3 Comparison on blood gas indicators between two groups ()

表3 兩組血氣指標比較（ ）Table 3 Comparison on blood gas indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05（1 mmHg＝133 Pa）。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment (1 mmHg＝133 Pa).

2.4 兩組mMRC 評分比較

治療后，兩組mMRC 評分均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組mMRC 評分低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組mMRC 評分（ ）Table 4 Comparison on mMRC scores between two groups ()

表4 兩組mMRC 評分（ ）Table 4 Comparison on mMRC scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組外周血NLR、PLR 和血清CRP 水平比較

治療后，兩組NLR、PLR 和CRP 水平均顯著下降（P＜0.05）；且治療后，NLR、PLR 和血清CRP水平均以治療組降低更顯著（P＜0.05），見表5。

表5 兩組外周血NLR、PLR 和血清CRP 水平比較（ ）Table 5 Comparison on peripheral blood NLR,PLR,and serum CRP levels between two groups ()

表5 兩組外周血NLR、PLR 和血清CRP 水平比較（ ）Table 5 Comparison on peripheral blood NLR,PLR,and serum CRP levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.6 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生皮疹、惡心各1 例，不良反應發(fā)生率是5.13%；治療組發(fā)生口干2 例，頭痛1 例，不良反應發(fā)生率是7.69%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

急性加重期作為慢性阻塞性肺疾病自然病程中多見的臨床事件，每年發(fā)生0.5～3.5 次，且首次發(fā)生后未來再次發(fā)生風險明顯增加，與患者的健康狀況、肺功能減退、勞動力喪失、生活質(zhì)量下降等密切相關(guān)，是該病醫(yī)療費用的主要部分和患者首位死亡因素。目前研究指出，慢性阻塞性肺疾病急性加重近80%由呼吸道感染觸發(fā)，病毒感染、吸入過敏原、空氣污染等因素引起和（或）加重氣道炎癥，進而誘發(fā)下呼吸道細菌感染，造成氣流阻塞加劇，是該病程分期的主要發(fā)生機制[11]。因此，合理使用抗菌藥物是慢性阻塞性肺疾病急性加重期的常用治療策略之一。莫西沙星可作為無銅綠假單胞菌感染風險的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者抗菌治療的優(yōu)選之一，其主要通過干擾細菌脫氧核糖核酸拓撲異構(gòu)酶Ⅱ和Ⅳ，起到抑制慢性阻塞性肺疾病急性加重期絕大部分常見病原體（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等）的效果，且耐藥率低；同時本品具有肺組織濃度高、殺菌效能強、不良反應較少等優(yōu)點，對呼吸系統(tǒng)感染具有良好療效[12]。1 項多中心、隨機對照研究顯示，莫西沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重的療效和細菌清除率與β 內(nèi)酰胺類抗生素相似，能達到快速減輕癥狀、降低治療失敗率、延長發(fā)作間期的作用，且可明顯縮短住院和抗生素使用時間，利于減少醫(yī)療費用及抗生素選擇壓力[13]。

慢性阻塞性肺疾病急性加重期以持續(xù)、進展性氣流阻塞為特征，長期氣道阻力增加可引起呼吸肌疲勞和肺通氣功能障礙，從而導致呼吸衰竭、肺心病等不良后果。支氣管舒張劑能有效緩解氣流受限、降低急性發(fā)作風險，是慢性阻塞性肺疾病急性加重期的核心治療措施[14]。噻托溴銨為新型吸入粉劑，其擴張支氣管、抑制炎性細胞浸潤、抗氣道重塑等作用主要通過與氣道平滑肌M1、M3 膽堿受體結(jié)合實現(xiàn)，從而可達到糾正氣流阻塞、減少肺過度充氣、改善肺功能、增加運動耐量、遏止病情惡化等治療目的。此外，該藥物與M1、M3 受體解離緩慢，能24 h 獲得氣道舒張效應，作用持久、應用方便，患者依從性高；而其局部抗膽堿能作用及與M2 受體快速解離的特點則有助于降低不良反應[15]。龐晶琳等[16]研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予噻托溴銨治療有助于糾正呼吸困難癥狀、改善肺功能和運動功能、防治肺部感染。本研究將噻托溴銨與莫西沙星聯(lián)合應用于輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治療中，發(fā)現(xiàn)其總有效率（97.44%）優(yōu)于單純莫西沙星治療的對照組（79.49%）；且聯(lián)合治療組對CASA-Q、mMRC 評分及血氣指標（pO2、pCO2）和肺功能指標（FEV1占預計值%、MVV、FEV1/FVC）的改善效果均顯著優(yōu)于對照組；表明噻托溴銨與莫西沙星的聯(lián)合方案對減輕輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者咳、痰、呼吸困難癥狀及改善肺通氣和降低肺功能損害具有良好效果；另外，治療組患者的不良反應并未明顯增加，故安全性較佳。

遍及氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病急性加重期的重要病理特征。NLR、PLR 為新興的炎癥標志物，均由全血細胞計數(shù)衍生而來，具有使用廣泛、經(jīng)濟、高效、簡便等優(yōu)點，二者在慢性阻塞性肺疾病急性加重期呈現(xiàn)數(shù)值上升的特點，其水平變化可反映機體炎癥狀態(tài)及預警風險[17]。其中由于炎性刺激，氣道內(nèi)會大量聚集活化的中性粒細胞，可通過釋放活性氧基、金屬蛋白酶、細胞因子等多種介質(zhì)，加速炎癥反應及肺組織破壞；感染應激促進了兒茶酚胺類物質(zhì)與糖皮質(zhì)激素分泌，致使淋巴細胞功能下降與凋亡，故其數(shù)量減少；低氧、酸中毒及大量炎癥因子的釋放導致肺血管內(nèi)皮損傷，引起血小板過度激活，從而加重肺實質(zhì)炎癥、增加心血管事件風險[18]。CRP 為常用炎癥指標，可用于評估細菌感染、抗菌藥物使用及預后。羅立等[19]研究顯示，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清CRP 水平較健康人群明顯上升，且與病情嚴重程度密切相關(guān)。本研究中，治療后治療組外周血NLR、PLR 和血清CRP 水平均顯著低于對照組；提示噻托溴銨聯(lián)合莫西沙星在抑制輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者機體炎性反應方面的效果更為突出。

綜上所述，噻托溴銨聯(lián)合莫西沙星治療輕中度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者具有良好的療效，能安全有效地緩解患者呼吸道癥狀，改善動脈血氣和肺功能，調(diào)節(jié)機體炎癥狀態(tài)，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突