坤泰膠囊聯(lián)合唑吡坦治療腎虛肝郁型更年期綜合征睡眠障礙的療效觀察

陳晨晨，陳瑾，姜海珍，王云飛

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦科，山東 濟(jì)寧 272029

更年期綜合征是因雌激素分泌減少或卵巢功能減退所引發(fā)的一種臨床綜合征，多見(jiàn)于絕經(jīng)期女性人群，由于受到體內(nèi)激素水平的影響，多數(shù)更年期患者多有內(nèi)分泌及植物神經(jīng)功能紊亂等問(wèn)題，或伴有潮熱出汗、煩躁易怒及失眠健忘等癥狀[1]。目前臨床針對(duì)更年期睡眠障礙的治療類似于慢性失眠治療，包括非藥物與藥物治療，其中非藥物治療因?qū)Σ僮髡呒碍h(huán)境要求較高，致使臨床效果不穩(wěn)定，仍未得到廣泛推廣，而藥物治療主要采用鎮(zhèn)靜催眠藥。唑吡坦屬于常見(jiàn)鎮(zhèn)靜催眠藥，通過(guò)激活γ-氨基丁酸受體，提高機(jī)體Cl-通透性，從而抑制機(jī)體神經(jīng)興奮性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[2]。然而鎮(zhèn)靜催眠藥物有其嚴(yán)格適應(yīng)證以及禁忌證，臨床療程過(guò)長(zhǎng)可能存在諸多不良反應(yīng)或用藥風(fēng)險(xiǎn)[3]。坤泰膠囊具有安神除煩、滋陰清熱等功效，主要用于肝郁腎虛證，而更年期綜合征睡眠障礙患者較多肝腎同病、腎虛肝郁[4]?；诖耍狙芯繉⒗ぬ┠z囊聯(lián)合唑吡坦用于治療腎虛肝郁型更年期綜合征睡眠障礙，并探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2022 年1 月—2022 年12 月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的120 例腎虛肝郁型更年期綜合征睡眠障礙患者為研究對(duì)象，其中患者年齡44～62 歲，平均年齡（55.20±3.69）歲；病程0.8～6 年，平均病程（3.70±1.10）年。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者診斷均符合更年期綜合征相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，雌二醇（E2）＜80 pmol/L，卵泡刺激素（FSH）＞40 mU/mL，以情志異常、心悸乏力、潮熱出汗、月經(jīng)不調(diào)為主要臨床表現(xiàn)；符合失眠癥[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，有易醒、入睡困難、徹夜不眠及多夢(mèng)早醒等表現(xiàn)；匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）[7]評(píng)分8分及其以上；中醫(yī)辨證分型為腎虛肝郁型[8]，主癥為①烘熱汗出、②失眠多夢(mèng)、③煩躁易怒，次癥為①手足心熱、②口苦咽干、③陰道干澀、④胸肋悶脹、⑤腰膝酸軟、⑥頭暈耳鳴、⑦心悸健忘、⑧大便干燥、⑨尿頻尿赤，舌紅少苔，脈弦細(xì)數(shù)，若具備上述主癥①＋②或/和③，2 項(xiàng)及以上次癥即可確診；近30 d 內(nèi)未使用激素類藥物，未飲用濃茶、咖啡等刺激性飲品，患者均簽訂知情同意書，研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-藥-B0015）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心肝腎臟器功能障礙、甲狀腺功能亢進(jìn)、卵巢功能減退及造血功能異常，合并代謝性或惡性腫瘤疾病，近期攝入過(guò)多雌激素類藥物或富含雌激素食物，對(duì)研究藥物有禁忌證。

1.3 藥物

酒石酸唑吡坦片由魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)210405、220708；坤泰膠囊由貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)210309、220511。

1.4 分組及治療方法

隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和治療組，每組各60例。對(duì)照組年齡45～60 歲，平均年齡（55.14±3.57）歲；病程0.8～6 年，平均病程（3.78±1.06）年。治療組患者年齡44～62 歲，平均年齡（55.34±3.38）歲；病程1～6 年，平均病程（3.67±1.17）年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者睡前口服酒石酸唑吡坦片，起始劑量5 mg/次，1 次/d，最大劑量10 mg。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服坤泰膠囊，4 粒/次，3 次/d。兩組患者均4 周為1 個(gè)療程，持續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]

治愈：治療后患者更年期五心煩熱、易怒、耳鳴等癥狀完全消失，睡眠深沉，晚間睡眠總時(shí)長(zhǎng)＞6 h，醒后未見(jiàn)日間功能異常，睡眠效率不低于85%；顯效：治療后患者更年期五心煩熱、易怒、耳鳴等癥狀顯著改善，晚間睡眠總時(shí)長(zhǎng)較治療前增加3 h 及其以上，睡眠效率維持在75%～＜85%；好轉(zhuǎn)：治療后患者更年期五心煩熱、易怒、耳鳴等癥狀較前改善，晚間睡眠總時(shí)長(zhǎng)較治療前增加未達(dá)3 h，睡眠效率維持在65%～＜75%；無(wú)效：治療患者更年期五心煩熱、易怒、耳鳴等癥狀未改善或加重，晚間睡眠總時(shí)長(zhǎng)未較治療前增加或較前減少，睡眠效率維持＜65%。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候 主癥包括烘熱汗出、失眠多夢(mèng)、煩躁易怒，主癥按無(wú)0 分、輕3 分、中6 分、重9分進(jìn)行評(píng)分，次癥包括手足心熱、口苦咽干、陰道干澀、胸肋悶脹、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、心悸健忘、大便干燥、尿頻尿赤，次癥按無(wú)0 分、輕2 分、中4 分、重6 分進(jìn)行評(píng)分，總分81 分，評(píng)分越高提示中醫(yī)證候越重。

1.6.2 性激素水平 采集患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 速率離心10 min，吸取血清置于-20 ℃?zhèn)錂z，通過(guò)全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)FSH、促黃體生成素（LH）、E2。

1.6.3 睡眠質(zhì)量 采用PSQI 進(jìn)行評(píng)分，量表包括5 個(gè)他評(píng)項(xiàng)目及19 個(gè)自評(píng)項(xiàng)目，5 個(gè)他評(píng)及第19 個(gè)自評(píng)項(xiàng)目未參與評(píng)分，其余自評(píng)項(xiàng)目共組成7 個(gè)條目，各條目按0、1、2 和3 分進(jìn)行評(píng)分，滿分21 分，評(píng)分越高提示睡眠質(zhì)量越差[7]。

1.7 不良反應(yīng)

記錄兩組不良反應(yīng)，包括胃腸不適、皮疹等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料之間的對(duì)比應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料間采用獨(dú)立樣本或配對(duì)t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，治療組患者總有效率較對(duì)照組顯著增加（98.33%vs88.33%，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組中醫(yī)證候積分和PSQI 評(píng)分比較

治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分及PSQI 評(píng)分均顯著低于治療前（P＜0.05），且治療組治療后中醫(yī)證候積分及PQSI 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分和PSQI 評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on TCM syndrome score and PSQI score between two groups ()

表2 兩組中醫(yī)證候積分和PSQI 評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on TCM syndrome score and PSQI score between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組FSH、LH 和E2 水平比較

治療后，兩組FSH 和LH 水平顯著低于治療前，而E2水平顯著高于治療前（P＜0.05），且治療組性激素水平顯著好于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組FSH、LH 和E2 水平比較（ ）Table 3 Comparison on FSH,LH and E2 levels between two groups ()

表3 兩組FSH、LH 和E2 水平比較（ ）Table 3 Comparison on FSH,LH and E2 levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組安全性比較

兩組患者用藥期間，治療組出現(xiàn)惡心嘔吐1 例，對(duì)照組出現(xiàn)胃脘不適2 例、皮疹1 例，治療組患者不良反應(yīng)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

更年期通常是指女性人群從中年過(guò)渡至老年的時(shí)期，同時(shí)也是接近絕經(jīng)時(shí)卵巢功能紊亂至末次月經(jīng)后的一年，更年期女性往往存在睡眠異常及精神心理變化[9-10]。目前歐美國(guó)家女性更年期綜合征發(fā)病率高達(dá)80%，國(guó)內(nèi)則有60%女性更年期表現(xiàn)出并發(fā)癥，但僅有25%的患者需要診治[11]。部分女性期更年期有2～3 年，少數(shù)女性患者病程可達(dá)10 年以上，發(fā)病期間患者會(huì)出現(xiàn)燥熱、肢體僵硬、面部潮紅、陰道干澀及性交障礙等，還可能出現(xiàn)多疑、易怒、焦慮及失眠多夢(mèng)等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)睡眠障礙[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，更年期女性人群出現(xiàn)失眠或睡眠異常的機(jī)率顯著高于非更年期女性，這極大影響患者日常生活，并可能加重更年期綜合征，最終使病情形成惡性循環(huán)[13]。因此尋找更為有效且安全的改善更年期綜合征睡眠障礙措施是臨床研究的關(guān)鍵。

唑吡坦屬于咪唑吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥物，其通過(guò)與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，致使氯離子傳導(dǎo)離子通道激活增加，并降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，從而產(chǎn)生快速誘導(dǎo)睡眠及鎮(zhèn)靜作用[14]。盡管唑吡坦具備起效快速及安全性相對(duì)較高等特點(diǎn)，然而長(zhǎng)期使用后仍會(huì)有不同程度藥物依賴性及不良反應(yīng)[15]。中西醫(yī)療法是目前臨床解決更年期綜合征睡眠異常的重點(diǎn)，其在改善更年期失眠癥狀及降低不良反應(yīng)方面具有顯著療效[16]。中醫(yī)學(xué)將該種疾病歸入“虛勞”“郁癥”“絕經(jīng)前主癥”等范疇，認(rèn)為肝藏血、腎藏精，肝腎同源，精血同源，又因肝藏血，主疏泄，能調(diào)控機(jī)體血液，主宰女性月經(jīng)。中醫(yī)學(xué)有云：“五臟之病，肝氣居多，而婦人尤甚，治病能治肝氣，則思過(guò)半矣”。中醫(yī)學(xué)者提出，更年期綜合征發(fā)病原因在于氣滯肝郁，疏泄失常，氣機(jī)升降受阻，致使臟腑功能失調(diào)，沖任二脈紊亂。因此該病的發(fā)生以肝郁腎虛為主，腎虛是引發(fā)更年期綜合征的主要因素之一，肝郁則是更年期綜合征的重要病機(jī)，同時(shí)其涉及沖任二脈、心脾臟腑，且與痰及郁關(guān)系密切，故臨床需重視“腎虛”“肝郁”在更年期綜合征發(fā)病中的作用[17]。所以中醫(yī)針對(duì)更年期綜合征主張從腎虛肝郁著手，以疏肝解郁、滋陰補(bǔ)腎為治療原則[18]。坤泰膠囊起源自《傷寒論》中的黃連阿膠湯，其是一種由茯苓、黃芪、白芍、黃連、熟地黃和阿膠6 味藥組成的中成藥，其中熟地黃為君藥，能益髓填精、滋陰補(bǔ)腎；白芍、阿膠及黃連為臣藥，黃連能清心除煩、清熱瀉火，白芍可斂陰養(yǎng)血，阿膠能養(yǎng)陰補(bǔ)血，白芍、阿膠能增加熟地黃養(yǎng)血滋陰之功效；茯苓為佐藥，能寧心安神、敗毒利濕；上述諸藥聯(lián)用共奏清熱滋陰、益髓填精、補(bǔ)血益腎及安神除煩等功效[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者總有效率較對(duì)照組顯著增加（P＜0.05），治療組治療后中醫(yī)證候積分及PSQI 評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。研究發(fā)現(xiàn)，更年期發(fā)生的主要因素是女性卵巢功能減退，使得抑制素分泌不足，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常，最終致使一系列激素分泌紊亂[21]。龔明璐等[22]研究報(bào)道，與睡眠質(zhì)量好組比較，睡眠質(zhì)量較差者其E2水平顯著降低，更年期E2水平與睡眠異常有顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后FSH、LH、E2等性激素水平均顯著優(yōu)于治療前（P＜0.05），治療組患者FSH、LH 和E2等性激素水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。上述結(jié)果提示坤泰膠囊聯(lián)合唑吡坦更有助于改善患者性激素水平、中醫(yī)證候及睡眠質(zhì)量，并提高其臨床效果，且未額外增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，坤泰膠囊聯(lián)合唑吡坦治療更年期綜合征睡眠障礙療效和安全性均較高，能有效調(diào)控患者性激素水平，改善中醫(yī)證候及提高睡眠質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突