尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的制備和性能研究

劉方方，王婷婷

1.天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院，天津 300308

2.南開(kāi)大學(xué) 藥學(xué)院，天津 300350

目前針對(duì)肺纖維化治療的藥物主要是吡非尼酮、尼達(dá)尼布[1]。輕度、中度肺功能障礙的特發(fā)性肺纖維化患者推薦使用尼達(dá)尼布[2]。尼達(dá)尼布軟膠囊是勃林格殷格翰公司研發(fā)用于治療特發(fā)性肺纖維化的特效藥，并且2025 年在中國(guó)境內(nèi)用于治療特發(fā)性肺纖維化的發(fā)明專利到期，因此尼達(dá)尼布的制劑研究工作有重要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。尼達(dá)尼布軟膠囊中主要有效成分是尼達(dá)尼布乙磺酸鹽。尼達(dá)尼布乙磺酸鹽在酸性條件下易溶，在小腸環(huán)境中難溶，因此其腸道吸收差，生物利用度低，約為5%[3]。已有研究者在提高尼達(dá)尼布溶解度和生物利用度方面進(jìn)行了相關(guān)研究。Vaidya 等[4]對(duì)尼達(dá)尼布-環(huán)糊精復(fù)合物的研究結(jié)果表明尼達(dá)尼布-環(huán)糊精復(fù)合物可增加藥物生物活性、減少藥物P 糖蛋白外排，并提高藥物腸膜轉(zhuǎn)運(yùn)。Liu 等[5]通過(guò)靜電噴霧技術(shù)制備尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體，以固體分散體為中間體制備緩釋膠囊，與市售尼達(dá)尼布軟膠囊相比，尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體和緩釋膠囊均顯著提高了尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的生物利用度。馮文驍[6]對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽自微乳藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行研究，結(jié)果表明尼達(dá)尼布乙磺酸鹽自微乳可改善尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶解度、溶出度和腸道吸收，從而使尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的生物利用度提高了1.4 倍。固體分散體技術(shù)作為一種能有效提高難溶性藥物溶解度的制劑策略，愈發(fā)受到關(guān)注[7-9]。為改善尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶出度，本研究將其制成固體分散體，來(lái)提高尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶解度和溶出度，以提高其生物利用度。

1 儀器與試藥

2695-2489 Waters 高效液相色譜儀[沃特世科技（上海）有限公司]；UV-3802S 紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（上海尤尼科儀器有限公司）；ZHWY-211C 恒溫培養(yǎng)振蕩（上海智城分析儀器制造有限公司器）；SHH-500S 藥品穩(wěn)定箱（金壇市信誠(chéng)實(shí)驗(yàn)儀器制造廠）；DZ-1BCll 減壓干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公）；mp512-01 pH 計(jì)（三信精密儀器機(jī)械公司）；ZRS-8G智能溶出實(shí)驗(yàn)儀（天津市鑫洲科技有限公司）；XS-205 梅特勒分析天平[梅特勒-托利多國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司]；Legend Micro 17 微量離心機(jī)（賽默飛世爾科技公司）；SB-5200D 超聲波清洗儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）；QL-861 渦旋混合儀（海門市其林貝爾儀器制造有限公司）；OSB-2100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海泉杰儀器有限公司）；TG209 熱重分析儀（德國(guó)耐馳公司）；DSC204 差式掃描量熱計(jì)（德國(guó)耐馳公司）；Ulitma IV 粉末X 射線衍射儀（日本理學(xué)株式會(huì)社）；TENSOR 37 傅里葉變換紅外色譜儀（德國(guó)布魯克圖譜儀器公司）；Milli-Q Reference超純水系統(tǒng)[密理博（上海）貿(mào)易有限公司]。

尼達(dá)尼布乙磺酸鹽（質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.0%，成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)20190121）；羥丙基甲基纖維素E5（HPMC E5，批號(hào)180514）、聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，批號(hào)20191011）、聚乙二醇6000（PEG6000，批號(hào)610C033）均購(gòu)自安徽山河藥用輔料股份有限公司；聚乙烯吡咯烷酮VA64（PVP VA64，批號(hào)701072）、泊洛沙姆188（F68，批號(hào)WPAK539B）、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus，批號(hào)20210228）均購(gòu)自BASF 公司；甲醇、乙腈（色譜純，德國(guó)默克公司），其他均為分析純?cè)噭?/p>

2 方法與結(jié)果

2.1 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的HPLC 法測(cè)定

2.1.1 色譜條件 Waters Symmetry?C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-0.03%三氟乙酸水溶液（40∶60），檢測(cè)波長(zhǎng)390 nm，體積流量1.0 mL/min，進(jìn)樣體積10 μL，柱溫35 ℃。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取尼達(dá)尼布乙磺酸鹽5.0 mg，置于50 mL 棕色量瓶中，加入甲醇，超聲溶解并加至刻度，配制100 μg/mL 的儲(chǔ)備液。取儲(chǔ)備液適量，稀釋后配制1、2.5、5、10、20、50μg/mL 溶液，分別取10 μL 進(jìn)樣，測(cè)定峰面積。以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A＝30 750C－24 490，r＝0.999 8。結(jié)果表明，尼達(dá)尼布乙磺酸鹽在1～50 μg/mL，質(zhì)量濃度與峰面積線性關(guān)系良好。

2.1.3 準(zhǔn)確度、精密度試驗(yàn) 精密稱取尼達(dá)尼布乙磺酸鹽2.5、10、40 mg 各3 份，置于100 mL 棕色量瓶中，加甲醇溶液并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)。精密量取續(xù)濾液1 mL，置10 mL 量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，配制成2.5、10、40 μg/mL 的樣品溶液。分別取10 μL 注入液相色譜儀，記錄峰面積，計(jì)算準(zhǔn)確度。取10 μg/mL 樣品溶液連續(xù)進(jìn)樣6 次，記錄峰面積，計(jì)算精密度。結(jié)果尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的平均回收率為100.26%，RSD 值為1.90%；精密度的RSD 值為1.25%。

2.1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密稱取尼達(dá)尼布乙磺酸鹽2.5、10、40 mg，置于100 mL 棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)。精密量取續(xù)濾液1 mL，置10 mL 量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，配制成2.5、10、40 μg/mL 的樣品溶液，在室溫下分別于1、2、3、5、7、10 h 進(jìn)樣分析，測(cè)定峰面積，計(jì)算得其RSD 值分別為1.88%、2.79%、1.24%，表明樣品溶液在10 h 內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.5 測(cè)定方法 取10 μg/mL 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽儲(chǔ)備液和樣品溶液進(jìn)樣測(cè)定，采用外標(biāo)法峰面積計(jì)算尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的質(zhì)量濃度。

2.2 結(jié)晶抑制劑的篩選

2.2.1 聚合物對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽平衡溶解度的影響 pH 6.8 磷酸鹽緩沖液和含有0.1%聚合物（HPMC E5、PVP K30、PEG6000、PVP VA64、F68或Soluplus）的pH 6.8 磷酸鹽緩沖液各取2 mL，放置到4 mL 離心管中，加入過(guò)量尼達(dá)尼布乙磺酸鹽原料藥，一式3 份，放置在37 ℃恒溫培養(yǎng)振蕩器中，振搖48 h 后，12 000 r/min 離心2 min，取上清液，進(jìn)樣測(cè)定尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的質(zhì)量濃度。聚合物對(duì)藥物平衡溶解度的影響見(jiàn)表1。尼達(dá)尼布乙磺酸鹽在含有0.1% PVP VA64、0.1% Soluplus 溶液中溶解度分別是其在pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中溶解度的1.5、7 倍，在含有0.1%其他聚合物的溶液中的溶解度基本沒(méi)有提高。

表1 聚合物對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽平衡溶解度的影響（，n＝3）Table 1 Effect of polymers on solubility of nintedanib ethanesulfonate salt (,n＝3)

表1 聚合物對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽平衡溶解度的影響（，n＝3）Table 1 Effect of polymers on solubility of nintedanib ethanesulfonate salt (,n＝3)

2.2.2 聚合物對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)晶的抑制能力 精密稱取聚合物 HPMC E5、PVP K30、PEG6000、PVP VA64、F68 或Soluplus 50.0 mg，分別加入到100 mL pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中，使其充分溶解，作為溶出介質(zhì)。取10 mg/mL 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽DMSO 溶液500 μL 注入到上述溶出介質(zhì)中，在37 ℃、100 r/min 條件下進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，分別于1、3、5、10、20、30、60、120、180、240、300 min取樣1 mL，并及時(shí)補(bǔ)加同體積、同溫度的溶出介質(zhì)。將樣品以12 000 r/min 離心2 min，然后吸取上清液200 μL，用甲醇稀釋1 倍，采用HPLC 法測(cè)定尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的質(zhì)量濃度。聚合物對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的結(jié)晶抑制能力見(jiàn)圖1。可以看出，Soluplus 的結(jié)晶抑制效果最佳，幾乎可以完全抑制藥物的沉降。PEG6000、F68 對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽過(guò)飽和溶液無(wú)結(jié)晶抑制作用。在含有PVP VA64、HPMC E5 和PVP K30 的介質(zhì)中，前3 h 內(nèi)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽快速沉降，隨后尼達(dá)尼布乙磺酸鹽緩慢沉降，直至維持一定濃度不變，但整個(gè)過(guò)程中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的質(zhì)量濃度均高于不含聚合物的介質(zhì)中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的質(zhì)量濃度，表明PVP VA64、HPMC E5 和PVP K30 對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽有一些結(jié)晶抑制作用，且此3 種聚合物的結(jié)晶抑制能力相似。綜合以上結(jié)果可知，幾種聚合物對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽過(guò)飽和溶液的結(jié)晶抑制能力順序?yàn)椋篠oluplus ＞PVP VA64≈HPMC E5≈PVP K30 ＞PEG6000≈F68，因此選用Soluplus 作為載體制備固體分散體。

圖1 含0.1%聚合物的pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的質(zhì)量濃度（，n＝3）Fig.1 Concentration of nintedanib ethanesulfonate salt in pH 6.8 phosphate buffer with 0.1% polymer (,n＝3)

2.3 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的制備

采用溶劑揮發(fā)法制備尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體。將尼達(dá)尼布乙磺酸鹽、聚合物Soluplus 按質(zhì)量比5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9 稱量，置于圓底燒瓶中，加入適量甲醇-二氯甲烷（1∶1），超聲使之完全溶解，在45 ℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，并在25 ℃下真空干燥6 h，粉碎，過(guò)80 目篩，即得尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體。

2.4 固體分散體的溶出試驗(yàn)

參考《中國(guó)藥典》2020 年版附錄中溶出度一般操作對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽與Soluplus 的物理混合物和不同比例的尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)。精密稱取物理混合物和不同比例的固體分散體（相當(dāng)于5 mg 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽），分別加入到500 mL pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中，37 ℃、100 r/min 條件下，分別于5、10、20、30、60、120、180、240、300 min 取樣1.5 mL，并及時(shí)補(bǔ)加同體積、同溫度的溶出介質(zhì)。將樣品溶液以12 000 r/min離心2 min，取上清液，采用HPLC 法測(cè)定尼達(dá)尼布乙磺酸鹽峰面積，計(jì)算累積溶出率，溶出曲線見(jiàn)圖2。與物理混合物相比，不同比例的固體分散體中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶出行為均得到改善。藥物的溶出速率和溶出度隨著聚合物/藥物質(zhì)量比的增加而增加。尼達(dá)尼布乙磺酸鹽、聚合物Soluplus 質(zhì)量比為1∶9 時(shí)，藥物能夠快速溶出，達(dá)到較高的溶出度（＞85%），并且能夠維持較高的藥物濃度。選擇的藥物與聚合物的質(zhì)量比為1∶9 比較合適。因此以下實(shí)驗(yàn)中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽與Soluplus 均按照質(zhì)量比1∶9 制備物理混合物和固體分散體。

圖2 不同藥物/聚合物質(zhì)量比制備的固體分散體中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶出曲線（，n＝3）Fig.2 Dissolution curves of nintedanib ethanesulfonate salt in solid dispersion prepared with different drug-carrier mass ratios (,n＝3)

2.5 固體分散體的物理表征

2.5.1 差式掃描量熱法（DSC）根據(jù)TGA 結(jié)果，DSC 測(cè)定時(shí)溫度不超過(guò)300 ℃。對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽、Soluplus、物理混合物和固體分散體進(jìn)行DSC分析。精密稱取3～5 mg 樣品，放入空白鋁坩堝中，以10 ℃/min 將樣品從30 ℃加熱至200 ℃，使用50 mL/min 的氮?dú)獯祾?，結(jié)果見(jiàn)圖3。尼達(dá)尼布乙磺酸鹽具有固定熔點(diǎn)，為結(jié)晶態(tài)藥物；物理混合物中能夠檢測(cè)到晶體藥物熔點(diǎn)峰，說(shuō)明聚合物不干擾藥物的熔點(diǎn)峰；在固體分散體的DSC 曲線中，藥物熔點(diǎn)峰消失，表明藥物是以無(wú)定形存在于分散體中。

圖3 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的DSC 曲線Fig.3 DSC thermograms of nintedanib ethanesulfonate salt solid dispersion

2.5.2 粉末X 射線衍射（PXRD）對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽、Soluplus、物理混合物和固體分散體進(jìn)行PXRD 測(cè)定。測(cè)定條件：銅靶，高壓強(qiáng)度40 kV，管流40 mA，測(cè)速0.02°/min，掃描2θ的范圍為3°～40°，掃描類型：雙軸聯(lián)動(dòng)。PXRD 結(jié)果見(jiàn)圖4。物理混合物中可以檢測(cè)到尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的特征峰，而固體分散體中無(wú)藥物的特征衍射峰，進(jìn)一步證明了藥物是以無(wú)定形存在于分散體中。

圖4 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的PXRD 曲線Fig.4 PXRD curves of nintedanib ethanesulfonate salt solid dispersion

2.5.3 傅里葉變換紅外光譜（FR-IR）通過(guò)傅里葉變換紅外光譜儀對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽、Soluplus、物理混合物和固體分散體進(jìn)行檢測(cè)。取適量樣品，采用溴化鉀壓片法，波長(zhǎng)范圍4 000～400 cm-1，分辨率為4.0 cm-1。FT-IR 結(jié)果見(jiàn)圖5。可以看出形成固體分散體后，尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的C=O 伸縮振動(dòng)峰從1 652.0 cm-1遷移到1 636.70 cm-1，Soluplus 的-OH 伸縮振動(dòng)峰發(fā)生了紅移，從3 461 cm-1遷移到3 447.37 cm-1，表明Soluplus 的-OH 和尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的C=O 形成氫鍵，固體分散體已制備成功。

圖5 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的FT-IR 圖譜Fig.5 FT-IR curves of nintedanib ethanesulfonate salt solid dispersion

2.6 高溫高濕穩(wěn)定性研究

稱取適量固體分散體，分別置于表面皿中，敞口放置在25 ℃、相對(duì)濕度（RH）20%，60 ℃、RH 10%，25 ℃、RH 75%和25 ℃、RH 92.5%環(huán)境中，于0、5、10、20、30 d 取樣測(cè)定。通過(guò)PXRD、FTIR 和體外溶出實(shí)驗(yàn)考察固體分散體的體系狀態(tài)、溶出行為的變化。

2.6.1 PXRD 結(jié)果 在60 ℃、RH 10%和25 ℃、RH 75%條件下，固體分散體均未出現(xiàn)結(jié)晶現(xiàn)象。25 ℃、RH 92.5%條件下固體分散體在20 d 出現(xiàn)結(jié)晶，出現(xiàn)了尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的特征衍射峰，表明出現(xiàn)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)晶現(xiàn)象。見(jiàn)圖6。

圖6 在60 ℃、RH 10%（A）、25 ℃、RH 75%（B）、25 ℃、RH 92.5%（C）條件下放置30 d 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的PXRD 圖譜Fig.6 PXRD curves of nintedanib ethanesulfonate salt solid dispersion after 30 d at 60 ℃ RH 10% (A),25 ℃ RH 75%(B),and 25 ℃ RH 92.5% (C)

2.6.2 FT-IR 結(jié)果 固體分散體在60 ℃、RH 10%和25 ℃、RH 75%條件下放置30 d 后，其FT-IR 圖譜與0 d 的FT-IR 圖譜相比沒(méi)有變化，表明氫鍵未被破壞。在25 ℃、RH 92.5%條件下，固體分散體20 d 出現(xiàn)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的特征峰1 716.85 cm-1（C=O 伸縮振動(dòng)峰），同時(shí)Soluplus 的-OH 伸縮振動(dòng)峰向高頻方向移動(dòng)，表明Soluplus 的-OH 與尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的C=O 之間的氫鍵被破壞?？梢?jiàn)在固體分散體中，Soluplus 通過(guò)氫鍵作用與尼達(dá)尼布乙磺酸鹽結(jié)合，在高濕條件下，固體分散體吸收的水分會(huì)與聚合物相互作用，破壞聚合物與尼達(dá)尼布乙磺酸鹽之間的氫鍵，從而加快藥物分子的移動(dòng)，促進(jìn)非晶態(tài)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽過(guò)渡到結(jié)晶態(tài)，見(jiàn)圖7。固體分散體的FT-IR 結(jié)果與PXRD 結(jié)果相一致。

圖7 在60 ℃、RH 10%（A）、25 ℃、RH 75%（B）、25 ℃、RH 92.5%（C）條件下放置30 d 尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的FR-IR 圖譜Fig.7 FR-IR curves of nintedanib ethanesulfonate salt solid dispersion after 30 d at 60 ℃ RH 10% (A),25 ℃ RH 75%(B),and 25 ℃ RH 92.5% (C)

2.6.3 溶出結(jié)果 在25 ℃、RH 20%和60 ℃、RH 10%條件下放置30 d，固體分散體中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶出度未發(fā)生變化。高濕度條件下放置30 d，固體分散體中尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶出度均明顯降低。固體分散體吸收水分，破壞聚合物與藥物分子間的氫鍵，降低體系的Tg，加快藥物結(jié)晶速率，導(dǎo)致藥物溶出度降低。見(jiàn)圖8。

圖8 在不同條件下放置30 d 后尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的溶出曲線（，n＝3）Fig.8 Dissolution curve of nintedanib ethanesulfonate salt solid dispersion after 30 d under different conditions(,n＝3)

3 討論

固體分散體中藥物會(huì)快速釋放，形成“超飽和狀態(tài)”，此狀態(tài)能夠增加游離藥物的濃度，促進(jìn)藥物的吸收。但超飽和狀態(tài)屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，在此狀態(tài)下藥物會(huì)形成晶核，同時(shí)伴隨著晶體生長(zhǎng)，直到藥物濃度達(dá)到平衡溶解度，因此維持這種超飽和狀態(tài)的穩(wěn)定對(duì)于提高藥物的生物利用度十分重要[10-11]。本研究利用超飽和藥物傳遞體系，從幾種常用聚合物中快速篩選出尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的結(jié)晶抑制劑。Soluplus 是一種兩親聚合物，其臨界膠束濃度（CMC）較低，約為7.6 mg/L[12]。0.1% Soluplus高于其CMC 值可以形成膠束，將尼達(dá)尼布乙磺酸鹽包裹在膠束疏水性的內(nèi)部，從而防止藥物顆粒的聚集，同時(shí)親水性的膠束外部與水互溶，釋放藥物，增加藥物的溶解度。PVP VA64 作為親水性聚合物可以吸收水分，增加尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的潤(rùn)濕性，降低藥物的聚集，同時(shí)PVP VA64 也可以作為一種增溶劑，從而提高藥物的溶解度。F68 是一種高分子非離子表面活性劑，其CMC值為1.25 mmol/L[13]，但是0.1%濃度低于其CMC 值，無(wú)法形成膠束，無(wú)法提高藥物的溶解度。

對(duì)尼達(dá)尼布乙磺酸鹽原料藥進(jìn)行熱重分析。稱取樣品3～5 mg，以10 ℃/min 的加熱速率將樣品從25 ℃加熱到350 ℃，同時(shí)用25 mL/min 的氮?dú)獯祾?。結(jié)果表明尼達(dá)尼布乙磺酸鹽在300 ℃以內(nèi)穩(wěn)定存在，不發(fā)生分解現(xiàn)象。

尼達(dá)尼布乙磺酸鹽原料藥在高溫和高濕條件下性狀穩(wěn)定，幾乎無(wú)吸濕性，未發(fā)生降解。在高濕條件下，與尼達(dá)尼布乙磺酸鹽原料藥相比，制備的固體分散體的吸濕性均顯著提高，其原因在于Soluplus 是水溶性聚合物，可以快速吸收水分，從而增加整個(gè)體系的吸濕性，降低體系的穩(wěn)定性，因此固體分散體應(yīng)在干燥環(huán)境下保存。

本研究采用固體分散體技術(shù)能夠顯著提高尼達(dá)尼布乙磺酸鹽的溶解度和溶出度。但是固體分散體中藥物呈無(wú)定形狀態(tài)，與結(jié)晶態(tài)相比熱力學(xué)不穩(wěn)定，貯存過(guò)程中易發(fā)生相分離、重結(jié)晶等物理穩(wěn)定性問(wèn)題[14-15]。對(duì)固體分散體的穩(wěn)定性進(jìn)行考察至關(guān)重要。本研究對(duì)制備的固體分散體進(jìn)行為期1 個(gè)月的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明溫度對(duì)固體分散體基本無(wú)影響，濕度的影響較大，其結(jié)果為尼達(dá)尼布乙磺酸鹽固體分散體的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突