含雷公藤甲素的3 種中成藥治療糖尿病腎病的機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展

譚 瑩，李 楠，嚴(yán)倩華，周希喬，余江毅*

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210004； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率逐年上升，其早期癥狀較隱匿，待臨床檢測出尿蛋白時，大多已進(jìn)入大量白蛋白尿期，此階段糖尿病腎病患者進(jìn)展為終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)大約是其他腎臟疾病的14 倍［1］。由于代謝性因素和不良代謝記憶效應(yīng)等影響，糖尿病腎病較其他類型腎臟病更難治療。目前西醫(yī)指南倡導(dǎo)多重危險(xiǎn)因素綜合干預(yù)，使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑等藥物治療，然而臨床療效不盡如人意，僅能延緩部分糖尿病腎病進(jìn)展，如何逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病仍然是該病的難點(diǎn)和瓶頸問題。近10 年，中藥憑借其多形式、多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢和良好的臨床療效，逐漸成為糖尿病腎病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

雷公藤甲素是一種天然二萜三環(huán)氧化物，是中藥雷公藤的主要活性成分［2］，已有研究證實(shí)雷公藤甲素可通過抗炎、抗纖維化等途徑改善糖尿病腎?。?-5］。然而雷公藤甲素存在低溶解度、治療窗口窄、對多器官毒性大等不足［6］，限制了其單成分的臨床應(yīng)用。雷公藤多苷片、火把花根片和昆仙膠囊是臨床常用的3 種含有不同劑量雷公藤甲素的中成藥，本文將綜述三者治療糖尿病腎病的臨床療效、毒副作用及相關(guān)機(jī)制，以期為臨床醫(yī)師提供新的參考思路。

1 雷公藤多苷片

雷公藤多苷片是20 世紀(jì)80 年代研發(fā)的一種單方制劑，由雷公藤根部提取、分離得到的雷公藤多苷為原料，加入輔料精制而成［7］?，F(xiàn)代研究證實(shí)雷公藤多苷片主要成分包括二萜類（雷公藤甲素）、三萜類（雷公藤紅素）、雷公藤內(nèi)酯甲、倍半萜生物堿類（雷公藤晉堿、雷公藤次堿、雷公藤春堿、對醌B）等［8］?，F(xiàn)行國家藥品監(jiān)督管理局頒標(biāo)準(zhǔn)（WS3-B-3350-98-2011）規(guī)定每片雷公藤多苷片中的含量測定項(xiàng)雷公藤內(nèi)酯甲不得少于10 μg，檢查項(xiàng)雷公藤甲素不得超過10 μg，而對其他成分未做明確規(guī)定［9］。其標(biāo)準(zhǔn)用法用量［10］為每天1～1.5 mg／kg，分3 次飯后口服。雷公藤多苷片具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)等功效，多被用于治療IgA 腎病、腎病綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等疾病，對糖尿病腎病亦有確切療效。

1.1 臨床療效 目前，尿蛋白和血肌酐水平仍是判斷糖尿病腎病臨床療效的重要指標(biāo)。雷公藤多苷片用于治療糖尿病腎病已有多年歷史，截至目前，多項(xiàng)國內(nèi)外薈萃分析證實(shí)其臨床療效（表1）。2021 年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與常規(guī)對癥治療組患者相比，雷公藤多苷聯(lián)合常規(guī)治療組患者的24 h 尿蛋白定量和血肌酐水平均有降低，證實(shí)雷公藤多苷片治療糖尿病腎病的臨床有效性［11］。另一篇薈萃分析發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片治療糖尿病腎病在臨床有效率、降低24 h尿蛋白定量和尿素氮方面均優(yōu)效于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑組，證實(shí)了雷公藤多苷片改善尿蛋白的優(yōu)越性［12］。同時，亦有薈萃分析證明雷公藤多苷片聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療比單用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，更有效降低24 h 尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、血肌酐和提高白蛋白水平，表明雷公藤多苷片聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療可更有效減少糖尿病腎病患者的尿白蛋白，且對腎功能有一定的修復(fù)作用［13］。另一項(xiàng)針對Ⅳ期糖尿病腎病患者的薈萃分析證實(shí)雷公藤多苷片聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑比單用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑提高臨床療效約4 倍，且在Ⅳ期仍可有效降低24 h 尿蛋白定量和血肌酐，提示雷公藤多苷片聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)臨床期糖尿病腎病的可行性及優(yōu)效性［14］。后續(xù)有臨床研究觀察在相同的安全性條件下，低劑量雷公藤多苷片組（30 mg／d）和雙倍劑量組（60 mg／d）都能明顯降低糖尿病腎病患者的尿蛋白和腫瘤壞死因子α 水平，且雙倍劑量組下降幅度更大，無明顯副作用［15］。由此可見，在治療安全窗內(nèi)，雷公藤多苷片降尿蛋白的作用可能呈劑量依賴性，對于糖尿病腎病大量蛋白尿患者可使用每次20 mg，每天3 次。

表1 雷公藤多苷治療糖尿病腎病的薈萃分析

1.2 毒副作用 雷公藤多苷片引起毒副作用的主要成分為雷公藤甲素，在臨床應(yīng)用過程中可觀察到系統(tǒng)性的、器官特異性的不良反應(yīng)［16］，包括腸道毒性、生殖毒性、肝腎毒性、血液毒性、皮膚毒性等，其毒性反應(yīng)與藥物劑量、使用療程、聯(lián)合用藥、個人的機(jī)體狀態(tài)等存在相關(guān)性，但大多數(shù)毒副作用在停藥后可逆，很少發(fā)生重度不良反應(yīng)，因此其使用相對安全。從劑量上分析，一項(xiàng)納入46 項(xiàng)臨床研究，包含2 437 名使用雷公藤多苷片治療的患者的薈萃分析［16］顯示，當(dāng)使用劑量為每天1～1.5 mg／kg 時，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于其他劑量組，所謂“中病及止”。從使用療程分析，官方推薦療程為3 個月，研究證實(shí)雷公藤多苷片治療3 個月 （64／574，11.1%）和6 個月 （47／517，9.1%）后不良反應(yīng)的發(fā)生率非常相似，但用藥6 個月后重度不良反應(yīng)的比例是用藥3 個月后的1.39 倍，因此臨床可囑患者連續(xù)使用3 個月后復(fù)查相關(guān)安全性指標(biāo)以減少重度不良反應(yīng)發(fā)生［15］。從聯(lián)合干預(yù)分析，多藥聯(lián)合療法目前廣泛應(yīng)用于臨床，中醫(yī)擅用“君臣佐使” 配伍以達(dá)增效解毒目的，其對比單一療法往往具有更好的臨床效果。例如雷公藤多苷片可與含有水飛薊素［17］、槲皮素［18］、牛蒡子苷［19］的藥物合用，或與藥對“三七-熟地黃”［20］搭配使用，以緩解其引起的肝腎功能損傷； 與黃體酮［21］合用，可降低卵巢細(xì)胞凋亡率，緩解生殖毒性； 與含有白細(xì)胞增殖劑的草本提取物（如冬蟲夏草、靈芝）［13］合用可減少其引起的白細(xì)胞減少癥等，大多數(shù)配伍藥物在保護(hù)靶器官的同時，本身也可助雷公藤多苷片提高臨床療效。亦有回顧性分析顯示雷公藤多苷片聯(lián)用藥物的數(shù)量與不良反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，考慮治療糖尿病腎病往往聯(lián)用多種降糖、降壓和降脂藥物，具有潛在的代謝相互作用，當(dāng)聯(lián)用6～10 種時副反應(yīng)大約占10%［22］。張琴等［23］通過基礎(chǔ)研究證實(shí)雷公藤提取物雖然對腎功能損傷狀態(tài)有保護(hù)作用，但會損傷正常大鼠的腎功能，可見臨床診斷正確是前提，并且需要“因人制宜” 才可“有故無殞”。同時需注意女性較男性更易出現(xiàn)雷公藤多苷相關(guān)的不良反應(yīng)［16］。目前迫切需要更全面及高質(zhì)量的不良反應(yīng)臨床研究，明確使用雷公藤多苷片發(fā)生毒副作用的人群特征，利于臨床決策。

1.3 機(jī)制 研究表明，糖尿病腎病的病理生理學(xué)以嚴(yán)重的代謝損傷為特征，長期高血糖的上游影響可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝失調(diào)、炎癥損害、細(xì)胞凋亡過程增加和組織纖維化［24］。糖尿病腎病的病機(jī)本質(zhì)為遺傳和代謝因素引發(fā)的炎癥誘導(dǎo)的纖維化自我修復(fù)過度，最終導(dǎo)致腎臟實(shí)質(zhì)性損害、腎功能下降。雷公藤多苷片具有抗炎，改善氧化應(yīng)激，抑制腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化等作用，對糖尿病腎病全程，尤其是后期纖維化階段有積極影響。

雷公藤多苷片的主要活性成分為雷公藤甲素，其可通過調(diào)節(jié)Th1／Th2 細(xì)胞平衡、抑制巨噬細(xì)胞浸潤與活化、降低炎癥細(xì)胞因子水平、抑制p38MAPK 和NF-κB 信號傳導(dǎo)活性等減輕炎癥反應(yīng)，降低早期糖尿病腎病腎小球硬化風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)研究證實(shí)雷公藤甲素通過提高體內(nèi)主要抗氧化劑超氧化物歧化酶水平，下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎皮質(zhì)腎丙二醛、氧化羰基蛋白、基酪氨酸以減輕氧化應(yīng)激［25］。高糖刺激下，系膜基質(zhì)擴(kuò)張、足細(xì)胞損傷、內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)均參與糖尿病腎病腎小球硬化，雷公藤多苷片可從調(diào)節(jié)系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞3 個方面發(fā)揮抗腎小球硬化、減少蛋白尿的作用。系膜細(xì)胞方面，雷公藤甲素可通過抑制PDK1／AKT／mTOR 通路抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖［26］； 足細(xì)胞方面，雷公藤甲素可上調(diào) nephrin、podocin［4］、synaptopodin［27］蛋白表達(dá)保護(hù)足細(xì)胞，通過抑制糖尿病大鼠Wnt3α／β-catenin 信號通路過表達(dá)［28］、抑制NLRP3 炎癥小體活化［29］及改變足細(xì)胞裂隙隔膜的2 個主要標(biāo)志物“NEPH1、nephrin” 啟動子中CpG 密度區(qū)的某些特定位點(diǎn)的甲基化狀態(tài)，從而上調(diào)TET2 介導(dǎo)的DNA 去甲基化［30］等多種途徑改善足細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化； 內(nèi)皮細(xì)胞方面，周瑞琴等［31］臨床研究證實(shí)糖尿病腎病患者外周血的血管內(nèi)皮生長因子濃度明顯升高，而雷公藤多苷可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子水平，保護(hù)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能。研究表明，雷公藤多苷片可通過下調(diào)炎癥介質(zhì)表達(dá)，抑制TLR4／NF-κB 信號通路，呈劑量依賴性地減輕腎小管間質(zhì)纖維化，提示雷公藤多苷片可能是一種通過抗炎作用改善糖尿病腎小管間質(zhì)纖維化的有效藥物［32］。越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，炎癥和免疫反應(yīng)在糖尿病腎病腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用［33］。眾多中成藥中，雷公藤多苷片在抑制免疫炎癥方面有確切的優(yōu)勢，可有效預(yù)防纖維化，但相比受代謝因素影響更大的糖尿病腎病，對其余免疫性腎臟?。ㄈ鏘gA 腎病、腎病綜合征等）療效可能更顯著。

2 火把花根片

火把花又稱昆明山海棠，為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物昆明山海棠的根或去根皮的木心，其分布較廣，主要分布于我國長江以南的安徽、浙江、四川、重慶等地區(qū)［34］。中成藥火把花根片與昆明山海棠片原料取材于干燥根的不同部位，是以火把花去皮的干燥根芯制備而成，根據(jù)2020 年版《中國藥典》，火把花根片相較于昆明山海棠片具有起效更快、有效成分穩(wěn)定、毒性更低的優(yōu)勢，可祛風(fēng)除濕、活血止血、清熱解毒。藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，火把花根的活性成分主要包含雷公藤堿、次堿、晉堿、春堿及衛(wèi)矛堿等生物堿類；雷公藤甲素、山海棠酸、齊墩果酸等二萜類化合物； 雷公藤紅素、山海棠素、黑蔓酮酯甲等三萜類化合物； 另外，還含有L-表兒茶素等黃酮類化合物［35］。目前國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn) （WS-11372 （ZD-1372）-2002-2013Z）規(guī)定每片火把花根片應(yīng)含有大于0.1 mg 表兒茶素、4 μg 雷公藤甲素（檢測）。臨床研究證實(shí)火把花根片是一種高效低毒的中成藥，具有抗炎、免疫抑制等類激素樣作用，卻無激素的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)常用其治療IgA 腎病、慢性腎小球腎炎等腎臟疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕性疾病和銀屑病、慢性蕁麻疹等皮膚疾病。

2.1 臨床療效及毒副作用 火把花根片可顯著改善糖尿病腎病患者臨床癥狀，降低蛋白尿，延緩腎功能衰竭和調(diào)節(jié)血脂代謝，見表2。楊小紅等［36］首次使用火把花根片結(jié)合中醫(yī)辨證治療糖尿病腎病，發(fā)現(xiàn)火把花根片可改善中醫(yī)癥候、抑制炎癥因子、調(diào)節(jié)血脂、降低纖維蛋白原、減少蛋白尿和延緩腎功能進(jìn)展。近年來相關(guān)臨床報(bào)道逐漸增多，李旻瑤［37］納入70 例大量蛋白尿的糖尿病腎病患者，發(fā)現(xiàn)火把花根片相較于西藥對照組厄貝沙坦可明顯減少尿蛋白，顯著改善臨床期糖尿病腎病患者的中醫(yī)證候和血脂代謝。周靜波等［38］再次臨床驗(yàn)證火把花根片較厄貝沙坦降低尿蛋白的作用更強(qiáng)，治療糖尿病腎病有較好的近期療效。王麗娟等［39］通過對60 例中醫(yī)辨證為“氣陰兩虛，濕瘀阻絡(luò)”證的糖尿病腎病患者進(jìn)行為期3 月的隨機(jī)對照研究，證實(shí)在厄貝沙坦膠囊基礎(chǔ)上加服火把花根片（每次4 片，每天3次），可改善糖尿病腎病患者的臨床癥狀，并調(diào)節(jié)血壓血脂，降低尿微量白蛋白／尿肌酐、24 h尿蛋白定量及尿轉(zhuǎn)化生長因子-β1 水平，提高血清肝細(xì)胞生長因子水平，且未見明顯不良反應(yīng)。王秀琴等［40］納入184 例糖尿病腎病患者，驗(yàn)證火把花根片聯(lián)合纈沙坦可有效改善患者腎功能和脂代謝指標(biāo)。

表2 火把花根片治療糖尿病腎病的臨床研究

綜上所述，火把花根片可顯著改善糖尿病腎病患者臨床癥狀，在降低蛋白尿、調(diào)節(jié)脂代謝及緩解腎功能衰竭有確切療效，與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物聯(lián)用效果更佳?，F(xiàn)代社會營養(yǎng)過剩的現(xiàn)象越來越普遍，肥胖型糖尿病患者與日俱增，血糖增高的同時伴隨著高血壓、高血脂等代謝性指標(biāo)的異常?；鸢鸦ǜ娠@著調(diào)節(jié)血脂代謝，減輕脂毒性對腎臟的損害，對代謝性相關(guān)的糖尿病腎病療效顯著。但目前臨床研究療程局限在3 月以內(nèi)，鮮有其遠(yuǎn)期療效及安全性觀察，未來需要開展更嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，并建立治療后的隨訪機(jī)制，證實(shí)遠(yuǎn)期療效。

火把花根片毒副作用以消化道反應(yīng)和生殖系統(tǒng)影響最常見，但無藥積毒性，安全范圍大，可能與其雷公藤甲素、雷公藤乙素含量少有關(guān)。舒尚義［41］研究結(jié)果表明雷公藤的藥物毒性不低于昆明山海棠10 倍，王楠楠等［42］通過大鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)雷公藤多苷片的急性肝腎損傷較昆明山海棠嚴(yán)重。火把花根抗炎作用不依靠垂體-腎上腺軸，不會產(chǎn)生許多抗炎藥物的停藥反彈現(xiàn)象，長時間使用對免疫系統(tǒng)傷害較輕［43］，臨床增加劑量無明顯不良反應(yīng)，利于慢性?。ㄈ缣悄虿∧I?。┗颊唛L期服用。

2.2 機(jī)制 火把花根發(fā)揮功效的主要活性成分為表兒茶素、雷公藤甲素和雷公藤乙素。已有大量研究證實(shí)萜類化合物雷公藤甲素及雷公藤乙素的抗炎、免疫抑制、緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等作用。Guo 等［44］通過RRLC-ESI-MS 的多組分定量分析技術(shù)測定火把花中豐富的黃酮類化合物兒茶素（包括沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素和表兒茶素），總含量在245.38～3 828.24 μg／g 之間，平均值為1 011.22 μg／g； 二萜類化合物（包含雷公藤甲素）的含量很低，甚至有一些活性成分在一些樣品中不能被定量或檢測到； 8 種三萜類化合物的含量范圍為41.91～1 148.76 μg／g，平均值為327.18 μg／g，其中雷公藤紅素（一種對腎臟有保護(hù)作用的三萜類化合物）含量較高，平均含量為245.46 μg／g，可見火把花根的活性成分以兒茶素類化合物含量最多。目前臨床使用的每片火把花根片中表兒茶素含量也明顯多于雷公藤甲素，表兒茶素作為火把花根中含量最豐富的天然黃酮類化合物，既可通過與自由基反應(yīng)、增強(qiáng)細(xì)胞中抗氧化酶的活性或表達(dá)從而直接減少氧化損傷，也可通過調(diào)控Nrf2 通路、NF-kB 通路、PI3K／Akt 通路等間接減少氧化應(yīng)激引起的慢性炎癥的發(fā)生［45］。從表觀遺傳學(xué)角度看，表兒茶素可通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪中組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與組蛋白去乙酰酶4 水平，緩解組蛋白過度乙?；?，進(jìn)而下調(diào)TGF-β信號通路，減少細(xì)胞外基質(zhì)過量分泌，有利于減輕腎臟炎癥與纖維化病變，逆轉(zhuǎn)不良“代謝記憶” 效應(yīng)，在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用［45-47］。表兒茶素抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥的途徑詳見圖1。

圖1 表兒茶素抑制體內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥的途徑

3 昆仙膠囊

昆仙膠囊是是國家“九五” 科技攻關(guān)項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化中的中藥6 類新藥，為雷公藤屬中藥復(fù)方制劑，由4 味中藥組成。君藥昆明山海棠，性微溫，歸肝、脾、腎經(jīng)，使用大孔樹脂純化技術(shù)除去藥材中95% 以上的無效高毒成分，保留大量有效成分（如黃酮類成分，以及雷公藤甲素、雷公藤吉堿、雷公藤紅素等生物堿及萜類成分），并嚴(yán)格控制雷公藤甲素（25±5）μg，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗纖維化等作用。臣藥淫羊藿味辛、甘，性溫，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之功效，藥理研究表明具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗骨質(zhì)疏松、保護(hù)性腺等作用。佐以菟絲子、枸杞子，可平補(bǔ)肝腎，具有保肝、提高生殖能力等功效。臣藥佐藥共同減少君藥昆明山海棠對性腺及肝腎的毒副作用，諸藥合用，藥簡力專，目前臨床廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎病、腎病綜合征等疾病。

3.1 臨床療效及毒副作用 昆仙膠囊在腎臟疾病中主要應(yīng)用于腎病綜合征、狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎等，治療糖尿病腎病的臨床研究截至目前僅4 篇（見表3）。其中2 篇文章［48-49］發(fā)現(xiàn)對于糖尿病腎?、羝诨颊撸啾扔趩斡美i沙坦，昆仙膠囊聯(lián)合纈沙坦的治療方案可顯著降低患者24 h 尿蛋白定量，升高白蛋白，而無明顯副作用。但在改善腎功能方面，2 篇文章的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果存在差異，考慮和觀察周期及入組例數(shù)不同有關(guān)。2021 年一項(xiàng)回顧性觀察慢性腎臟病患者的臨床研究表明，昆仙膠囊組（2 粒／次，每天3 次）相較于雷公藤多苷片組 （20 mg／次，每天3 次），24 h尿蛋白定量下降更多，起效更快，且安全性相似，其中昆仙膠囊組24 h 尿蛋白定量在治療3 個月后較基線下降約1.2 g，較治療1 個月后下降近0.45 g［50］。趙倩等［51］通過對500 例糖尿病腎病患者進(jìn)行為期3 個月的觀察，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊相較于雷公藤片能明顯改善24 h 尿蛋白定量、腎功能及腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)（轉(zhuǎn)化生長因子β1、血清肝細(xì)胞生長因子和血清同型半胱氨酸），主張臨床推廣昆仙膠囊治療糖尿病腎病。綜上所述，在降24 h 尿蛋白定量方面，昆仙膠囊常規(guī)用量的療效優(yōu)于雷公藤多苷片每天60 mg 的療效，可能是因其含有更多劑量的雷公藤甲素，且配伍淫羊藿、菟絲子和枸杞子增效減毒，拓寬治療窗。然而目前尚無臨床證據(jù)支持其能改善糖尿病腎病特征性的尿微量白蛋白，且用藥療程短，能否有效改善腎功能仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

表3 昆仙膠囊治療糖尿病腎病的臨床研究

昆仙膠囊的毒副作用主要表現(xiàn)為昆明山海棠的副作用，體現(xiàn)在性腺抑制、肝功能損傷、低白蛋白血癥和胃腸道反應(yīng)等［52］。①針對性腺抑制，王強(qiáng)等［53］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)昆明山海棠的10 個有效成分可靶向通過16 個閉經(jīng)相關(guān)靶點(diǎn)，影響性激素導(dǎo)致卵巢性閉經(jīng)； 男性則體現(xiàn)在精子產(chǎn)生和成熟障礙，精子畸形率增加。昆仙膠囊性腺抑制臨床發(fā)生率較低，可能是枸杞子、菟絲子、淫羊藿具有保護(hù)生殖細(xì)胞免受凋亡的作用，且其生殖毒性在停藥或減量后可恢復(fù)，具有可逆性［52］。②肝功能損傷臨床較少見，可能與組方中菟絲子與枸杞子能有效抑制氧自由基形成［54］、促進(jìn)肝細(xì)胞再生［55］，從而減輕肝損有關(guān)。③低蛋白血癥的發(fā)生與其抑制肝臟合成白蛋白有關(guān)，但臨床研究也有治療后白蛋白升高或隨著用藥時間延長，白蛋白逐漸恢復(fù)如初的報(bào)道，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。④消化道的不良反應(yīng)可通過調(diào)整用藥時間至餐中而改善［56］。⑤昆仙膠囊中溫性藥物居多，患者長期服用更易出現(xiàn)口腔潰瘍、煩躁寐差等熱象表現(xiàn)，且價(jià)格昂貴，給患者帶來一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.2 機(jī)制 昆明山海棠和火把花根因?yàn)楫a(chǎn)地差異，成分也有差異，昆仙膠囊含有包括雷公藤甲素在內(nèi)的萜類化合物及10 種黃酮類成分等［57］，治療糖尿病腎病的相關(guān)機(jī)制已于雷公藤多苷片和火把花根片機(jī)制探討中敘述。另有研究證實(shí)臣藥淫羊藿的活性成分—— “淫羊藿苷”［58］可通過其抗炎及抗纖維化的特性改善腎小管間質(zhì)纖維化，修復(fù)腎臟病理損傷?；赨HPLC-Q-Orbitrap HRMS 技術(shù)平臺，荊自偉等［59］從昆仙膠囊中鑒定出51 種化學(xué)成分，并分析得出12 個治療蛋白尿的核心活性成分為淫羊藿苷、朝藿定B、淫羊藿素、雷公藤紅素、兒茶酚、表兒茶素、兒茶素、槲皮素、山柰酚、木犀草素、異鼠李素、甘氨酸。活性成分通過作用于KT1、VEGFA、TNF、IL6、TP53、CASP3 等關(guān)鍵靶點(diǎn)以及調(diào)控PI3K-AKT、TNF、HIF-1、FoxO、MAPK、TLR 等信號通路，產(chǎn)生抗炎、免疫抑制、抗氧化等作用，從而減少蛋白尿，保護(hù)腎臟。在此基礎(chǔ)上，劉毓東等［60］著眼于“免疫-炎癥” 失衡網(wǎng)絡(luò)，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)昆仙膠囊可靶向抑制PI3K／Akt／NF-κB／TNF-α／IL-1β 信號通路的活性，改善糖尿病腎病大鼠的糖脂代謝，抑制腎臟炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)生成，調(diào)節(jié)腎功能損傷及逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病大鼠腎臟的形態(tài)學(xué)損傷。其通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得出昆仙膠囊還可能通過改善腎臟血液流變學(xué)異常、緩解腎臟基底膜病變、調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝和各類激素代謝的方式治療糖尿病腎病，但目前尚無體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。綜上所述，昆仙膠囊治療糖尿病腎病體現(xiàn)了中醫(yī)藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，但目前仍缺少相關(guān)基礎(chǔ)研究驗(yàn)證。

4 結(jié)語及展望

4.1 作者綜述的特點(diǎn)及意義 在西醫(yī)臨床無法有效治療大量蛋白尿期或腎功能中重度下降的糖尿病腎病患者的大背景下，本文首次檢索10 年來常用的3 種含雷公藤甲素的中成藥在腎病領(lǐng)域的相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)分析此3 種中成藥治療臨床期糖尿病腎病患者的利弊，并總結(jié)相關(guān)機(jī)制。選擇此3種中成藥是因?yàn)槠浜诵闹兴幗詾槔坠賹僦参铮ɡ坠佟⒒鸢鸦ǜ?、昆明山海棠），活性成分的組成、含量也各有異同。本文發(fā)現(xiàn)在臨床推薦劑量下，雷公藤甲素含量從高到低依次為昆仙膠囊（0.6 g／次，每天3 次）、雷公藤多苷片（20 mg／次，每天3 次）、火把花根片（4 片／次，每天3次），其中昆仙膠囊降尿蛋白效果最強(qiáng)，但對于其能否有效改善腎功能或延緩進(jìn)入終末期腎臟病尚存爭議，考慮可能與昆仙膠囊減少的尿蛋白是以犧牲估算的腎小球?yàn)V過率為代價(jià)。本文發(fā)現(xiàn)火把花根片的安全性為三者中最高，可能是因其雷公藤甲素含量低，但其黃酮類化合物含量最多，降蛋白尿及保護(hù)腎功能療效仍可觀。未來需進(jìn)行火把花根片的量效研究，探索大劑量火把花根片的使用能否在提高療效的同時保證安全性，從而依據(jù)尿蛋白及腎功能建立給藥劑量方面的糖尿病腎病全病程分期管理模式。糖尿病腎病患者發(fā)病年齡越小，其基因因素影響更大，發(fā)病年齡越大則環(huán)境因素起更主要作用，而溝通基因與環(huán)境的“橋梁”則為表觀遺傳學(xué)。根據(jù)三者不同作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)火把花根片及雷公藤多苷片皆能通過影響基因或組蛋白表達(dá)而減輕腎臟炎癥與纖維化，逆轉(zhuǎn)不良“代謝記憶” 效應(yīng)，同時火把花根片還可調(diào)節(jié)脂代謝，更利于糖尿病腎病治療。而昆仙膠囊及雷公藤多苷片治療糖尿病腎病仍以調(diào)節(jié)免疫及抗炎為主，降低24 h 尿蛋白定量療效確切，因此兩者在治療免疫相關(guān)性腎病的療效會更為突出。我國大力發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，3 種可用于治療糖尿病腎病大量蛋白尿期的中成藥，其有效成分的提純提取、臨床療效和毒副作用的遠(yuǎn)期觀察及相關(guān)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證都值得進(jìn)一步探究。

4.2 局限與展望 目前3 種中成藥都缺少大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究，缺少各中成藥之間“頭對頭” 比較的原始研究，缺少3 種中成藥在不同階段糖尿病腎病的使用療效對比，因此難以科學(xué)評估最佳啟動治療時間，難以確定3 種中成藥適合的人群特征。且治療及隨訪時間短，多為1 年以內(nèi)的臨床研究，遠(yuǎn)期療效及安全性評估尚不明確。在臨床治療中，常忽略代謝因素的合理控制，片面追求雙降（降蛋白、降肌酐），反而加速終末期腎臟病發(fā)生，提醒了“反向因果關(guān)系” 導(dǎo)致的臨床療效誤差，例如低血糖會影響肌酐及腎功能水平，是加重急性腎衰的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，所以在追求雙降的同時必須保證血糖的穩(wěn)態(tài)及達(dá)標(biāo)。同時，目前評價(jià)腎功能的指標(biāo)存在局限性，如蛋白排泄率、血肌酐等都易受發(fā)熱、運(yùn)動、肌肉量等多種個人及外界因素影響，估算的腎小球?yàn)V過率也僅為功能評判，無法準(zhǔn)確反應(yīng)腎臟受損的性質(zhì)，且與腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件呈非線性相關(guān)，均不能反應(yīng)腎臟纖維化程度及變化。而目前腎纖維化診斷的標(biāo)準(zhǔn)——腎臟穿刺，為有創(chuàng)操作，臨床推廣率差，尿液腎纖維化mRNA 靶向基因芯片雖為無創(chuàng)檢測，但仍難以篩選出敏感且特異性高的腎臟纖維化診斷性生物標(biāo)志物。最新研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病纖維化至少部分是發(fā)生在蛋白尿出現(xiàn)之前，啟動于腎臟局部，通過構(gòu)建纖維性微環(huán)境啟動腎纖維化，此“纖維化生態(tài)位” 概念的提出也給未來診斷腎臟纖維化及靶向和干擾“纖維化生態(tài)位” 形成的治療方法提供依據(jù)［61］。目前在不同的體內(nèi)模型中已證實(shí)雷公藤甲素可以與小配體（如葡萄糖-雷公藤甲素結(jié)合物）和大環(huán)配體（如抗體-雷公藤甲素結(jié)合物）結(jié)合，靶向腫瘤或病變細(xì)胞及組織。推測雷公藤甲素是一種可以針對MEX3C （一種負(fù)責(zé)PTEN 多泛素化的E3 連接酶）的小分子的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制劑，這給未來實(shí)現(xiàn)雷公藤甲素直接靶向腎臟抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化提供依據(jù)［62］。同時，需要持續(xù)優(yōu)化中醫(yī)藥防治糖尿病腎病診療方案，建立中醫(yī)藥治療糖尿病腎病的臨床路徑。