貓系統(tǒng)性高血壓致眼部病變的研究進(jìn)展

呂 迪,林子翔,龐 茉,李 晶,劉 玥,金藝鵬

(1. 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院,北京 海淀 100193 ; 2.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京 海淀 100193)

系統(tǒng)性高血壓(System hypertension,SHP)是一種在老年貓中常見(jiàn)的復(fù)雜疾病,表現(xiàn)為收縮壓(Systolic arterial pressure,SAP)出現(xiàn)持續(xù)性升高,平均發(fā)病年齡在11～14歲[1,2]。

SHP常分為三類(lèi):一是由環(huán)境壓力引起的情境性高血壓,二是與其他導(dǎo)致血壓升高疾病相關(guān)的繼發(fā)性高血壓,三是不存在其他潛在致病疾病的特發(fā)性高血壓[3]。繼發(fā)性SHP通常與全身性疾病有關(guān),如慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease,CKD)、甲狀腺功能亢進(jìn)(Hyperthyroidism,HT)、醛固酮增多癥、糖尿病(Diabetes mellitus,DM)和肥厚性心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy,HCM)等[2,4,5]。特發(fā)性高血壓在人中常見(jiàn),但在貓中少見(jiàn),14%～20%的SHP患貓為該類(lèi)型[2]。

貓SHP的發(fā)病機(jī)制尚不明確,血壓(Blood pressure,BP)由心輸出量和總外周阻力決定,同時(shí)許多神經(jīng)和激素因素也參與了血壓的精準(zhǔn)調(diào)控。當(dāng)血壓超過(guò)臨界值時(shí),機(jī)體自我調(diào)節(jié)功能受損會(huì)破壞血管的完整性,對(duì)血管直徑較小的眼睛、腎臟、心臟和腦這類(lèi)脆弱的器官造成損傷,稱(chēng)為靶器官損傷(Target organ damage,TOD)。高血壓導(dǎo)致的眼部損傷綜合征通常被稱(chēng)為高血壓視網(wǎng)膜病和脈絡(luò)膜病。貓視網(wǎng)膜外層(主要是光感受器細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì))均無(wú)血管分布,營(yíng)養(yǎng)由相鄰脈絡(luò)膜通過(guò)豐富的血液循環(huán)提供[6]。視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)乳頭擁有單獨(dú)的血液供應(yīng),故這些組織都容易受到BP升高的影響[7]。已有研究顯示,在SHP患貓中,眼睛是最脆弱的靶器官[2]。有研究表明,當(dāng)患貓的收縮壓>160 mmHg時(shí),視網(wǎng)膜會(huì)發(fā)生變化[8],在出現(xiàn)高血壓性眼部病變的患貓中,最低收縮壓為168 mmHg[5]。當(dāng)收縮壓高于180 mmHg時(shí),貓發(fā)生高血壓眼部病變的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加[3]。

1 眼部癥狀

盡管在多項(xiàng)研究中SHP患貓眼部損傷的發(fā)病率各不相同,但有報(bào)道稱(chēng)眼部病變的發(fā)生率高達(dá)100%[3,8]。寵物主人能發(fā)現(xiàn)的臨床癥狀主要為患貓急性失明、瞳孔放大和前房積血。

前房積血可能與玻璃體出血前移和虹膜出血相關(guān)。高血壓會(huì)導(dǎo)致虹膜和視網(wǎng)膜血管受損,14%的SHP患貓眼部可見(jiàn)與動(dòng)脈瘤相關(guān)的虹膜血管改變,虹膜大動(dòng)脈環(huán)彎曲處會(huì)出現(xiàn)局部的囊狀突起,該部位的血管可能破裂,導(dǎo)致急性前房積血,有研究顯示,在出現(xiàn)虹膜動(dòng)脈瘤的患貓中,75%的病例都出現(xiàn)了前房積血,積血在吸收階段可能導(dǎo)致虹膜粘連、視力障礙、眼內(nèi)色素沉積和繼發(fā)性青光眼[1]。

臨床上高血壓眼底病變的發(fā)生率約為58.6%[4],眼底病變通常分為三類(lèi):高血壓視網(wǎng)膜病變、高血壓脈絡(luò)膜病變和高血壓視神經(jīng)病變。眼底變化包括視網(wǎng)膜動(dòng)脈彎曲、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜水腫和局灶性大皰性視網(wǎng)膜脫離、伴隨毯部過(guò)度反光/低反光的視網(wǎng)膜變性[1]。高血壓脈絡(luò)膜病變可能引起視網(wǎng)膜水腫和視網(wǎng)膜色素上皮內(nèi)的血眼屏障破壞,造成血管(特別是小動(dòng)脈)狹窄;同時(shí)也可能引起大皰性或全視網(wǎng)膜脫離,使其上方的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈變得更加彎曲,并且光感受器常因視網(wǎng)膜脫離而遭受不可逆的損傷。

根據(jù)出血部位不同,視網(wǎng)膜出血會(huì)有不同的臨床表現(xiàn)。視網(wǎng)膜前出血發(fā)生在視網(wǎng)膜表面,通常面積很大,會(huì)掩蓋下方結(jié)構(gòu);位于神經(jīng)纖維層內(nèi)的視網(wǎng)膜內(nèi)出血會(huì)呈現(xiàn)“火焰狀”;而更深層的視網(wǎng)膜內(nèi)出血?jiǎng)t會(huì)由于視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)的限制,呈現(xiàn)更小、顏色更深的圓形;位于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜之間的視網(wǎng)膜下層出血呈深色,但仍可見(jiàn)其上方的視網(wǎng)膜血管[6]。

2 診斷

SHP眼部病變的診斷主要基于血壓和眼部出現(xiàn)的特征性臨床癥狀。當(dāng)貓?zhí)幱诜潘蔂顟B(tài)所測(cè)量的SAP>160 mmHg,舒張壓(Diastolic arterial pressure,DAP)>100 mmHg,同時(shí)出現(xiàn)典型的眼部病變,基本可以確診為SHP眼部病變。

2.1 眼部檢查 SHP眼部病變中除了前房積血和玻璃體出血等可以在不借助特殊儀器的情況下識(shí)別,其他的眼部病變均需要使用眼底鏡進(jìn)行確診[4]。眼睛作為一種唯一允許臨床醫(yī)生使用非侵入性方法使體內(nèi)動(dòng)脈和靜脈血流可視化的器官,可以使用檢眼鏡輔助診斷影響心血管系統(tǒng)的全身性疾病[9]。在進(jìn)行眼底檢查時(shí),需要在暗室里進(jìn)行,必要情況下可使用托比卡胺散瞳。然而,SHP不是導(dǎo)致貓前房出血、玻璃體出血和脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜出血的唯一原因,必需考慮如凝血障礙、創(chuàng)傷、前葡萄膜炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等其他可能的原因。

2.2 血壓測(cè)量 診斷貓SHP時(shí),必需考慮患貓是否處于恐懼或興奮狀態(tài),只有測(cè)量結(jié)果能反應(yīng)其平靜狀態(tài)的血壓時(shí),才具有診斷意義[7]。診斷高血壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”是動(dòng)脈血壓測(cè)量,但由于在臨床病例中測(cè)量動(dòng)脈血壓較為困難,因此通常選擇間接測(cè)量技術(shù),如多普勒法和示波法來(lái)測(cè)量患貓的SAP和平均壓。

貓的正常血壓通常定義為120/80 mmHg。當(dāng)患貓SAP>160 mmHg,DAP>100 mmHg時(shí)就提示存在全身性高血壓。且SHP眼部疾病患貓的平均收縮壓(Mean arterial pressure,MAP)高于未出現(xiàn)眼部病變的SHP患貓[2]。

2.3 基礎(chǔ)疾病檢查 雖然高達(dá)20%的SHP患貓為特發(fā)性(或原發(fā)性)高血壓,但是患貓可能同時(shí)存在其他潛在疾病,也就是繼發(fā)性高血壓。一項(xiàng)對(duì)225只存在全身性高血壓患貓的調(diào)查發(fā)現(xiàn),60.4%的患貓同時(shí)患有CKD,28.9%患有HT,3.1%患有HCM[4]。

2.3.1 慢性腎臟疾病 貓的SHP通常與CKD有關(guān),多達(dá)61%存在腎臟疾病的貓出現(xiàn)了SHP,繼發(fā)于CKD的SHP通常與眼部高血壓病變有關(guān)。腎臟疾病增加氯化鈉(NaCl)潴留,從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加,進(jìn)一步增加了小動(dòng)脈張力和對(duì)血管加壓素(如血管緊張素II和兒茶酚胺)的敏感性,同時(shí)也會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),通過(guò)增加血管容積和總外周阻力來(lái)提高血壓[7]。

2.3.2 甲狀腺功能亢進(jìn) HT為貓繼發(fā)性SHP的原因之一,但HT患貓很少出現(xiàn)高血壓性眼部病變,除非該貓同時(shí)患有CKD。HT可能通過(guò)增加每搏輸出量和心輸出量來(lái)影響心臟,導(dǎo)致全身性高血壓的出現(xiàn)。在慢性高血壓病例中,肌肉小動(dòng)脈纖維化和硬化導(dǎo)致收縮期和舒張期高血壓;慢性高血壓同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致左心室肥厚,這種情況常被誤診為HCM[7]。

2.3.3 糖尿病 有研究發(fā)現(xiàn),在無(wú)CKD的DM患貓中出現(xiàn)了SHP眼部病變(DM可引起犬和貓的視網(wǎng)膜出血)[6]。因此,貓繼發(fā)性高血壓潛在病因篩查中也需要考慮DM。

2.3.4 腎上腺腫瘤和醛固酮增多癥 腎上腺腫瘤和非腫瘤性原發(fā)性醛固酮增多癥也是貓出現(xiàn)SHP眼部病變時(shí)需要考慮的潛在原因之一,特別是對(duì)于同時(shí)出現(xiàn)后肢無(wú)力或頸部向腹側(cè)彎曲,且血清鉀離子低于或處于正常參考值區(qū)間低線(xiàn)的貓[6]。

3 治療

高血壓視網(wǎng)膜病變的治療主要包括控制血壓和治療其他并發(fā)癥兩方面[7]。控制血壓的長(zhǎng)期目標(biāo)是保護(hù)重要器官免受持續(xù)高血壓造成的損害,避免TOD的出現(xiàn),一旦確認(rèn)眼部出現(xiàn)了TOD,必需立即開(kāi)始治療。國(guó)際貓科學(xué)會(huì)(International Society of Feline Medicine,ISFM)高血壓共識(shí)指南推薦將SAP控制在160 mmHg以下,低至150 mmHg時(shí)能更好地降低TOD的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

3.1 苯磺酸氨氯地平 鈣離子通道阻斷劑——苯磺酸氨氯地平是治療出現(xiàn)眼部病變的SHP患貓的一線(xiàn)藥物。在接受苯磺酸氨氯地平治療后,患貓SAP通常會(huì)在7 d內(nèi)下降40～70 mmHg,對(duì)于大多數(shù)患貓,其藥效可達(dá)24 h。大多數(shù)患貓?jiān)?.625 mg/d劑量下可以達(dá)到有效的治療效果。如果7 d內(nèi)沒(méi)有降低到目標(biāo)血壓,則可加倍劑量,最大推薦劑量為2.5 mg/d。Bijsmans等報(bào)道顯示,相比于SBP<200 mmHg,當(dāng)SBP≥200 mmHg時(shí),需要更大劑量的苯磺酸氨氯地平來(lái)控制血壓,故對(duì)于SBP≥200 mmHg的患貓,建議初始治療劑量為1.25 mg/d[10]。必要時(shí),在密切監(jiān)測(cè)血壓的情況下可以每4～8 h重復(fù)給藥1次,直到達(dá)到每日最大劑量2.5 mg[8]。對(duì)于口服片劑困難的患貓,首選經(jīng)皮吸收的苯磺酸氨氯地平。經(jīng)皮苯磺酸氨氯地平的降血壓作用可能不如等劑量的口服苯磺酸氨氯地平顯著,所以可能需要增加用藥劑量。

關(guān)于貓接受苯磺酸氨氯地平治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道罕見(jiàn),可能出現(xiàn)的副作用包括氮血癥、嗜睡、口腔增生性病變、低鉀血癥、反射性心動(dòng)過(guò)速和體重下降[7]。研究顯示,1只(1/225)貓?jiān)谶M(jìn)行了為期6個(gè)月的苯磺酸氨氯地平治療后出現(xiàn)了齒齦增生,與身體其他部位相比,患貓牙齦的谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶活性最高,該酶是一種參與細(xì)胞凋亡的鈣依賴(lài)酶,苯磺酸氨氯地平通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平從而減少正常細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致患貓齒齦肥大[4]。

有研究的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,對(duì)于眼底病變分級(jí)>0級(jí)的患貓,88.6%經(jīng)過(guò)治療后眼底狀況有所改善;50%在治療開(kāi)始后21 d(平均時(shí)間為36 d)時(shí),眼底病變顯著改善;91.6%的患貓(121/132)在最后一次隨訪(fǎng)(365 d)時(shí),眼底外觀(guān)有顯著改善,視網(wǎng)膜重新附著、出血吸收,但視網(wǎng)膜還是出現(xiàn)了不同程度的變性[4]。盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)闹委?就診時(shí)雙側(cè)視網(wǎng)膜脫離失明的患貓可能仍無(wú)法恢復(fù)視力[6]。

3.2 其他藥物 在SHP眼部病變的患貓中,腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEi)和血管緊張素受體阻滯劑的有效性不確實(shí),所以不作為貓的一線(xiàn)降壓藥,但是對(duì)于有腎臟疾病和出現(xiàn)蛋白尿的患貓需要使用該藥物。對(duì)于同時(shí)存在HT的患貓,可以使用阿替洛爾來(lái)降低心率,由于其降壓效果一般,不推薦將其作為唯一的降壓藥。在SHP眼部病變的患貓中,單用苯磺酸氨氯地平無(wú)法達(dá)到目標(biāo)血壓時(shí),可以考慮添加ACEi來(lái)進(jìn)一步降低BP。

3.3 治療其他并發(fā)癥 對(duì)于前房積血的患貓,可選擇局部皮質(zhì)類(lèi)固醇配合散瞳劑(如阿托品)使用,減少如虹膜粘連之類(lèi)的并發(fā)癥,同時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)眼壓,避免青光眼的出現(xiàn)。

4 預(yù)后

眼部預(yù)后取決于確診時(shí)病變嚴(yán)重程度、視網(wǎng)膜脫離時(shí)間和血壓控制速度。早期的高血壓眼部病變可能通過(guò)治療逆轉(zhuǎn),但視網(wǎng)膜長(zhǎng)時(shí)間脫離會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜光感受器缺少營(yíng)養(yǎng)供給出現(xiàn)退化,降低視力恢復(fù)的可能性。因?yàn)樨埖囊暰W(wǎng)膜通常在脫離后的第1周就開(kāi)始退化,如果視網(wǎng)膜脫離的時(shí)間在1周以?xún)?nèi),功能恢復(fù)最佳,但由于重新附著的視網(wǎng)膜仍可能出現(xiàn)退化,所以其預(yù)后較為謹(jǐn)慎[4,7]。

視力明顯受損的SHP眼部病變患貓應(yīng)在初診后24～72 h內(nèi)來(lái)院復(fù)查,病情較輕的患貓應(yīng)在初診后7～10 d復(fù)查,每次復(fù)查項(xiàng)目應(yīng)包括血壓測(cè)量和眼底檢查。

一旦接受苯磺酸氨氯地平治療的患貓血壓恢復(fù)正常,應(yīng)至少每3個(gè)月復(fù)查1次血壓和眼底檢查。對(duì)于血壓難以控制或者眼部病變未見(jiàn)改善的患者,需要進(jìn)行更頻繁的檢查。

5 預(yù)防

識(shí)別SHP的風(fēng)險(xiǎn)是預(yù)防動(dòng)物失明的一個(gè)重要組成部分。一項(xiàng)對(duì)8歲以上貓進(jìn)行高血壓和眼底病變篩查的研究顯示,16%的貓都存在SHP眼部病變[2]。因此推薦10歲以上的貓都應(yīng)每年至少進(jìn)行1次眼底檢查和血壓測(cè)量[7]。